Специалистам / Практика / Практика (статья)

Ведение пациента с хроническим гепатитом B. Часть 4

ГепатитДо появления терапии нуклеотидными аналогами, рецидивирующая HBV-инфекция при трансплантации печени была серьезной проблемой. Сегодня все пациенты, подлежащие трансплантации печени, должны пройти курс лечения нуклеотидными аналогами, чтобы достигнуть неопределяемого уровня ДНК HBV. Терапия нуклеотидными аналогами в комбинации с HBIG снижает риск инфицирования трансплантата до < 5%. 

ПРОДОЛЖЕНИЕ. НАЧАЛО ЗДЕСЬ: «Ведение пациента с хроническим гепатитом B. Часть 1»

Профилактика рецидива гепатита B после трансплантации печени

• Пациенты, инфицированные вирусом гепатита B, которые находятся в списке ожидания на пересадку печени, должны получать лечение нуклеотидными аналогами
• Комбинация иммуноглобулина гепатита B (HBIG) и мощного нуклеотидного аналога рекомендуется после трансплантации печени для предотвращения рецидива гепатита B
• Пациенты с низким риском рецидива могут прекратить лечение HBIG, но нуждаются в продолжении профилактической монотерапии нуклеотидными аналогами
• HBsAg-отрицательные пациенты, получающие печень от доноров с доказательством прошлой HBV-инфекции (anti-HBc положительные) подвергаются риску рецидива гепатита В и должны получать противовирусную терапию нуклеотидными аналогами для профилактики

До появления терапии нуклеотидными аналогами, рецидивирующая HBV-инфекция при трансплантации печени была серьезной проблемой. Сегодня все пациенты, подлежащие трансплантации печени, должны пройти курс лечения нуклеотидными аналогами, чтобы достигнуть неопределяемого уровня ДНК HBV. Терапия нуклеотидными аналогами в комбинации с HBIG снижает риск инфицирования трансплантата до < 5%. Кроме этого, нуклеотидные аналоги позволяют более эффективно комбинировать лечение с препаратами с синергетическим эффектом и лучшей переносимостью с целью достижения уровня анти-HBs ≥ 50-100 МЕ/л. Отобранным ДНК HBV-отрицательным пациентам после трансплантации печени рекомендуется назначать короткий курс HBIG терапии. Некоторым пациентам проводилась профилактика Энтекавиром без HBIG (специалисты доказали, что такая стратегия лечения безопасна и эффективна в предотвращении рецидива гепатита В). И наоборот, пожизненную комбинированную терапия следует назначать пациентам с высоким риском рецидива гепатита B, а именно тем, у кого определяется ДНК HBV во время трансплантация печени, и тем, которые являются HBeAg-положительными, имеют рак печени и вирус гепатита D или ВИЧ инфекцию. При планировании трансплантации печени всегда следует учитывать нефротоксичность препаратов и тщательно оценивать функцию почек, поскольку эти больные, как правило, получают ингибиторы кальциневрина.

Лечение гепатита B при ВИЧ-инфекции

• Все ВИЧ-инфицированные пациенты с HBV-инфекцией должны принимать антиретровирусную терапию (АРТ) независимо от количества клеток CD4
• ВИЧ-инфицированные пациенты, инфицированные гепатитом B, должны получать Тенофовир или Тенофовир Алафенамид

Европейское и американское руководство по борьбе с ВИЧ рекомендует ВИЧ-инфицированным пациентам проводить антиретровирусную терапию при сочетании инфекций ВИЧ и вируса гепатита B, независимо от количества лимфоцитов CD4, что обусловлено высоким риском развития фиброза, цирроза и рака печени. Все больные с коинфекцией ВИЧ / HBV должны получать антиретровирусную терапию либо Тенофовиром, либо Тенофовир Алафенамидом, которые обладают противовирусной активностью против ВИЧ и HBV. Следует избегать отмены АРТ Тенофовиром или Тенофовир Алафенамидом у людей с коинфекцией ВИЧ и HBV из-за высокого риска развития тяжелого течения гепатита и декомпенсации после реактивации гепатита В. Также необходимо учитывать токсичность препарата при АРТ, особенно ее влияние на функцию почек, печени и плотность костной ткани. Энтекавир представляет собой альтернативу лечения гепатита В без сильной активности ВИЧ инфекции. В настоящее время имеются ограниченные данные об использовании Тенофовира в лечении коинфекции ВИЧ и HBV. У 72 пациентов с коинфекцией ВИЧ / HBV со стабильным подавлением ВИЧ и ДНК HBV, переход на АРТ Тенофовиром или Тенофовир Алафенамидом поддерживали подавление ВИЧ и HBV-инфекции у > 90% пациентов с лучшими показателями СКФ и плотностью костной ткани. Больные с циррозом печени и низким уровнем CD4 нуждаются в тщательном наблюдении в первые месяцы после начала АРТ, чтобы не упустить синдром восстановления иммунитета и последующей декомпенсации болезни печени вследствие вспышек повышения уровня печеночных ферментов. Поскольку Тенофовир и Тенофовир Алафенамид, и, возможно, также монотерапия Энтекавиром, могут вызывать мутации в отношении устойчивости к ВИЧ, все HBsAg положительные пациенты должны пройти скрининг на ВИЧ до того, как эти препараты будут использоваться в лечении HBV-инфекции.

Лечение гепатита B с коинфекцией HDV (гепатит D)

• Терапией выбора у пациентов с коинфекцией HDV-HBV с компенсированной патологией печени является PegIFNα в течение 48 недель
• Пациентам с коинфекцией HCV/HBV на фоне продолжающейся репликации ДНК HBV показано назначение нуклеотидных аналогов
• Лечение PegIFNα на фоне хорошей переносимости можно продлевать до 48 недель, независимо от ответа на терапию

Сегодня PegIFNα – единственный доступный противовирусный препарат для лечения хронической HDV-инфекции с доказанной эффективность. Исследования, проведенные с применением PegIFNα, показали, что терапия этим препаратом приводит к вирусологическому ответу на лечение примерно в 17-47% случаях.

Уровень РНК HDV снизился на 24 неделе лечения у 25% пациентов, но поздние рецидивы репликации HDV за неделю после прекращения терапии наблюдались у 50% пациентов, тем самым оспаривая концепцию устойчивой вирусологической реакции при коинфекции HDV-HBV. Следовательно, рекомендуется долгосрочное наблюдение за уровнем РНК HDV для всех пациентов, получавших лечение, до тех пор, пока HBsAg присутствует в сыворотке. Элиминация HBsAg может развиться при долгосрочном наблюдении примерно у 10% пациентов, принимающих PegIFNα, что может быть маркером излечения HDV-инфекции.

В нескольких исследованиях были предприняты попытки повысить эффективность лечения путем увеличения длительности терапии. Тем не менее, нет четких доказательств подтверждения, что этот подход выгоден для большинства хронически инфицированных HDV пациентов. Даже после 96 недель терапии PegIFNα в качестве монотерапии или в сочетании с Тенофовиром, на 24 неделе наблюдались рецидивы у 36-39% пациентов, получавших ответ на лечение.

Вероятность долгосрочного ответа на терапию PegIFNα может в некоторой степени оценивается уровнем РНК HDV и HBsAg на 12 и 24 неделе лечения. Однако, преждевременное прекращение приема PegIFNα на данном этапе не рекомендуется при хорошей переносимости лечения, так как отрицательные прогностические значения этих маркеров не очень сильные и поздний ответ на лечение может возникнуть у пациентов с ранним отсутствием ответа. Кроме этого, долгосрочные последующие исследования предполагают, что терапия IFNα может рассматриваться как независимый фактор, приостанавливающий прогрессирование заболевания, для развития клинических достижений.

Отметим, что ни прием нуклеотидных аналогов, ни прием Рибавирина значительно не повлияли на показатель уровня РНК HDV у пациентов с HDV-инфекцией. Во время естественного течения сочетания хронической HDV- и HBV-инфекции (несмотря на то, что HDV часто является доминантным вирусом в этой коинфекции), можно наблюдать значительное колебание активности обоих вирусов, или чередование их активности. Терапия нуклеотидными аналогами рекомендуется пациентам с показателем уровня ДНК HBV > 2000 МЕ/мл, пациенты с декомпенсированной патологией печени могут быть претендентами для блокирования репликации HBV. Пациентам с декомпенсированной патологией печени не следует назначать PegIFNα, так как они должны пройти все необходимые обследования для дальнейшего проведения трансплантации печени. Лечение нуклеотидными аналогами рекомендована всем пациентам с декомпенсированной патологией печени и определяемым уровнем ДНК HBV.

Лечение гепатита B с коинфекцией HCV (гепатит C)

• Лечение вирусного гепатита C противовирусными препаратами прямого действия (ПППД) может вызвать реактивацию вируса гепатита B. Пациенты, подходящие под стандартные критерии лечения вирусного гепатита B должны получить лечение нуклеотидными аналогами
• HBsAg-положительные пациенты, проходящие терапию противовирусными препаратами прямого действия, в качестве профилактики должны получать нуклеотидные аналоги в течение 12 недель после окончания терапии противовирусными препаратами прямого действия
• HBsAg-отрицательные пациенты с положительной реакцией на HBcAg, принимающие противовирусные препараты прямого действия, должны быть под наблюдением и в случае повышения уровня АЛТ проверяться на реактивацию ВИЧ

При хронической HBV-инфекции, коинфекция HCV ускоряет прогрессирование основной патологии печени и повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Таким образом, все хронические HBV-пациенты должны проходить скрининг на гепатит C, а также на другие вирусы, которые передаются через кровь и иные биологические жидкости.

С появлением терапии противовирусными препаратами прямого действия, значительно улучшился эффект противирусного лечения гепатита C. Частота устойчивого вирусологического ответа на HCV у пациентов с HBV и HCV сопоставимы с таковыми у моноинфицированных HCV пациентов. Существует потенциальный риск реактивации HBV во время терапии противовирусными препаратами прямого действия после исчезновения HCV. Отметим, что большинство пациентов с коинфекцией HCV и HBV подлежат эффективной терапии нуклеотидными аналогами. После серии отчетов, FDA опубликовала предупреждение об опасности реактивации HBV у некоторых пациентов, принимающих противовирусные препараты прямого действия для лечения HCV. Было идентифицировано 24 случая реактивации HBV у пациентов с HCV и HBV коинфекцией, принимающих противовирусные препараты прямого действия в течение 31 месяца (с ноября 2013 по июль 2016). Данные исследований подтверждают риск реактивации HBV, ассоциированного с терапией противовирусными препаратами прямого действия. В одной публикации из 103 пациентов с доказательствами предшествующей HBV-инфекции (HBsAgnegative, анти-HBc-положительный), проходящие терапию противовирусными препаратами прямого действия, ни у одного не наблюдалось реактивации вируса. В другой публикации 3 из 10 пациентов с положительным HBsAg продемонстрировали реактивацию. Из 327 пациентов, получавших терапию противовирусными препаратами прямого действия, у 124 определялся анти-HBc, при этом ни у кого не было клинических или вирусологических признаков патологии.

ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ B

• Более 95% взрослых пациентов с острым гепатитом B не нуждаются в специальном лечении, так, как большинство из них справляются с этой инфекцией спонтанно
• Только пациенты с тяжелым течением острого гепатита В (например, при коагулопатии или затяжном процессе) нуждаются в назначении лечения нуклеотидными аналогами, также может рассматриваться вопрос о трансплантации печени

У пациентов с острым гепатитом В основной целью лечения является предотвращение риска развития острой или подострой печеночной недостаточности, а также улучшение качества жизни путем снижения проявления симптоматической картины основной патологии и минимизация риска развития хронической патологии печени. Как упомянуто выше, острая инфекция HBV восстанавливается клинически и вирусологически (включая сероконверсию анти-HBs) без противирусной терапии у более чем 95% взрослых пациентов.

Потенциальную угрозу жизни представляет проявление острого гепатита B в тяжелом или молниеносном клиническом варианте. Тяжелое течение острого гепатита B характеризуется развитием коагулопатии (большинство исследований определило это как международное нормализованное отношение [МНО] >1,5) или длительный курс (то есть стойкие симптомы или выраженная желтуха > 4 недель), или признаки острой печеночной недостаточности. Хотя рандомизированных контролируемых исследований не проводилось, некоторые когортные исследования показали, что ранняя противовирусная терапия с использованием эффективных нуклеотидных аналогов может препятствовать прогрессированию острой печеночной недостаточности, что в последствии минимизирует потребность в трансплантации печени или предотвращает смерть пациента. Этот эффект, однако, не наблюдается, если антивирусная терапия отсрочена (при тяжелом течении острого гепатита B у пациентов очень быстро развивается острая печеночная недостаточность и возникает печеночная энцефалопатия). Данные показывают эффективность Тенофовира, Энтекавира или даже Ламивудина. С помощью ретроспективного исследования в Гонконге было установлено, что высокая смертность у пациентов с обострением хронического гепатита B (не первичная инфекция) чаще встречается при лечении Энтекавиром по сравнению с Ламивудином. В общем, Тенофовир Алафенамид, Тенофовир или Ламивудин могут безопасно применяться при лечении тяжелой формы острого гепатита В. В принципе, Тенофовир Алафенамид также может быть эффективным при лечении таких пациентов, но в настоящее время нет данных, подтверждающих его эффективность при лечении тяжелой формы острого гепатита В. Использование глюкокортикоидов при остром тяжелом гепатите В было рекомендовано ранее (по результатам проведенных клинических исследований, которые в большинстве случаев не включали применение современных антивирусных препаратов).

Печеночная недостаточность и показания для трансплантации печени подробно обсуждались в отдельной рекомендации EASL. Ранняя терапия нуклеотидными аналогами не павышает риск хронизации болезни; на самом деле, данные наблюдений указывали на снижение частоты хронизации, если лечение нуклеотидными аналогами было начато в течение 8 недель от начала острого процесса у инфицированных генотипе A пациентов.

Терапия острого гепатита B у детей

• У большинства детей течение болезни легкое; многие дети не подходят под стандартные показания к лечению. Таким образом, терапию следует назначать после тщательного обследования ребенка
• У детей и подростков, соответствующих критериям лечения, рекомендуется назначать Энтекаваир, Тенофовир, Тенофовир Алафенамид и PegIFNα

Хроническая инфекция HBV у детей в большинстве случаев имеет бессимптомное течение, при этом есть значительный риск развития клинических осложнений на протяжении всей жизни. Так как Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует глобальную вакцинацию против HBV, во всем мире отмечается значительное снижение заболеваемость HBV у детей. Много споров вызывают вопросы, связанные с характеристикой фазы хронической HBV-инфекции и показаний к лечению, что обусловлено требованиями к безопасности, таким образом, экстраполяция стратегий, которая применяется для взрослых, в данном случае невозможна. Показания к лечению должны быть тщательно взвешены (при этом, перед назначением лечения необходимо брать во внимание другие сопутствующие патологии, например, неалкогольная жировая болезнь печени). В целом, консервативный подход к лечению оправдан. В совместном обзоре EASL-ESPHAGN существует подробный соответствующий раздел.

При лечении детей, которые приравнивались к взрослым, удалось определить качество, безопасность и эффективность следующих препаратов: IFNα, Ламивудин, Адефовир Дипивоксил, Энтекавир и Тенофовир Дизопроксил Фумарат. В исследовании принимали участие подростки от 12 до 18 лет c HBeAg-положительным и отрицательным хроническим гепатитом B. Терапия Тенофовиром, длительностью 72 недели, по сравнению с плацебо, показала более высокие данные вирусологического ответа (ДНК HBV < 400 копий/мл: 89% и 0%, р < 0,001), а также нормализацию уровня АЛТ (74% и 31% P < 0,001), отмечался аналогично низкий уровень исчезновения HBeAg. Было доказано, что Тенофовир безопасен и ни у одного пациента не развилась резистентность. Еще одно исследование Энтекавира у подростков не подтвердило тот факт, что нормализация уровня АЛТ (< 30 МЕ/мл), влияет на сероконверсию HBeAg. Энтекавир также исследовался для лечения детей в возрасте от 2 до 12лет.

МЕДИЦИНСКИЙ ПЕРСОНАЛ

• HBV-инфекция сама по себе не должна быть причиной отстранения инфицированных лиц от практики или изучения хирургии, стоматологии, медицины или смежных областей сферы здравоохранения
• Медицинский персонал, выполняющий медицинские процедуры с повышенным риском заражения пациентов, с уровнем ДНК HBV в сыворотке > 200 МЕ/мл может принимать нуклеотидные аналоги с целью минимизации риска передачи инфекции

Согласно рекомендациям CDC (Center for Disease Control and Prevention – Центр по контролю и профилактике заболеваний), HBV-инфекция сама по себе не должна быть причиной дисквалификации или отстранения инфицированных лиц от практики или изучения хирургических профилей медицины (стоматологии, хирургии, или смежных областей здравоохранения). Однако, чрескожные травмы, возникающие во время определенных хирургических, акушерских, и стоматологических манипуляций, проводимые медицинским персоналом, обеспечивают потенциальный риск передачи HBV-инфекции пациентам. Таким образом, работники здравоохранения должны получить антивирусную терапию, даже если они не подходят под типичные показания к лечению, с целью снижения риска прямой передачи инфекции во время выполнения медицинских процедур с повышенным риском заражения пациентов.

При обнаружении HBsAg у медицинских работников тактика действий в разных странах отличается. Нет доступных проспективных клинических исследований, которые могли бы продемонстрировать эффективность противовирусного лечения для предотвращения передачи вируса от медперсонала, но есть данные, что передача вируса не происходит, если уровень ДНК HBV в сыворотке ниже 200 МЕ/мл. Таким образом, HBsAg-положительные работники здравоохранения, включая хирургов, гинекологов и стоматологов, с уровнем ДНК HBV > 200 МЕ/мл должны лечится с помощью сильнодействующих нуклеотидных аналогов (то есть, принимать Энтекавир, Тенофовир, Тенофовир Алафенамид) для достижения неопределяемого уровня ДНК HBV (в идеале) либо его снижения до показателя менее 2000 МЕ/мл; (согласно рекомендации CDC – < 1000 МЕ/мл; согласно рекомендациям во многих странах – < 2000 МЕ/мл) перед возобновлением выполнения медицинских процедур с повышенным риском заражения пациентов. Должно быть обязательное наблюдение практикующих хирургов с целью мониторинга соблюдения всех назначений и их эффективности. Медицинские работники, выполняющие медицинские процедуры с повышенным риском заражения пациентов, которые не подходят под типичные показания к противовирусному лечению, должны более часто проходить исследования, особенно с пороговым значением показателя уровня ДНК HBV, из-за колебаний уровня виремии. Долгосрочная безопасность, эффективность, осложнения и экономические затраты такой стратегии не изучены.

БЕРЕМЕННОСТЬ

• Проведение скрининга на HBsAg в I триместре беременности рекомендуется всем беременным
• Женщинам детородного возраста без прогрессирующего фиброза и тем, кто планирует беременность в ближайшем будущем, рекомендуется откладывать лечение до рождения ребенка
• Беременным с хроническим гепатитом B, сопровождающегося серьезным фиброзом или циррозом, рекомендуется терапия Тенофовиром
• Беременные, принимающие нуклеотидные аналоги: при приеме Тенофовира препарат не меняют; при приеме Энтекавира или другого препарата из этой группы должны перейти Тенофовир
• Все беременные с высоким показателем уровня ДНК HBV (> 200000 МЕ/мл) или HBsAg > 4¹⁰ МЕ/мл, должны проходить противовирусную профилактику Тенофовиром с 24 по 28 недели гестации и до 12 недель после родов
• Лечении и профилактика Тенофовиром не противопоказаны при грудном вскармливании у HBsAg-положительных рожениц и женщинам, ранее не проходившим курс лечения

Планирование семьи всегда должно обсуждаться с женщинами детородного возраста до начала терапии вирусного гепатита B. Женщины должны быть проинформированы о данных безопасности лекарственных средств при возможной беременности.

PegIFNα (пегилированный интерферон альфа) противопоказан во время беременности. Нет адекватных и контролируемых исследований применения Ламивудина, Аденовира и Энтекавира у беременных. Репродуктивные исследования, которые проводились на животных и людях с применением Тенофовира и Тенофовир Алафенамида, не выявили никаких доказательств вреда плоду, вызванном этими препаратами. Среди этих двух препаратов, предпочтение следует отдать Тенофовиру, так как он обладает лучшей устойчивостью и имеется больше данных о безопасности его применения HBV-положительными беременными.

Женщинам детородного возраста без прогрессирующего фиброза и тем, кто планирует беременность в ближайшем будущем, рекомендуется отложить лечение до рождения ребенка. Женщинам детородного возраста с фиброзом или циррозом, которые согласны на планируемую беременность в будущем, можно провести курс терапии PegIFNα. Отметим, что во время терапии PegIFNα необходима эффективная контрацепция. В случае невозможности или неэффективности терапии PegIFNα, следует начать терапию нуклеотидными аналогами и продолжать ее даже во время наступившей беременности.

При наступлении незапланированной беременности во время терапии HBV-инфекции, показания к лечению должны быть пересмотрены. Аналогичная тактика применяется для беременных, у которых впервые обнаружили HBV-инфекцию. Для пациенток с выраженным фиброзом или циррозом печени терапия должна быть продолжена; в этом случае препаратом выбора является Тенофовир.

Профилактика перинатального заражения вирусом гепатита В, которое, как полагают, происходит в основном во время родов, традиционно основана на сочетании пассивной и активной иммунизации HBIG и введении HBV-вакцины на протяжении 12 часов после родов. Такая профилактика снижает скорость перинатальной передачи инфекции от > 90% до < 10% . Отсутствие реакции на вакцину или HBIG происходит почти исключительно в HBeAg-положительных женщин с высоким уровнем ДНК HBV ( > 200000 МЕ/мл) и/или при уровне HBsAg выше 4-4,5¹⁰ МЕ/мл. Профилактика нуклеотидными аналогами также может быть эффективна у немногих женщин с HBeAg-отрицательным статусом и высоким уровнем виремии, но нормальным показателем уровня АЛТ. Такие матери должны быть проинформированы об использование нуклеотидных аналогов для снижения уровня виремии с целью повышения эффективность вакцинации и HBIG.

Ламивудин, Телбивудин и Тенофовир применяются для профилактики в течении последнего триместра беременности. Из этих препаратов отдается предпочтение только Тенофовир из-за его характеристики, упомянутой выше. Рандомизированное исследование, в котором брали участие HBsAg-положительные беременные с высоким показателем уровня ДНК HBV (> 200000 МЕ/мл) показали, что у женщин, принимающих Тенофовир, частота передачи вирусного гепатита В от матери к ребенку на 28 неделе послеродового периода составляла 0%, по сравнению с 7% в контрольной группе с применением плацебо.

Специалистам не удалось определить эффективную продолжительность противовирусной терапии для профилактики перинатальной передачи инфекции (должна ли она отменятся после рождения ребенка или ее нужно продолжать в течении 3-х месяцев после родов). Потенциальное преимущество прекращения терапии после родов – это отсутствие терапии во время кормления грудью. Кроме того, на фоне лечения Тенофовиром отмечается улучшение показателя уровня АЛТ у матерей (нормализация происходила во время беременности или в раннем послеродовом периоде у женщин, которые не получали лечение).

Безопасность терапии нуклеотидными аналогами в период лактации не изучена. HBsAg может обнаруживаться в молоке, но грудное вскармливание не служит противопоказанием к лечению HBsAg-положительных женщин. Изучены концентрации Тенофовира в грудном молоке, но биодоступность препарата при приеме внутрь низкая, поэтому дети, питающиеся грудным молоком, могут получить небольшую дозу Тенофовира.

Иммуносупрессия или Химиотерапия

• Все кандидаты на химиотерапию и иммуносупрессивную терапию должны быть предварительно проверены на маркеры HBV
• Инфицированные HBsAg в качестве лечения (или профилактики) должны получать Энтекавир, Тенофовир или Тенофовир Алафенамид
• HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные пациенты должны получать анти-HBV-профилактику, если они подвержены высокому риску реактивации HBV-инфекции

У HBsAg-положительных и HBsAg-отрицательных, а также анти-HBc-положительных пациентов, получающих химиотерапию или иммуносупрессивную терапию, включая биологические препараты, повышен риск реактивации вируса гепатита B, особенно при монотерапии Ритуксимабом или его применении в комбинации с глюкокортикоидами. Риск реактивации HBV можно классифицировать как высокий (> 10%), умеренный (1-10%) или низкий (< 1%). Таким образом, все кандидаты на химиотерапию и иммуносупрессивную терапию должны быть обследованы на HBsAg, анти-HBs и анти-HBc до момента иммуносупрессивного лечения.

Рекомендуется проводить вакцинацию серонегативных пациентов с вирусным гепатитом В. Может потребоваться более высокая доза или усиленная вакцина для достижения анти-HBs-ответа у больных с ослабленным иммунитетом.

HBsAg-положительные пациенты. Все HBsAg-положительные пациенты, которые претендуют на химиотерапию и иммуносупрессивную терапию должны быть срочно направлены к специалисту для дальнейшей оценки и диагностики фазы HBV-инфекции. Все эти пациенты должны начать прием нуклеотидных аналогов в качестве лечения или профилактики.

Пациентам с хроническим гепатитом B показано лечение Энтекавиром, Тенофовиром или Тенофовир Алафенамидом, аналогичное иммунокомпетентным пациентам. Наблюдение и особенности отмены нуклеотидных аналогов такие же, как и у иммунокомпетентных пациентов.

Остается открытым вопрос оптимального лечения пациентов с хронической HBV-инфекцией, но без хронического гепатита. Профилактическое применение Ламивудина назначалось для снижения риска реактивации HBV и связанных с этим осложнений и возможным летальным исходом, однако остаточный риск реактивации HBV остается примерно у 10% пациентов с хроническим вирусным гепатитом В с низкой виремией (ДНК HBV < 2000 МЕ/мл), и в более высокой пропорции из тех с более высоким уровнем виремии. Исследования дают основания предполагать, что Энтекавир или Тенофовир могут успешно применяться для таких пациентов; также в таких случаях рекомендуется профилактика с помощью Энтекавира, Тенофовира или Тенофовир Алафенамида. Профилактика должна продолжаться как минимум 12 месяцев (18 месяцев на фоне Ритуксимаба) после прекращения иммуносупрессивного лечения и только при условии достижения стадии ремиссии основной патологии. Функциональные печеночные пробы и уровень ДНК HBV должны проверяться каждые 3-6 месяцев в течение профилактики и в течение как минимум 12 месяцев после отмены нуклеотидных аналогов, так как большая часть реактиваций HBV-инфекции происходит после прекращения терапии нуклеотидными аналогами.

HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты. Риск реактивации HBV в этой группе значительно варьируется в зависимости от вирусологического профиля, основного заболевания, типа и продолжительности иммуносупрессивной терапии. Эти пациенты должны быть обследованы на предмет наличия ДНК HBV в сыворотке до начала иммуносупрессии. Если отмечается виремия, тогда они должны проходить терапию аналогично пациентам с HBsAg-положительным статусом.

Группе высокого риска (>10%), в которую входят анти-HBc-положительные пациенты с показаниями к лечению Ритуксимабом в онкогематологическом направлении, или тем, которые подвергаются трансплантации стволовых клеток, рекомендуется проводить противовирусную профилактику, длительностью минимум 18 месяцев после прекращения иммуносупрессии, и наблюдение в течение минимум 12 месяцев после отмены профилактики. В этом случае можно безопасно использовать Ламивудин (отметим, что были зарегистрированы несколько случаев обострения HBV-инфекции из-за резистентности к Ламивудину). Профилактика с помощью Энтекавира, Тенофовира или Тенофовир Алафенамида может назначаться HBsAg-отрицательным, анти-HBc-положительным пациентам, длительно принимающих высокоиммуносупрессивные препараты.

HBsAg-отрицательным и анти-HBc-положительным пациентам с умеренным (< 10%) или низким (< 1%) риском реактивации HBV-инфекции часто рекомендуется превентивная терапия и профилактика. Вирусологическим, так сказать, событием у анти-HBc-положительных пациентов является повторное появление HBsAg (серореверсия), постоянно связанная со вспышкой гепатита, путем обратного обнаружения ДНК HBV, что, в свою очередь, приводит к серореверсии и гепатиту только в 50% случаев. Превентивная терапия зависит от показателя уровня HBsAg и/или ДНК HBV (проверяется каждые 1-3 месяца во время и после иммуносупрессии), терапия Энтекавиром, Тенофовиром и Тенофовир Алафенамидом рекомендована в случае определяемой ДНК HBV или серореверсии HBsAg. Поскольку сероконверсия HBsAg может привести к тяжелому, даже фатальному, острому гепатиту, следует немедленно начинать терапию нуклеотидными аналогами (настолько быстрее, насколько это возможно), независимо от показателя уровня АЛТ. Для отдельных клинических случаев, которые характеризуются длительной иммуносупрессией, неизвестным риском вирусной реактивации, новыми биологическими препаратами, скорее рекомендуется универсальная профилактика, чем превентивная терапия.

Реципиенты почки и больные на Гемодиализе

• Все пациенты на гемодиализе и больные, перенесшие трансплантацию почки, должны быть обследованы на маркеры HBV-инфекции
• HBsAg-положительные диализные пациенты, которым требуется лечение, должны получать Энтекавир или Тенофовир Алафенамид
• HBsAg-положительные пациенты, перенесшие трансплантацию почки, в качестве профилактики или лечения должны получать Энтекавир или Тенофовир Алафенамид
• HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты должны регулярно обследоваться на предмет наличия инфекции вируса гепатита B после трансплантации почки

HBV по-прежнему широко распространен среди пациентов с диализом и больных, перенесших трансплантацию почки, что может вызвать значительную заболеваемость и смертность. Все пациенты, проходящие диализ, и больные, перенесшие трансплантацию, должны пройти скрининг маркеров HBV. Несмотря на меньшую эффективность применения вакцины у этой категории пациентов, серонегативным больным требуется вакцинация против HBV. Все пациенты, инфицированные HBsAg, должны быть направлены к специалисту для дальнейшей оценки и диагностики фазы HBV-инфекции.

Диализные пациенты. Пациенты с хронической инфекцией HBV, но не хроническим гепатитом B, должны находиться под наблюдением. Пациенты с HBeAg-положительным или -отрицательным хроническим гепатитом В должны получать нуклеотидные аналоги в качестве предпочтительной стратегии лечения, независимо от намеренья трансплантации. Энтекавир рекомендуется для пациентов, ранее не получавших нуклеотидные аналоги, Тенофовир может быть использован для всех пациентов, в том числе с резистентностью, но исследования касательно этого вопроса еще продолжаются. Все дозы нуклеотидных аналогов должны быть скорректированы в соответствии с показателями значения скорости клубочковой фильтрации у пациентов с СКФ < 50 мл/мин (кроме Тенофовира, который не требует корректировки дозы, если СКФ составляет >15 мл/мин). PegIFNα может также использоваться у некоторых пациентов. Учитывая, что диализ может снизить уровень АЛТ, необходимо соблюдать осторожность – этот маркер должен быть учтен при оценке показаний к лечению.

HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные пациенты не нуждаются в лечении или профилактике, но должны обследоваться на наличие маркеров HBV-инфекции.

Пациенты после трансплантацию почки. Все пациенты, инфицированные HBsAg, должны получают анти-HBV-профилактику или лечение нуклеотидными аналогами. Энтекавир является предпочтительным вариантом для пациентов, ранее не получавших нуклеотидными аналогами. Применение Тенофовира таким пациентам не показано из-за его нефротоксичности (Тенофовир можно назначать только пациентам с резистентностью к другим нуклеотидным аналогам, если Тенофовир Алафенамид не доступен). Тенофовир алафенамид может быть хорошим вариантом лечения как для пациентов, ранее не принимавших нуклеотидные аналоги, так и для пациентов с резистентностью (эффективность и безопасность в таких случаях до сих пор полностью не изучена). Ламивудин, как показали несколько исследований, не оправдал себя у таких пациентов из-за высокого риска развития резистентости. Профилактика и лечение с помощью нуклеотидных аналогов должны быть длительными. Доказано, что длительная терапия нуклеотидными аналогами снижает риск развития осложнений и улучшает показатель выживаемость. Больным после трансплантации почки не рекомендуется назначать PegIFNα из-за с риска отторжения трансплантата.

Противовирусная терапия нуклеотидными аналогами должна проводиться под строгим контролем функции почек. В случае неожиданного ухудшения почечной функции во время лечения больному может потребоваться изменение схемы терапии или коррекция дозы препарата. Также нужно добиваться оптимального контроля над артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом.

HBsAg-отрицательным и анти-HBc-положительным пациентам, перенесших трансплантацию почки, не показана профилактика или лечение гепатита B. Наблюдение за показателем уровня HBsAg рекомендовано для определения случаев серореверсии HBsAg, при котором прием Энтекавира или Тенофовир Алафенамида должны начаться немедленно, независимо от показателя уровня АЛТ.

ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕПАТИТА B

• Пациенты с репликативной HBV-инфекцией и внепеченочными проявлениями должны получать противовирусное лечение нуклеотидными аналогами
• PegIFNα не рекомендуется пациентам с иммуннозависимыми внепеченочными проявлениями

К HBV-обусловленным внепеченочным проявлениям относятся: васкулит, дерматологические патологии (пурпура), узелковый полиартериит, артралгии, периферические нейропатии и гломерулонефрит. При этом могут определяться смешанные криоглобулинемии, положительный ревматоидный фактор или воспалительные маркеры (факторы комплемента C3/C4, C-реактивный белок, СОЭ). HBsAg-положительные пациенты с внепеченочными проявлениями и активной репликацией HBV могут отвечать на противовирусную терапию. Прием PegIFNα может ухудшить клиническую картину HBV-инфицированных пациентов с иммуннозависимыми внепеченочными проявлениями, следовательно, PegIFNα в таких случаях противопоказан. Несмотря на то, что контролируемые исследования противовирусной терапии в этих условиях отсутствуют, полученные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности нуклеотидных аналогов. Иногда в начальной фазе заболевания целесообразно к лечению нуклеотидными аналогами добавить плазмаферез и кортикостероиды.

ОСНОВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ ГЕПАТИТА B

Вирусная cccDNA – основная геномная форма, ответственная за персистенцию инфекции (доказано, что она сохраняется в печени инфицированных пациентов, даже после длительной терапии нуклеотидными аналогами, и даже после элиминации HBsAg и сероконверсии). На регуляцию внутрипеченочного cccDNA влияют несколько факторов, включая динамику инфекции в печени и внутрипеченочный противовирусный иммунный ответ. Кроме того, транскрипционная активность cccDNA контролируется тонкой эпигенетической регуляцией, которая может включать вирусный фактор и фактор реактивности носителя.

Кроме необходимости стандартизации анализов, основным ограничением исследований cccDNA является необходимость в биопсии печени, позволяющая оценить сродные биомаркеры. Отметим, что не все копии созданы из cccDNA – они также могут иметь вирусное происхождение после объединения с геномом хозяина. Репликация вирусного генома не может происходить из этих объединенных частиц, но может произойти экспрессия HBsAg либо из гена оболочки в cccDNA, либо в вирусных объединенных частицах, что объясняет, по крайней мере частично, почему количественное определение HBsA не является идеальным биомаркером для внутрипеченочной cccDNA. Количественная оценка уровня cccDNA и его транскрипционная активность очень важна в клинических испытаниях, которые оценивают новые концепции лечения гепатита В. Антиген гепатита В, связанный с ядром (HBcrAg), является составным биомаркером, содержащим несколько антигенов, экспрессируемых из ядра: HBcAg, HBeAg и prec22 протеин прекурсора. Связанные с HBcrAg белки также могут обнаруживаться в циркулирующих вирионах гепатита B (частицы Дейна), а также отрицательные частицы Дейна в ДНК HBV, содержащие 22 кДа белка ядра, превышающие частицы Дейна в 100 раз и, вероятно, также в прегеномной РНК, содержащей вирионы. Этот маркер не совпадает с количественным определением HBsAg и, в отличие от HBsAg, на количественную оценку HBcrAg не может влиять трансляция от интегрированных вирусных последовательностей. Следовательно, количественное определение HBcrAg может предоставить дополнительную информацию об активность HBV-инфекции за пределами количественного определения HBsAg.

Как наилучшим образом использовать этот анализ при лечении пациентов с хронической HBV-инфекцией до сих пор остается предметом дебатов. Известно, что уровень HBcrAg в сыворотке может частично отражать количество внутрипеченочной ДНК и cccDNA в гепатоцитах, особенно у HBeAg-положительных пациентов. Это может быть полезно в определении фазы хронической инфекции HBV, особенно в HBe-отрицательных пациентов, а также для прогноза долгосрочного риска развития рака печени. Есть данные, что этот биомаркер также может использоваться для мониторинга эффективности лечения нуклеотидными аналогами или PegIFNα, включая прогнозирование риска рецидива после отмены нуклеотидных аналогов. Многие исследования проводились в Японии, а данные больших корреляционных исследований, полученные от кавказских пациентов, имеют некоторые недостатки. Поэтому ожидаются результаты дальнейших исследований, которые позволят получить доказательства превосходства этого маркера для принятия клинических решений в отношении установленных биомаркеров HBV, таких как HBsAg и количественного определения ДНК HBV.

Циркулирующая РНК HBV была впервые описана в 1996 году в сыворотке инфицированных пациентов с вирусным гепатитом В. Позднее этот анализ использовали как потенциально новый маркер эффективности терапии нуклеотидными аналогами. РНК HBV может выделяться в сыворотке в форме оболочковой догеномной РНК, содержащей вирионы, но полная характеристика этих циркулирующих РНК исследуется до сих пор (из-за ее сильной корреляции с внутрипеченочной cccDNA, РНК HBV в крови является интересным маркером для изучения активности транскрипции cccDNA). Наблюдается сильная корреляция между динамикой количественного уровня РНК HBV в сыворотке и элиминацией HBeAg как при лечении нуклеотидными аналогами, так и при лечении PegIFNα (аббревиатура AASLD), что было продемонстрировано с использованием новой быстрой амплификации концов кДНК с полимеразной цепной реакцией (RACE-PCR). Определение РНК HBV также может быть полезным в прогнозе снижения количества вирусов после отмены нуклеотидных аналогов. Дополнительно изучается вопрос об одновременном тестировании различных репликативных, транскрипционных и трансляционные биомаркеров HBV, что позволит улучшить определение индивидуальной «активности» хронической HBV-инфекции с целью улучшения качества прогноза результатов длительного лечения.

Источник: EASL