Специалистам / Практика / Практика (статья)

Ведение пациента с гепатитом C. Часть 1

ГепатитЗаражение вирусом гепатита С (HCV) является одной из основных причин развития хронической патологии печени. По оценкам ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) в мире насчитывается около 71 млн хронически инфицированных лиц. Клиническая помощь больным с патологией печени, обусловленной HCV, значительно улучшилась, благодаря доскональному пониманию патофизиологии гепатита C, развитию диагностических возможностей, улучшению терапии и профилактических мер.

В данной статье представлены рекомендации по оптимальному ведению пациентов с острым и хроническим гепатитом С, разработанные Европейской ассоциацией по исследованию печени (The European Association for the Study of the Liver – EASL). Рекомендации EASL по лечению гепатита С описывают современные принципы оптимального ведения пациентов с острым или хроническим гепатитом С, и предназначены для врачей, медицинского персонала, пациентов и других заинтересованных лиц в процессе принятия клинических решений. Представленные в этой статье рекомендации были утверждены EMA (European Medicines Agency – Европейское агентство лекарственных средств) и другими национальными агентствами.

Степень поражения печени, вызванное вирусом гепатита С, довольно вариабельное – от минимальных гистологических изменений до обширного фиброза и цирроза печени с возможным развитием гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). Многие из людей с хронической инфекцией гепатита С не знают об инфицировании. На протяжение последних 20-30 лет отмечается значительный прогресс клинической помощи пациентам с гепатитом С. Основной целью лечения таких больных является получения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при котором не обнаруживается РНК вируса гепатита С через 12 (УВО 12) или 24 недели (УВО 24) после завершения терапии. Отметим, что устойчивый вирусологический ответ соответствует лечению вирусного гепатита C с очень низкой вероятностью позднего рецидива инфекции. Как правило, устойчивый вирусологический ответ ассоциируется с нормализацией показателей уровня ферментов печени и улучшением (или исчезновением) некротического воспаления печени и фиброза у больных без цирроза печени. Больные с фиброзом (оценка METAVIR – F3) или циррозом печени (METAVIR – F4) остаются в группе риска развития осложнений, представляющих угрозу жизни.

Однако, у больных может отмечаться регресс фиброза печени. В таких случаях, при условии достижения устойчивого вирусологического ответа, снижается риск развития осложнений (например, печеночная недостаточность и портальная гипертензия). Полученные данные свидетельствуют о том, что риск развития рака печени и летального исхода при патологии печени значительно снижается, но не нивелируется, у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV, в сравнении с нелечеными больными и нестационарными вирусологическими пациентами, особенно при наличии сопутствующих патологий, например, метаболический синдром, злоупотребление алкоголем, гепатит B (см статью «Ведение пациента с хроническим гепатитом B. Часть 1»). Кроме этого, гепатит С ассоциируется с рядом внепеченочных проявлений. Таким образом, элиминация вируса гепатита C позволяет снизить показатель смертности от любых причин, обусловленных этой инфекцией.

ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Антитела к вирусу гепатита С (Anti-HCV) обнаруживают в сыворотке или плазме крови (см статью «Разница между плазмой и сывороткой») путем проведения иммуноферментного анализа (ИФА) у большинства пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Однако, при раннем остром гепатите С или у больных с тяжелыми нарушениями функции иммунитета результаты иммуноферментного анализа могут быть отрицательными (ложноотрицательными).

Постановка диагноза острой или хронической инфекции вирусного гепатита С основана на обнаружении РНК HCV в крови путем проведения чувствительного, исключительно качественного или как качественного, так и количественного молекулярного анализа (также см статью «Специфичность и чувствительность анализа»). Анализ рекомендуется проводить с нижней границей обнаружения ≤ 15 МЕ/мл, несмотря на то, что у большинства пациентов с показаниями к лечению гепатита С отмечается показатель РНК HCV более 50 000 МЕ/мл. На сегодняшний день анализ нуклеиновых кислот востребован, прежде всего, по причине его низкой стоимости, что позволяет его широко применять в регионах со средним и низким уровнем дохода населения. Нижняя граница обнаружения показателя результата анализа на РНК HCV должна составлять ≤ 1000 МЕ/мл (3,0¹⁰ МЕ/мл), что позволяет минимизировать риск получения ложноотрицательного результата и, как следствие, увеличить доступ к диагностике большему количеству пациентов.

Помимо анализа на наличие РНК HCV для диагностики гепатита С проводят исследование на наличие основного антигена, которое менее чувствительное, чем анализ на РНК HCV (эквивалент нижней границы обнаружения составляет примерно 500-3000 РНК HCV/МЕ/мл в зависимости от генотипа [23-24 HCV]). Таким образом, антиген антитела HCV обнаруживаются в крови через несколько дней после обнаружения РНК HCV у больных с острым гепатитом С. Иногда ядерный антиген может не обнаруживаться, даже при наличии РНК HCV.

Постановка точного диагноза «острый гепатит С» возможна на основании задокументированной недавней сероконверсии антител к Anti-HCV, поскольку на сегодняшний день не существует серологического маркера, который позволил бы определить, что гепатит С находится в острой фазе, которая перешла в новую.

Не у всех пациентов с острым гепатитом С определяются Anti-HCV. В таких случаях можно подозревать острый гепатит С, если у больного отмечаются клинические признаки и симптомы, характерные для острого гепатита (желтуха, повышение уровня АЛТ [Аланинаминотрансфераза] более чем в 10 раз от верхней границы нормы), при условии отсутствия хронической патологии печени или других причин развития острого гепатит и/или если есть вероятность идентифицировать путь передачи инфекции (источник заражения).

Во всех случаях РНК HCV или Anti-HCV могут быть обнаружены во время острой фазы гепатита, хотя показатели могут быть вариабельны, также могут быть периоды (до нескольких недель), когда РНК HCV или HCV core antigen (HCVcAg) не обнаруживаются. Таким образом, при РНК-отрицательном гепатите C (или антиген-отрицательном антигене ВИЧ), для окончательного подтверждения диагноза пациента необходимо повторно исследовать на предмет наличия РНК HCV (или Anti-HCV) через 12 и 24 недели с момента получения отрицательного анализа.

Реинфекция гепатита С может возникать после спонтанного или лечебного клиренса вирусного гепатита C, особенно у пациентов из группы риска повторного инфицирования. Реинфекция гепатита С определяется путем повторного обнаружения РНК HCV или HCVcAg после получения устойчивого вирусологического ответа и подтверждением того, что патология обусловлена другим штаммом HCV (разный генотип или отдаленная связь штаммов по филогенетическому анализу, если одинаковый генотип). Повторное инфицирование следует подозревать в случаях рецидива гепатита С после УВО 12 или УВО 24, при соответствующих рисках.

Постановка диагноза «хронический гепатит C» основана на обнаружении Anti-HCV и РНК HCV. Редко может возникать спонтанный вирусный клиренс через 4-6 месяцев после новой инфекции, поэтому диагноз хронического гепатита С можно поставить по истечении этого периода времени.

• Все пациенты с подозрением на гепатит С в качестве первой линии диагностики должны сдать анализ крови на Anti-HCV
• При подозрении на острый гепатит С, больные с иммунодефицитными состояниями и пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны сдать анализ крови на наличие РНК HCV, что также является частью первой линии диагностики
• При обнаружении Anti-HCV, РНК HCV нужно определять с помощью чувствительного молекулярного анализа с нижней границей обнаружения ≤ 15 МЕ/мл
• При определенных условиях, с целью обеспечения широкого доступа к диагностике и мониторингу гепатита С можно использовать анализ на РНК HCV с нижней границей обнаружения ≤ 1000 МЕ/мл (3,0¹⁰ МЕ/мл)
• Anti-HCV-положительные и РНК HCV-отрицательные пациенты, для подтверждения клиренса должны сдать повторный анализ на РНК HCV через 12 и 24 недель
• HCVcAg является маркером репликации гепатита С, который можно использовать вместо РНК HCV при диагностике острого или хронического гепатита С (когда анализы на РНК HCV не доступны)

 СКРИНИНГ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА C

Основной проблемой борьбы с гепатитом С является то, что многие инфицированные лица е знают о своей проблеме (в зависимости от региона и популяции). Также специалистам нужны точные статистические данные о распространении гепатита С, которые позволят проанализировать масштабы пандемии в разных регионах и разработать общественные медицинские мероприятия. Таким образом, скрининг гепатита С нужен для идентификации инфицированных лиц с целью дальнейшего привлечения к соответствующему уходу и лечению. В разных регионах внедряются разнообразные стратегии скрининга, основанные, прежде всего, на особенностях конкретного региона и данных эпидемиологического состояния.

Группы высокого риска заражения гепатитом С могут идентифицироваться и пройти диагностику. В регионах, где большинство больных относятся к четко определенной возрастной группе, исследования были эффективными и ограниченными. Одноразовое систематическое исследование рекомендуется проводить в регионах с высокой эндемичностью и/или с целью полной ликвидации заболевания. Нужно определить оптимальные региональные или национальные подходы к скринингу.

Скрининг гепатита С основан на обнаружении Anti-HCV, дополнительно можно использовать экспресс-тесты (экспресс-тесты применяют для исследования биологических жидкостей, в том числе капиллярной крови или пероральной жидкости, что значительно облегчает проведение скрининга, так как отсутствует необходимость в заборе венозной крови, ее центрифугирования, заморозке, соответствующем персонале и оборудовании).

При обнаружении Anti-HCV, наличие РНК HCV (или альтернативного HCVcAg, если анализ на РНК HCV недоступен) нужно определять для идентификации пациентов с постоянной инфекцией. Сегодня большинство лабораторий используют двухуровневый подход, который состоит из анализа на Anti-HCV на первом этапе диагностики и РНК HCV – на втором этапе. Таким образом, у многих пациентов с наличием Anti-HCV диагноз не подтверждается из-за отсутствия РНК HCV (поэтому, по мере возможностей, при определении Anti-HCV необходимо проводить анализ на РНК HCV).

Сухие пятна крови могут быть использованы в качестве образцов цельной крови с целью бнаружения Anti-HCV путем ИФА в специальных лабораториях. Второе место на этой же карте можно использовать для анализа на РНК HCV, что дает возможность провести анализ на Anti-HCV-положительных образцах. Такие анализы могут упростить алгоритм теста и увеличить диагностические показатели, особенно в регионах с низкими социально-экономическими показателями. В зависимости от относительной стоимости, прямой анализ на определение РНК HCV и экспресс-тест может рассматриваться как замена скрининга, основанного на анализе Anti-HCV путем прямой идентификации инфекции.

• Стратегия скрининга гепатита С должна определяться в соответствии с местными эпидемиологическими данными (в идеале это должно проводиться в рамках национальных программ)
• Стратегии отборов лиц для диагностики гепатита С могут включать отбор популяции с риском инфицирования, исследования при рождении и общий скрининг населения в регионах промежуточной и высокой серопрофилактики (≥ 2-5%)
• Скрининг на гепатит С должен основан на обнаружении Anti-HCV в крови путем ИФА
• Скрининг на основе определения Anti-HCV должен проводится с учетом дальнейшей профилактики, ухода и лечения
• Цельная кровь, отобранная из сухих пятен крови для определения Anti-HCV, может использоваться в качестве альтернативы сыворотке или плазме, полученных путем венепункции (исследование проводится в специализированных лабораториях путем ИФА)
• Вся кровь, отобранная из сухих пятен крови, может использоваться в качестве альтернативы сыворотке или плазмы, полученных из венозной крови, для анализа на наличие РНК HCV (исследование должно проводиться в специальной лаборатории путем проведения молекулярного анализа)
• Вместо классического ИФА можно использовать экспресс-тесты, с помощью которых можно исследовать сыворотку, плазму, капиллярную кровь или слюну. Таким образом облегчается процесс скрининга на Anti-HCV и обеспечение доступа к медицинской помощи
• При обнаружении Anti-HCV необходимо провести анализа на наличие РНК HCV или, как альтернатива, на HCVcAg (если анализ на наличие РНК HCV провести невозможно), чтобы определить пациентов с постоянной инфекцией
• Исследование на предмет наличия РНК HCV у Anti-HCV-положительных пациентов назначают для увеличения диагностической ценности
• Анализ на определение Anti-HCV можно заменить на обнаружение РНК HCV с нижней границей обнаружения ≤ 1000 МЕ/мл (3,0¹⁰ МЕ/мл)

ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С

Основными целями лечения гепатита С являются:

• Профилактика осложнений гепатита C и патологий печени, обусловленных HCV (некротическое воспаление печени, фиброз, цирроз, декомпенсация цирроза, гепатоцеллюлярная карцинома, тяжелые внепеченочные проявления, летальный исход)
• Устранение стигмы и улучшение качества жизни пациента
• Предотвращение дальнейшего распространения инфекции

Конечной целью лечения гепатита С является устойчивый вирусологический ответ на 12 и 24 неделе (УВО 12 и УВО 24) после завершения терапии (определяется с помощью молекулярного метода со сниженной границей определения до ≤ 15 МЕ/мл для УВО 12 и УВО 24; эти конечные цели лечения утверждены регуляторными органами Европы и США). Если чувствительный анализ на наличие РНК HCV не доступен, проводится качественный анализ с нижней границей обнаружения ≤ 1000 МЕ/мл (3,0¹⁰ МЕ/мл), который может быть использован для оценки вирусологической реакции; в таком случае ответ должен оцениваться через 24 недели после завершения лечения (УВО 24).

Долгосрочные наблюдения показали, что устойчивый вирусологический ответ в большинстве случаев соответствует конечной цели лечения гепатита С. Если в течение 24 недель с момента завершения терапии HCVcAg не определяется, этот результат можно использовать в качестве альтернативы исследованию на наличие РНК вируса для подтверждения УВО 24 (соответственно, у пациентов с антигеном, который определялся до назначения лечения). У больных с прогрессирующим фиброзом (оценка METAVIR F3) и циррозом печени (оценка METAVIR F4) устойчивый вирусологический ответ снижает скорость декомпенсации и уменьшает (не отменяет) риск развития рака печени. Таким образом, у таких больных наблюдение на предмет развития гепатоцеллюлярной карциномы должно продолжаться.

Предварительная терапевтическая оценка

Предварительная терапевтическая оценка проводится с целью оценки степени тяжести патологии печени, а также для определения основных вирусологических параметров, которые используют в процессе адаптации и лечения.

ДРУГИЕ ПРИЧИНЫ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

Необходимо систематически исследовать другие причины развития хронической патологии печени или факторов, которые способны влиять на анамнез или прогрессирование патологии печени и выбор стратегии лечения. Все больные должны обследоваться на предмет наличия других вирусов, которые передаются гематогенным путем (вирус гепатита B, ВИЧ и др). Пациенты, которые не прошли соответствующую иммунизацию, рекомендуется пройти вакцинацию против вирусов гепатита А и гепатита В. Потребление пациентом алкоголя должно оцениваться количественно. Также врач должен предоставить конкретные рекомендации в отношении устранения фактора злоупотребления алкоголем. Гепатит С может обуславливать разнообразные внепеченочные проявления, которые необходимо учитывать во время лечения.

Таким образом, врач должен провести оценку возможных сопутствующих патологий, в том числе алкоголизм, заболевания сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, аутоиммунные, метаболические и генетические заболевания (например, гемохроматоз, ожирение, сахарный диабет и др), а также оценить вероятность гепатотоксического эффекта, обусловленного приемом лекарственных средств.

ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

Перед началом лечения гепатита С необходимо оценить тяжесть патологии печени. Определение цирроза печени (METAVIR F4) или мостового фиброза (METAVIR F3) очень важно, так как выбор режима лечения и последующего прогноза зависят от стадии фиброза. Если у больного отмечается клиническая картина цирроза печени, оценка стадии фиброза не требуется. При циррозе печения нужно оценивать портальную гипертензию, в том числе варикозное расширение сосудов пищевода (также см статью «Оценка Осмотра Живота»). Больные с прогрессирующим фиброзом и циррозом печени нуждаются в наблюдении на предмет развития гепатоцеллюлярной карциномы каждые 6 месяцев.

Так как значительный фиброз может быть у больных с нормальным показателем уровня АЛТ, оценка тяжести патологии должна проводиться в независимости от этого показателя.

При хроническом гепатите C для оценки тяжести патологии печени перед началом лечения вместо биопсии рекомендуется использовать неинвазивные методы диагностики. Для оценки фиброза и наличия портальной гипертензии при хроническом гепатите С можно использовать измерение плотности печени. Также нужно учитывать факторы, которые могут отрицательно влиять на эффективность исследования (например, ожирение, высокий уровень АЛТ, послеоперационный анамнез и др). Кроме этого можно использовать зарегистрированные биомаркеры фиброза. Измерение плотности печени и биомаркеры фиброза хорошо определяются при обнаружении цирроза или отсутствии фиброза, однако они менее эффективны при решении промежуточных степеней фиброза.

Неинвазивные методы диагностики не должны применяться при оценке стадии фиброза после лечения, так как в этом случаи они ненадежные.

Комбинация биомаркеров крови или комбинация измерений плотности печений с анализом крови повышают точность диагноза. Биопсия печени необходима при наличии (или подозрении) смешанной этиологии (например, алкоголизм, аутоиммунные патологии, метаболический синдром и др).

Определение (количественное определение) РНК HCV или HCVcAg

Обнаружение или количественное определение РНК HCV в крови показано пациентам, получающим противовирусную терапию. Оценка показателя РНК HCV должна проводится путем надежного чувствительного анализа, а значение должно быть выражено в показателе МЕ/мл. Обнаружение или количественное определение HCVcAg (Hepatitis C Core Antigen) с помощью ИФА может понадобиться, если анализ на РНК HCV не доступен. Количественное определение HCVcAg должно проводиться с помощью надежного анализа, а значение должно быть выражено в показателе fmol/L.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПА ВИРУСА ГЕПАТИТА С

Для адаптации схемы лечения и его длительности, наряду с предшествующим опытом терапии и наличии цирроза, важное значение имеет генотип HCV (в том числе и подтип 1 – 1a или 1b). Генотипирование вируса гепатита С позволяет точно определить его подтип с помощью анализа, который исследует последовательность 50 участков гена вместе с частью другой области генома, которая, как правило, кодирует ядро или неструктурный белок 5B (NS5B). Наиболее популярный метод генотипирования основан на обратной гибридизации с анализом линейного зонда. Также внедряется комплект, основанный на глубокой последовательности, который позволяет назначать лечение пациентам без идентификации генотипа и подтипа вируса.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ HCV

Определение резистентности вируса гепатита С, как правило, возлагается на внутренние методики, основанные на последовательности популяции (секвенирование Sanger) или глубокой последовательности. Исследование на резистентность HCV технически сложное, особенно при генотипах, отличающихся от 1 и 4, поэтому результаты имеющихся внутренних анализов очень вариабельные. Доступ к надежному анализу на определение резистентности ограниченный, также специалисты не пришли к единому мнению по методам исследования, их интерпретации и последующей отчетности. Кроме этого, сегодня для пациентов с ранее обнаруженными резистентными замещениями (RAS) доступны очень эффективные методы лечения. Таким образом, не рекомендуется проводить систематические исследования на резистентность инфекции до начала лечения противовирусными препаратами прямого действия.

Рекомендации EASL предлагают схемы лечения, которые не требуют каких-либо исследований резистентности к терапии первой линии. Если врач по какой-либо причине не использует эти схемы лечения, он может назначить анализ на резистентность инфекции для принятия решения в определении стратегии терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ЛЕЧЕНИЮ ГЕПАТИТА C

Лечение гепатита С путем применения противовирусных препаратов прямого действия имеет мало противопоказаний. Использование определенных агентов, индуцирующих цитохром P450 и P-гликопротеины (Pgp) (например, Карбамазепин или Фенитоин) противопоказаны для всех схем лечения, из-за риска значительного снижения концентрации противовирусных препаратов прямого действия и, как следствие, высокого риска вирусологической недостаточности. Другие сопутствующие медицинские противопоказания рассмотрены ниже.

Схемы лечения, которые включают ингибиторы протеазы NS3-4A (например, Ритонавир-усиленный Паритапревир, Гразопревир, Воксилапревир), противопоказаны больным с декомпенсированным циррозом печени класса B или C (классификация Чайлда-Пью; Child-Pugh) из-за очень высокой концентрации ингибиторов протеаз у таких пациентов и, как следствие, риска токсичности.

Софосбувир следует применять с осторожностью у больных с тяжелыми нарушениями почечной функции (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) в случае отсутствия альтернативного варианта лечения, так как фармакокинетика и безопасность метаболитов Софосбувира у таких больных до конца не изучены.

ПОКАЗАНИЯ К ЛЕЧЕНИЮ ГЕПАТИТА C

• Все пациенты, которые не получают лечение в данный момент и имеют опыт лечения, которые не имеют противопоказаний и готовы пройти терапию

Показания к немедленному лечению гепатита С:

• Значительный фиброз печени (METAVIR F2 и F3) или цирроз (METAVIR F4), в том числе декомпенсированный цирроз печени
• Значительно выраженные внепеченочные проявления гепатита С (например, симптоматический (вторичный) васкулит, обусловленный смешанной криоглобулинемией; нефропатия, обусловленная HCV-иммунным комплексом; неходжкинская B-клеточная лимфома [non-Hodgkin B-cell lymphoma] и др)
• Рецидив гепатита С после трансплантации печени
• Риск быстрой эволюции патологии печени, обусловленный сопутствующими патологиями (сахарный диабет, коинфекция гепатита B и др)
• Лица, относящиеся к группе высокого риска передачи ВИЧ-инфекции (гомосексуалисты и лица с высокой степенью риска полового поведения; женщины детородного возраста, планирующие беременность; больные на гемодиализе; заключенные)

ВИЧ-инфицированным лицам необходимо ознакомиться с возможным риском повторного заражения гепатитом С, а также с требованием соблюдения профилактических мер после успешного лечения.

Больные с декомпенсированным циррозом печени и показаниями к трансплантации печени (оценка MELD ≥ 18-20) имеют преимущество с момента трансплантации и противовирусной терапии после трансплантации, так как вероятность значительного улучшения функции печени и делистинга очень низкая. Однако больные с показателем MELD ≥ 18-20 (шкала MELD - Model for End-Stage Liver Disease, модель конечной стадии патологии печени) при ожидании трансплантации, как ожидается, более 6 месяцев, могут проходить лечение.

Как правило, лечение гепатита С не рекомендовано больным с ограниченной продолжительностью жизни из-за сопутствующих заболеваний, обусловленных патологией печени.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

При лечении гепатита C используют множество разных и сложных комбинаций лекарственных препаратов. Перед назначением противовирусных препаратов прямого действия врач должен тщательно оценить риск взаимодействия препаратов до начала лечения и перед назначением других лекарственных средств, учитывая особенность каждого противовирусного препарата (см статью «Препараты для лечения гепатита C»).

Отметим, что взаимодействие противовирусных препаратов прямого действия с другими лекарственными средствами важно учитывать при лечении ВИЧ-инфицированных больных. При этом особое внимание следует уделять антиретровирусным препаратам, которые могут быть противопоказаны, не рекомендованы или требовать коррекции дозировки с конкретными режимами лечения противовирусными препаратами прямого действия.

Пациенты должны быть проинформированы о важности соблюдения режима лечения, придерживаться рекомендаций в отношении дозировки, а также немедленно информировать лечащего врача об использовании других назначенных препаратов (в том числе безрецептурных препаратах, медикаментов, приобретенных через интернет, БАДов и др).

ПРОДОЛЖЕНИЕ ЗДЕСЬ: «Ведение пациента с гепатитом C. Часть 2»