Специалистам / Практика / Практика (статья)

Ведение пациента с хроническим гепатитом B. Часть 1

ГепатитВирусный гепатит B представляет собой глобальную общественную проблему с изменчивыми эпидемиологическими данными, что обусловлено влиянием ряда факторов, включая иммунизацию и миграцию населения. В данной статье рассмотрены рекомендации по оптимизации подходов при лечении пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита B (HBV).

Хроническая HBV-инфекция классифицируется на пять фаз:

I. HBeAg-положительная хроническая инфекция

II. HBeAg-положительный хронический гепатит

III. HBeAg-отрицательная хроническая инфекция

IV. HBeAg-отрицательный хронический гепатит

V. HBsAg-отрицательная фаза

Все пациенты с хронической HBV-инфекцией представляют серьезный риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (зависит от ответа иммунитета на инфекцию и вирусные факторы).

Основная цель лечения больных с хронической HBV-инфекцией – устойчивая элиминация HBsAg, что позволяет достичь повышения показателя выживаемости и качества жизни пациента путем профилактики прогрессирования болезни и, соответственно, злокачественной патологии печени. Главная стратегия лечения – индукция длительного угнетения репликации вируса гепатита B.

Показанием к началу лечения является наличие ДНК вируса гепатита B (> 2 000 МО/мл), повышение уровня АЛТ (Аланинаминотрансферазы) и/или умеренные гистологические изменения печени. Все больные с цирротическим поражением печени при наличии ДНК HBV нуждаются в лечении. Кроме этого, лечение показано беременным с высоким показателем вирусной нагрузки с целью профилактики передачи инфекции плоду, а также больные с иммунодефицитными состояниями и пациентам, которым назначена химиотерапия.

При долгосрочном лечении препаратами выбора являются нуклеотидные аналоги с высокой устойчивостью к развитию медикаментозной резистентности (например, Энтекавир, Тенофовир или Тенофовира Дизопроксил, Тенофовир Алафенамид). Лечение пегилированным интерфероном-α (PegINFα) также применяется при хронической инфекции HBV легкой и средней степени тяжести. Не рекомендуется назначать комбинацию этих двух схем лечения. Больные должны находиться под медицинским контролем, независимо от полученного лечения, чтобы врач мог определить эффект терапии и склонность, а также с целью снижения темпа прогрессирования патологии и профилактики развития осложнений.

Гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени) на сегодняшний день является основной проблемой при хроническом гепатите B у больных, которые получали лечение в прошлом. Некоторые группы пациентов с хронической инфекцией HBV требуют особого внимания. Нужно отметить, что в настоящее время специалисты обсуждают новые стратегии «лечения» и новые биомаркеры HBV- инфекции.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В мире насчитывается примерно 250 млн хронических носителей поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg). Наблюдается большая региональная вариация уровня эндемичности HBsAg-положительных пациентов в пределах 2-8%. Также отмечается тенденция к снижению уровня распространения вируса гепатита B в некоторых странах с высоким показателем эндемичности, обусловленная улучшением социально-экономического статуса, программами вакцинации и, возможно, эффективным противовирусным лечением. Тем не менее в некоторых странах Европы (например, в Германии, Италии) отмечается распространение вируса гепатита B, обусловленное миграцией населения. Отметим, что высокие показатели распространенности HBsAg отмечаются среди мигрантов и беженцев (по сравнению с местным населением этих стран). Даже при помощи универсальных программ иммунизации населения, невозможно значительно препятствовать случаям острого гепатита B, особенно в группах высокого риска.

Показатель летальности при циррозе и/или раке печени, обусловленных HBV-инфекцией, увеличился на 33% в период 1990-2013 гг, что соответствует более чем 686 000 случаев во всем мире в 2013 году.

ПАТОГЕНЕЗ

Человеческий вирус гепатита B (HBV) принадлежит к семейству Hepadnaviridae и представляет собой гепатотропный ДНК-содержащий вирус с оболочкой. Репликация HBV происходит только в гепатоцитах (клетках печени), поэтому вирионы высвобождаются не цитопатическим, а внутриклеточным путем. Геном HBV представляет собой компактную структурную единицу – небольшая, двухцепочечная спиральная ДНК (rcDNA), состоящая из 4 генов, которые кодируют 7 протеинов:

• HBeAg – антиген HBV e, секретирует димерный протеин
• HBcAg – поверхностный антиген HBV, вирусный капсидный протеин
• HBV Pol/RT – полимераза, активность обратной транскриптазы
• PreS1 / PreS2 / HBsAg – большой, средний и короткий гликопротеины поверхностной оболочки
• HBx – HBV x антиген, регулятор транскрипции, необходимый для инициации вирусной инфекции

Проникая в гепатоциты, нуклеокапсид вируса гепатита B транспортируется в ядра для высвобожлдения генома rcDNA в нуклеоплазме, где rcDNA преобразуется в ковалентно связанную кольцевую ДНК (cccDNA), которая покрыта гистонами, в результате чего формируется эписомальная хроматинизированная структура (эта структура представляет собой модель транскрипции для всех копий вируса, которые образуются из других вирусных протеинов). Помимо кодирования капсидного протеина и вирусной полимеразы, прегеномная РНК подвергается обратной транскрипции, образуя новую rcDNA в центре вирусного капсида. ДНК-содержащие нуклеокапсиды в цитоплазме проходят повторный цикл в ядре (тем самым обеспечивая целостность cccDNA) или поглощаются и секретируются эндоплазматическим ретикулумом. Инфицированные клетки, кроме полноценных инфекционных вирионов, диаметр которых составляет 42 нм, выделяют большое количество негеномных неинфекционных, вирусных сферических или нитеобразных частиц, длиной 22 нм. Произвольная интеграция вирусного генома является одним из основных механизмов трансформации клеток печени.

Генетическая изменчивость вируса гепатита B

Отсутствие обратной транскриптазы приводит к частым мутациям вирусного генома, что обуславливает сосуществование генетически разных видов вируса у инфицированных лиц (эти виды также называют «квазивиды»); эти виды развиваются под влиянием среды организма-хозяина. Причиной возникновения так называемых «HBV-мутантов», которые резистентные к лекарственным препаратам и иммунной реакции, считается взаимодействие между вирусом, гепатоцитом, иммунным ответом организма или противовирусным лечением (специалисты полагают, что такое взаимодействие способствует развитию «HBV-мутантов», которые способны противостоять действию иммунитета и/или противовирусной терапии). Анализ генома нуклеотидов позволяет идентифицировать 9 генотипов (A-I), а также несколько субгенотипов.

Иммунопатогенез

При остром гепатите B на стадии реконвалесценции наблюдается эффективность реакции врожденного или приобретенного иммунитета, однако это временные реакции. Исчезновение HBV происходит благодаря индукции сильной адаптивной реакции T-клеток, индукции цитолитически-зависимого и независимого противовирусного эффекта, а также индукции B-клеток, продуцирующих нейтрализующие антитела, которые в свою очередь блокируют распространение вируса. При разрушении инфицированного гепатоцита образуется cccDNA.

При переходе из острой фазы заболевания в хроническую, развивается прогрессивное нарушение функции T-клеток, специфических к вирусу гепатита B. Хроническое течение гепатита B состоит из определенных фаз, этапность которых зависит от возраста больного. Отметим, что дети и молодые люди с хроническим гепатитом B обладают менее скомпрометированным иммунитетом, чем у пожилых людей (таким образом оспаривается концепция об иммунной толерантности).  Ученые утверждают, что HBV персистирует на фоне дисфункции всех T-клеток (в том числе и вирус-специфических), опосредованной множественными регуляторными механизмами. Однако не удалось обнаружить характерные признаки патологии T-клеток, которые могли бы свидетельствовать о какой-либо клинической фазе инфекции или к какому-либо клиническому фенотипу патологии. Благодаря полногеномному поиску ассоциаций (GWAS), ученым недавно удалось идентифицировать ген INTS10 в 8p21.3, как новый локус, способствующий постоянной восприимчивости к вирусу гепатита B среди китайского населения (этот ген способствует активации IRF3 и экспрессии антивирусных интерферонов, подчеркивая роль врожденного иммунитета в исчезновении вируса).

Течение и номенклатура хронических стадий хронического гепатита B

Хроническая инфекция HBV – это динамический процесс, отражающий взаимодействие между репликацией HBV и иммунной реактивностью пациента. Но не все больные с хронической HBV-инфекцией имеют хронический гепатит В. Естественное течение хронической HBV-инфекции делят на пять этапов, принимая во внимание наличие HBeAg, уровень ДНК вируса гепатита B, уровень активности АЛТ и, в конечном итоге, наличие или отсутствие элементов воспаления в печени (Таблица 1, 2). Новая номенклатура основана на наличии признаков двух основных характеристик хронической инфекции: инфекции и гепатита. Однако, несмотря на эту номенклатуру, есть значительное количество пациентов, которых невозможно определить в одну из фаз заболевания, беря во внимание определенные маркеры репликации HBV-инфекции, а также маркеры активности болезни. Последовательное изучение уровней HBeAg, ДНК HBV и АЛТ в сыворотке не позволяют отнести некоторых пациентов к одной из фаз, именно поэтому результаты должны быть индивидуализированы. Фазы хронической HBV-инфекции не должны быть обязательно последовательны.

Фаза 1

HBeAg-положительная хроническая HBV-инфекция («Иммунотолерантная фаза»). Характеризуется наличием в сыворотке HBeAg, очень высоким показателем уровня ДНК HBV и активности АЛТ в пределах нормы, в соответствии с традиционными пороговыми значениями [показатель верхнего предела нормы – примерно 40 МЕ/мл]. В печени может наблюдаться минимальное или полное отсутствие воспалительно-некротических изменений или фиброза. Но высокий показатель уровня ДНК HBV и наличие клональных гепатоцитов свидетельствует о гепатоканцерогенезе на этой ранней фазе инфекции. Эта фаза чаще всего встречается у лиц, инфицированных перинатально и ассоциируется с сохраненной HBV-специфичной Т-клеточной функцией, по крайней мере до юного возраста. Частота спонтанного снижения HBeAg на этой стадии встречается редко. Эти пациенты высококонтагиозны из-за высокого уровня ДНК HBV.

Фаза 2

HBeAg-положительный хронический гепатит B характеризуется наличием HBeAg в сыворотке, высоким показателем уровня ДНК HBV и повышенной активностью АЛТ. В печени наблюдается умеренные или выраженные воспалительно-некротические изменения, признаки быстро прогрессирующего фиброза. Эта фаза наблюдается спустя нескольких лет после первой фазы, чаще всего встречается у лиц, инфицированных во взрослом возрасте. Завершение этой фазы бывает различным. Большинство пациентов могут достичь сероконверсию HBeAg, подавление ДНК HBV и переход в HBeAg-отрицательную фазу инфицирования. Иные пациенты переходят в HBeAg-отрицательную фазу хронической HBV-инфекции.

Фаза 3

HBeAg-отрицательная хроническая HBV-инфекция (фаза «неактивного носительства»), характеризуется наличием сывороточных антител к HBeAg (анти-HBe), неопределяемым или низким уровнем (2000 ME/мл) ДНК HBV и нормальной активностью аминотрансфераз (АЛТ) в соответствии с традиционными пороговыми значениями (верхний предел нормы приблизительно 40 МЕ/мл).

У некоторых пациентов наблюдается уровень ДНК HBV более 2000 МЕ/мл (как правило, ниже 20 000 МЕ/мл) при стабильной нормальной активности АЛТ, минимальные воспалительно-некротические изменения, минимальные проявления фиброза. У большинства таких пациентов риск развития цирроза или рака печени очень низкий, если болезнь останавливается на этой фазе болезни, но обычно болезнь переходит в хроническую стадию. Элиминация HBsAg и сероконверсия к анти-HBs может происходить спонтанно в 1–3 % случаев в год. Обычно в сыворотке обнаруживается низкий уровень HBsAg (< 1000 МЕ/мл).

Фаза 4

HBeAg-отрицательный хронический гепатит B характеризуется отсутствием HBeAg в сыворотке с определяемым анти-HBe и стабильным или колеблющимся уровнем сывороточной ДНК HBV в средних и высоких пределах (часто уровень сывороточной ДНК HBV в этой фазе ниже, чем у HBeAg-положительных пациентов), а также колеблющейся или постоянно повышенной активностью АЛТ. Гистологические изменения печени характеризуются воспалительно-некротические изменения и фиброзом. У большинства таких пациентов наблюдается замена нуклеотидов в предъядерном (precore) участке генома и/или основном ядерном (core) участке HBV, что в свою очередь снижает или ингибирует экспрессию HBeAg. Длительные спонтанные ремиссии при HBeAg-отрицательном хроническом гепатите B наблюдаются редко.

Фаза 5

HBsAg-отрицательная фаза. В этой фазе HBsAg в сыворотке не определяется, присутствуют антитела к HBcAg (анти-HBc), и возможно HBsAg (анти-HBs). Эта фаза также известна как латентная фаза HBV-инфекции. В редких случаях отсутствие HBsAg может быть обусловлено чувствительностью анализа, используемого для обнаружения HBsAg. Пациенты в этой фазе имеют нормальную активность АЛТ и обычно, но не всегда, ДНК HBV в сыворотке не обнаруживается. ДНК HBV (cccDNA) может часто обнаруживаться в биоптатах печени. При элиминации HBsAg перед развитием цирроза печени прогноз улучшается, при этом риск развития цирроза, декомпенсации и гепатоцеллюлярной карциномы снижается, и прогноз становится более благоприятным. В случае развития цирроза печени перед исчезновением HBsAg сохраняется высокий риск развития рака печени, поэтому необходимо длительное наблюдение для своевременного выявления гепатоцеллюлярной карциномы. Иммуносупрессия может привести к реактивации HBV.

Факторы риска цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы

Риск прогрессирования цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) индивидуален и зависит от иммунной реактивности больного. Исследования показали, что кумулятивная частота развития цирроза печени в течение 5 лет после постановки диагноза хронический гепатит B составляет 8-20%. У больных с компенсированным циррозом печени 5-летняя кумулятивная частота печеночной недостаточности при условии отсутствия лечения достигает 20%.

Показатель развития рака печени у пациентов с хроническим гепатитом B достаточно высокий – у 2–5% больных со сформировавшимся циррозом печени. Сегодня рак печени является главной проблемой для пациентов, у которых диагностирована хроническая HBV-инфекция. Отметим, что риск развития гепатоцеллюлярной карциномы присутствует даже у пациентов, которые получают эффективное противовирусное лечение. Риск развития рака печени выше у таких больных:

• Цирроз
• Хроническое воспалительно-некротическое изменение печени
• Пожилой возраст
• Мужской пол
• Африканское происхождение
• Злоупотребление алкоголем
• Другие хронические вирусные гепатиты или вирус иммунодефицита человека
• Сахарный диабет или метаболический синдром
• Активное курение
• Отягощенный семейный анамнез
• Свойства HBV (высокие уровни ДНК HBV и/или HBsAg , генотип HBV C > B, специфические мутации)

Кроме этого, вышеуказанные факторы влияют на прогрессирование цирроза у пациентов не получивших противовирусного лечения.

Специалисты разработали шкалы для оценки риска развития рака печени у пациентов с хронической HBV-инфекцией: GAG-HCC (Guide with Age, Gender, HBV DNA, Core Promoter Mutations and Cirrhosis-HCC), CU-HCC (Chinese University-HCC) и REACH-B (Risk Estimation for Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B) (методики разработаны и проверены на азиатских пациентах с HBV-инфекцией, которые не получали лечения). К сожалению, ни одна из этих шкал, не оказалась эффективной в прогнозировании риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, включая исследования, проведенные на кавказских пациентах с хронической HBV-инфекцией. Также, недавно разработанная и проверена новая шкала PAGE-B, позволяющая с высокой вероятностью определяет риск развития рака печени у пациентов, которые на протяжении 5-ти лет получали лечение Энтекавиром или Тенофовиром, в частности у кавказских и европейских пациентов. Эта шкала может быть легко применена в клинической практике, поскольку она основана на широкодоступных параметрах (таких как, показатель уровня тромбоцитов, возраст, пол). Кроме этого, шкала PAGE-B, вероятно, дает возможность определить риск развития рака печени у пациентов, которые не получали какого-либо лечения.

Оценка тяжести хронической HBV-инфекцией

Оценка тяжести состояния пациентов с хронической HBV-инфекцией включает в себя полный анамнез истории болезни, объективный осмотр, оценку активности и тяжести патологии печени и определение маркеров HBV-инфекции (таблица 1, 2). Кроме того, все родственники первой линии и все половые партнеры больных хронической HBV-инфекцией должны быть обследованы для выявления серологических маркеров HBV (HBsAg, Анти-HBs, анти-HBc) и в последствии должны быть вакцинированы, если результаты анализов отрицательные.

1. Важно провести оценку степени поражения печени, чтобы вовремя выявить больных, которые требуют лечения рака печени и нуждаются в наблюдении (тщательный осмотр пациента, развернутый общий анализ крови, протромбиновое время и контроль биохимических показателей: АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидаза [ГГТП], щелочная фосфатаза, билирубин, сывороточный альбумин и гамма-глобулины). Всем пациентам показано УЗИ брюшной полости. Биопсия печени или неинвазивный тест назначают для определения активности патологии в случаях, когда биохимическое обследование и маркеры HBV демонстрируют сомнительный результат. Из неинвазивных методов диагностики назначают оценку уплотнения ткани печени и сывороточных биомаркеров фиброза печени, проведение транзиторной эластографии, что обеспечивает более высокую диагностическую точность при определении прогрессирующего фиброза печени. Рекомендуется назначать все доступные методы всем пациентам для исключения прогрессирующего фиброза или цирроза печени. Отметим, что при значительном воспалении и высоком уровне активности АЛТ результат транзиторной эластографии может быть не точный.
2. Определение содержания HBeAg и анти-HBe имеет важное значение для определения фазы хронической HBV-инфекции.
3. Уровень ДНК HBV в сыворотке имеет важное значение для постановки диагноза, определения фазы инфекции, назначении лечения и последующего наблюдения за пациентом.
4. Количественное определение HBsAg в сыворотке может быть полезным, особенно у пациентов с HBeAg-отрицательной хронической HBV-инфекцией (таким пациентам назначают лечение интерфероном-α (IFNα).
5. Генотипирование HBV не обязательно для определения тяжести заболевания, хотя это может быть полезно для отбора пациентов, подлежащих лечению IFNα, и для определения риска развития рака печени, в случае позитивного эффекта от лечения IFNα.
6. Больные с сопутствующими заболеваниями, включая алкогольный, аутоиммунный, метаболический синдромы поражения печени на фоне стеатоза и стеатогепатита, а также других причины поражения печени, должны систематически обследоваться на предмет коинфекций, таких как, вирусный гепатит B.
7. Пациентам с отрицательным анти-HAV следует определить антитела против вируса гепатита А (анти-HAV), также им следует вакцинироваться против HAV (см статью «Диагностика Гепатита A»).

ПРОДОЛЖЕНИЕ ЗДЕСЬ: «Ведение пациента с хроническим гепатитом B. Часть 2»