Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Препараты для лечения гепатита C

ГепатитВ статье кратко описаны основные лекарственные препараты, предназначенные для лечения гепатита С, которые назначают в Европе, их фармакокинетические профили, а также их влияние на взаимодействие с другими лекарствами и наркотическими средствами.

СОФОСБУВИР

Софосбувир назначают по 400 мг (1 таблетка) 1 раз в день, в независимости от приема пищи. Примерно 80% препарата выводится почками, 15% - через кишечник. Большая часть дозы Софосбувира, выделяемая с мочой, является метаболитом нуклеозида GS-331007, который образуется при дефосфорилировании (удалении фосфатной группы из органического соединения путем гидролиза) (78%), а примерно 3,5% восстанавливается как Софосбувир. Рентгенологический клиренс – основной путь устранения GS-331007 (причем, значительная часть активно секретируется). Таким образом, существующие рекомендации по дозировке Софосбувира не могут применяться по отношению к больным с тяжелыми нарушениями почечной функции (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или с конечной стадией патологии почек из-за более высокого уровня (до 20 раз) GS-331007. Однако имеются накопительные доказательства о безопасном применении схем лечения Софосбувиром у больных с показателем СКФ < 30 мл/мин/1,73 м², в том числе и у больных женщин на гемодиализе. Экспозиция Софосбувира незаметно меняется у больных с легкими печеночными нарушениями, но увеличена в 2-3 раза при умеренных нарушениях печеночной функции.

Софосбувир хорошо переносится в течение 12-24 недель после начала приема. Наиболее распространенными побочными эффектами Софосбувира (≥ 20%), возникающих при приеме препарата в комбинации с Рибавирином, являются усталость и головные боли. Также отмечается незначительное повышение уровней креатинкиназы, амилазы и липазы (без клинического влияния).

Софосбувир не метаболизируется цитохромом P450 (CYP), но транспортируется с помощью P-гликопротеина (Pgp). Препараты, которые являются мощными ингибиторами Pgp, способствуют значительному снижению концентрации Софосбувира в крови, что может обуславливать снижение терапевтического эффекта. Таким образом, Софосбувир не следует применять с известными индукторами Pgp (например, Рифампицин, Карбамазепин, Фенитоин или зверобой). Другие потенциальные взаимодействия могут возникать с Рифабутином, Рифентином и Модафинилом. Исследования, направленные на изучение совместного применения Софосбувира с антиретровирусными препаратами (Эмтрицитабин, Тенофовир, Рилпивирин, Эфавиренз, Дарунавир или Ритонавир, Ралтегравир), не показали каких-либо существенных взаимодействий между препаратами (взаимодействие с другими антиретровирусными препаратами не известно).

Применение схем лечения с использованием Софосбувира противопоказаны больным, которые принимают антиаритмические препараты (Амиодарон), из-за риска развития аритмии, опасной для жизни пациента. У пациентов может возникать брадикардия в течение определенного промежутка времени (от нескольких часов до нескольких дней) с момента начала приема противовирусных препаратов прямого действия (такие случаи могут наблюдаться на протяжении 2 недель после начала лечения гепатита С). Механизм взаимодействия и роль других препаратов (например, β-адреноблокаторов) не изучена, несмотря на то, что было предложено ряд потенциальных механизмов, которые включали ингибирование Pgp, снижение белкового связывания и прямой эффект Софосбувира (как и других противовирусных препаратов прямого действия) на кардиомиоциты или ионные каналы.

Токсичность Софосбувира, вероятно, обусловлена совокупностью факторов. Например, из-за длительного периода полувыведения Амиодарона, взаимодействие препаратов возможны в течение нескольких месяцев после отмены Амиодарона. В этом случае, если у пациента не установлен кардиостимулятор, назначать лечение Софосбувиром следует через 3 месяца после отмены Амиодарона. Схемы лечения, которые включают Софосбувир, также могут быть причиной сердечной токсичности, даже если больной не принимает Амиодарон (данные окончательно не подтверждены). Поэтому, по причине отсутствия конкретных данных о взаимодействии лекарственных средств, необходимо осторожно применять антиаритмические средства (кроме Амиодарона).

СОФОСБУВИР И ЛЕДИПАСВИР

Комбинация Софосбувира и Ледипасвира применяется в двух препаратах с фиксированной дозировкой – 400 мг Софосбувира и 90 мг Ледипасвира в одной таблетке. Рекомендованная доза Софосбувира и Ледипасвира – 1 таблетка, перорально 1 раз в день, независимо от приема пищи. Билиарная экскреция неизмененного Ледипасвира является основным способом выведения, а не через почки, который является второстепенным путем (составляет примерно 1%), в отличие от Софосбувира, который выводится преимущественно почками. После приема Софосбувира и Ледипасвира средний период полувыведения Софосбувира составляет 30 минут, а его метаболита – нуклеозида GS-331007 – 27 часов. Софосбувир и Ледипасвир не являются субстратами для печеночных транспортеров, а нуклеозид GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров.

Больные с легкими или средними нарушениями почечной функции не нуждаются в коррекции дозировки Софосбувира и Ледипасвира, тогда как пациентам с тяжелыми нарушениями (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или конечной стадией почечной недостаточности лечение Софосбувиром и Ледипасвиром не рекомендовано. В таких случаях доступны пангенотипные комбинации противовирусных препаратов прямого действия, которые не выводятся почками, таким образом отпадает необходимость в режимах лечения, основанных на Софосбувире.

Наиболее распространенными побочными действиями Софосбувира и Ледипасвира являются чрезмерная усталость и головные боли. Учитывая состав этой комбинации препаратов, любые зарегистрированные взаимодействия с другими лекарственными препаратами идентифицируются, как взаимодействия с отдельными препаратами из этой комбинации.

Отметим, что совместное применение Софосбувира и Ледипасвира с Амиодароном противопоказано из-за серьезного риска развития симптоматической и даже летальной брадикардии (или асистолии). Также не рекомендовано совместное применение Розувастатина (не исключается взаимодействие и с другими статинами). Необходимо внимательно контролировать возможное развитие побочных действий, обусловленных приемом других статинов. Так как свойство растворимости Ледипасвира снижается при повышенных показателях pH, препараты, повышающие pH желудочного сока (блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов [H₂-receptor Antagonists], ингибиторы протонной помпы, антациды) обуславливают снижение концентрации Ледипасвира. Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов могут применяться одновременно с Ледипасвиром или с интервалом 12 часов в дозировке, которая не превышает эквивалент Фамотидина 40 мг. Ингибиторы протонной помпы могут применяться одновременно с Ледипасвиром в дозировке, эквивалентной 20 мг Омепразола. Отметим, что имеющиеся данные демонстрируют незначительное снижение показателей устойчивого вирусологического ответа у больных, которые принимают большие дозы ингибиторов протонной помпы, что повышает необходимость осторожного подхода к терапии Софосбувиром и Ледипасвиром.

Софосбувир и Ледипасвир может применяться со всеми антиретровирусными препаратами. Однако, из-за повышения концентрации Тенофовир Дизопроксил Фумарата при антиретровирусной терапии, фармакокинетический энхансер (Ритонавир или Кобицистат [Cobicistat]), применяемый в схеме лечения при разных комбинациях, требует особого внимания врача и регулярный контроль функции почек во всех случаях, когда альтернативное лечение невозможно (то есть, при следующих комбинациях: Атазанавир + Ритонавир, Дарунавир + Ритонавир, Лопинавир + Ритонавир, Элвитегравир + Кобицистат, Атазанавир + Кобицистат, Дарунавир + Кобицистат в комбинации с Фумаратом + Эмтрицитабин и Тенофовир Дизопроксил Фумарата). Отрицательный эффект взаимодействия этих препаратов не снижается путем их приема с 12-часовым интервалом. Уровень Тенофовира также повышается при использовании схем лечения, которые включают Эфавиренз (назначать с осторожностью!). Недавнее одобрение назначения Тенофовир Алафенамида обусловлено данными о значительном снижении уровней Тенофовира в крови (соответственно, меньший риск взаимодействия, который вызывает усиление действия Теновофира).

СОФОСБУВИР И ВЕЛПАТАСВИР

Софосбувир и Велпатасвир – комбинация препаратов фиксированной дозы; 1 таблетка содержит 400 мг Софосбувира и 100 мг Велпатасвира. Рекомендуемая доза – 1 таблетка, перорально 1 раз в день, в независимости от приема пищи.

Велпатасвир метаболизируется in vitro с образованием CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Но из-за медленного оборота, преимущественное количество действующего вещества в крови является основной препарат. Отметим, что Велпатасвир транспортируется Pgp, BCRP, а также органическим анион-транспортирующим полипептидом 1B1 (в небольшом количестве). Основным путем выведения препарата является билиарная экскреция. Медиана терминального периода полураспада Софосбувира и Велпатасвира составляет примерно 15 часов.

Экспериментальная экспозиция Велпатасвира из плазмы у пациентов с умеренными или тяжелыми печеночными нарушениями такая же, как при нормальной функции печени. Цирроз печени (в том числе при декомпенсации) не имеет значительного клинического влияния на действие Велпатасвира (данные популяционного фармакокинетического анализа у лиц с гепатитом C). Фармакокинетика изучалась у больных с гепатитом С, у которых отмечались отрицательные результаты терапии на фоне тяжелых нарушений функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²).

Типичные побочные действия при приеме Софосбувира и Велпатасвира – головная боль, чрезмерная усталость, тошнота (в сравнении с аналогичной частотой пациентов, принимающих плацебо).

Учитывая профиль профилактики Велпатасвира, есть некоторые противопоказания по взаимодействию с другими препаратами. При приеме Софосбувира и Велпатасвира противопоказано назначать оральные контрацептивы и мощные индукторы CYP или Pgp (например, Рифампицин, Рифабутин, Карбамазепин, Фенобарбитал, Фенитоин, зверобой), которые снижают экспозицию Софосбувира и Велпатасвира с потенциальной потерей эффективности этих препаратов. Однако есть препараты, которые являются умеренными ингибиторами CYP или Pgp (например, Модафинил) и способны снижать экспозицию Велпатасвира. Сегодня эти препараты не рекомендуется назначать при приеме Софосбувира и Велпатасвира. Как и при приеме Ледипасвира, существует некоторое опасение в отношении ингибирования Pgp и/или BCRP Велпатасвиром (отмечается увеличение экспозиции препарата, который является субстратом для этих транспортеров). Специалисты считают, что комбинацию Софосбувира и Велпатасвира можно назначать одновременно с субстратами Pgp, BCRP и органических анион-транспортирующих полипептидов, при этом следует быть очень осторожным при назначении других, сопутствующих препаратов, которые имеют узкое терапевтическое окно, и при этом может отмечаться усиленное действие препарата с потенциальными клиническими последствиями.

Велпатасвир хуже растворяется при высоком pH, поэтому важно учитывать возможность совместного применения ингибиторов протонной помпы, антацидов или блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов. Для большинства пациентов при приеме Софосбувир и Велпатасвира не рекомендуется назначать ингибиторы протонной помпы. Если имеется крайняя необходимость совместного приема этих препаратов, Софосбувир и Велпатасвир нужно принимать во время приема пищи за 4 часа до приема ингибиторов протонной помпы (максимальная дозировка ИПП не должна превышать эквивалент 20 мг Омепразола).

При коинфекции гепатита С у ВИЧ-инфицированных больных, антиретровирусная терапия может проводится совместно с комбинацией Софосбувир и Велпатасвира, кроме препаратов Эфавиренз (снижает действие Велпатасвира на 50%), Этравирин и Невирапин. Учитывая, что Софосбувир и Велпатасвир ингибируют Pgp, эта комбинация усиливает действие Тенофовира (то есть, при схеме лечения, которая включает Тенофовир, необходимо контролировать функцию почек, чтобы предупредить возможное развитие побочных действий).

СОФОСБУВИР, ВЕЛПАТАСВИР И ВОКСИЛАПРЕВИР

Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир – комбинированный препарат с фиксированной дозировкой, содержащий трехфазные композиции в дозе 400 мг Софосбувира, 100 мг Велпатасвира и 100 мг Воксилапревира. Рекомендованная дозировка – 1 таблетка, перорально 1 раз в день во время приема пищи (эксклюзивная концентрация Велпатасвира в крови и максимальная концентрация составили 112-435% и, соответственно, на 147-680% при наличии пищи). Специфические данные фармакокинетики относительно Софосбувира и Велпатасвира рассмотрены выше.

Воксилапревир метаболизируется in vitro с образованием CYP3A4. Большая часть препарата в крови является основным действующим веществом. Велпатасвир и Воксилапревир являются ингибиторами Pgp, BCRP, органических анион-транспортирующий полипептидов 1B1 и 1B3. Билиарная экскреция основного препарата – основной путь выведения Воксилапревира. Средний период полувыведения Воксилапревира после приема комбинированного препарата – около 22 часов.

Популяционный фармакокинетический анализ Воксилапревира у больных с гепатитом C показал, что при компенсированном циррозе печени (Child-Pugh A) у 73% больных отмечалась более высокая композиция препарата, чем у больных без цирроза. Таким образом, при компенсированном циррозе не требуется коррекция дозы комбинированного препарата (Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир). Также фармакокинетика Воксилапревира изучалась у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями печеночной функции (Child-Pugh B и C). Относительно больных с гепатитом С и нормальной функцией печени, показатель эксклюзивной концентрации Воксилапревира был в 3 и 5 раз больше у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями печеночной функции соответственно. Таким образом, Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир не рекомендуется назначать при умеренных нарушениях функции печени (Child-Pugh B) и противопоказан больным с тяжелыми нарушениями печеночной функции (Child-Pugh C).

Фармакокинетика Воксилапревира изучалась у больных с гепатитом C с отрицательным результатом при тяжелых нарушениях функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²). В сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, у больных с серьезными нарушениями функции почек показатель эффективности Воксилапревира составил 71%, что не имеет особого клинического значения.

Данные о безопасности комбинированного препарата Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир получены на базе клинических исследований II и III фазы. Наиболее частыми побочными эффектами являются  головная боль, тошнота, диарея. Отметим, что при приеме Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир отмечается гораздо больший риск побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта, чем при отдельном приеме комбинированного препарата Софосбувир и Велпатасвир.

Противопоказано одновременное применение препаратов, которые являются мощными индукторами Pgp и CYP (например, Рифампицин, Рифабутин, Ивароли, Карбамазепин, Фенобарбитал, Фенитоин) из-за снижения экспозиции Софосбувир, Велпатасвир и/или Воксилапревир, что приводит к потенциальной потере эффективности. Также эффективность комбинации Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревира могут снижать препараты, которые являются умеренными ингибиторами Pgp и CYP (Модафинил, Эфавиренц, Окскарбазепин), поэтому не рекомендуется их совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия. Женщинам детородного возраста противопоказано применение Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревира вместе с оральными контрацептивами из-за риска повышения уровня АЛТ (допускает контрацепция прогестероном). Необходимо учитывать, что растворимость Велпатасвира ухудшается в щелочной среде, поэтому важно знать о совместном применении ингибиторов протонной помпы, антацидов и блокаторов H₂-гистаминовых рецепторов. Возможно совместное применение Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревира с ингибиторами протонной помпы, при этом дозировка последних не должна превышать дозу, эквивалентную 20 мг Омепразола, также желательно придерживаться минимального 4-часового интервала между приемами этих препаратов. Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир рекомендуется принимать вместе с пищей.

При коинфекции гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов не рекомендуется назначать комбинацию Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревира вместе с индуцирующими препаратами (Эфафиренз, Этравирин и Невирапин) и ингибиторами протеаз (Атазанавир + Ритонавир и Лопинавир + Ритонавир). Нужно соблюдать осторожность при приеме комбинации Дарунавир + Ритонавир, Дарунавир + Кобицистат и Атазанавир + Кобицистат 2 раза в день, так как отсутствуют исследовательские данные. Эфафиренз снижает экспозицию Велпатасвира до 50%, Атазанавир приводит к 4-кратному увеличению экспозиции Воксилапревира. Софосбувир, Велпатасвир и Воксилапревир способствуют повышению влияния Тенофовира (из-за ингибирования Pgp). То есть, пациенты, которым назначена схема лечения с Тенофовиром, должны контролироваться на предмет возможных побочных эффектов со стороны почек.

УСИЛЕННЫЙ РИТОНАВИРОМ ПАРИТАПРЕВИР, ОМБИТАСВИР И ДАСАБУВИР

Паритапревир является ингибитором протеаз, большая часть которого метаболизируется до CYP3A4 и вводится с небольшой дозой ингибитора CYP3A4 – Ритонавиром (в качестве фармакокинетического энхансера. Таким образом появляется возможность одновременного применения меньшей дозы комбинации Паритапревир, Омбитасвир и Дасабувира, чем без использования Ритонавира.

Омбитасвир – ингибитор NS5A (неструктурного протеина 5A), который назначают в комбинации с фиксированной дозой Паритапревира + Ритонавира. Рекомендованная дозировка этой комбинации – 2 таблетки Ритонавира (50 мг) + Паритапревира (75 мг) + Омбитасвира (12,5 мг) (указана дозировка комбинации препаратов в 1 таблетке); принимать 1 раз в день во время еды.

Дасабувир – нуклеозидный ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С. Пациентам с гепатитом С генотипом 1 препарат назначается перорально – таблетки по 250 мг 2 раза в день в комбинации с Ритонавиром + Паритапревиром + Омбитасвиром.

Омбитасвир имеет линейную кинетику, выводится преимущественно через кишечник. Дасабувир метаболизируется в печени, большая часть основного метаболита Дасабувира очищается путем билиарной экскреции и с минимальным клиренсов в почках. Исследования фармакокинетики у больных с нарушением функции печени (Child-Pugh C) показали, что эксклюзивная концентрация Паритапревира повышается в 9,5 раз, Омбитасвира – снижается на 54%, а Дасабувира – в 3,3 раза. При показателе Child-Pugh B отмечается увеличение экспозиции Паритапревира на 62% на фоне снижения экспозиции Омбитасвира на 30%. Таким образом, при Child-Pugh A (незначительных нарушениях печеночной функции) не требуется коррекция дозировки, но комбинация Паритапревира с Ритонавиром и Омбитасвиром с или без Дасабувира не должны назначаться больным с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (Child-Pugh B и C). При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) эксклюзивная концентрация Паритапревира повышается на 45%, Ритонавира – на 114%, Дасабувира – на 50%. Пациентам с легкими, средними и тяжелыми нарушениями почечной функции коррекцию дозировка не проводят. Паритапревир, Омбитасвир и Дасабувир также можно назначать при гемодиализе.

Наиболее частыми побочным эффектом при приеме комбинированного препарата Паритапревир, Омбитасвир и Дасабувир, усиленного Ритонавиром, является тошнота.

Ритонавир – мощный ингибитор CYP3A4, что позволяет применять его совместно с препаратами, которые метаболизируются посредством образования этого фермента, тем самым значительно повышая концентрацию лекарственного вещества в крови. Ряд препаратов противопоказан и-за повышенной экспозиции в крови, что может привести к серьезным побочным эффектам (Альфузозин, Амиодарон, Астемизол, Терфенадин, Цизаприд, производные спорыньи, Ловастатин, Симвастатин, Аторвастатин, пероральный Мидазолам, Триазолам, Кветиапин, Хинидин, Сальметерол, Силденафил при легочной артериальной гипертензии). Также противопоказан прием ферментных индукторов (Карбамазепин, Фенитоин, Фенобарбитал, Рифампицин, зверобой, Энзалутамид), которые способны снижать вирусологическую эффективность противовирусных препаратов прямого действия, а также ингибиторы ферментов, способныз увеличить влияние Паритапревира (азольные противогрибковые средства, некоторые макролиды). К дополнительным противопоказаниям относятся другие препараты, которые нужно назначать с особой осторожностью и возможным требованием к изменению дозировки, времени приема или дополнительному контролю.

Взаимодействие этой комбинации с другими лекарственными средствами нужно внимательно рассматривать при коинфекции ВИЧ. Так, Атазанавир и Дарунавир нужно принимать без Ритонавира, другие ингибиторы протеазы противопоказаны. Эфавиренз, Этравирин и Невирапин противопоказаны, а Рилпивирин нужно применять осторожно и с обязательным контролем ЭКГ. Может отмечаться увеличение эффекта Ралтегравира и Долутегравира, однако это не вызывает опасные последствия.

ГРАЗОПРЕВИР И ЭЛБАСВИР

Гразопревир и Элбасвир – комбинированный препарата с фиксированной дозой: одна таблетка содержит 100 мг Гразопревира и 50 мг Элбасвира. Рекомендованная дозировка – 1 таблетка, перорально 1 раз в день в независимости от приема пищи. Гразопревир и Элбасвир частично метаболизируется в CYP3A4, однако циркулирующие метаболиты в плазме крови не обнаруживаются. Основные пути экскреции – билиарный и фекальный. Гразопревир транспортируется Pgp и органическим анион-транспортирующим полипептидом 1B1, а Элбасвир – Pgp. Оба препарата хорошо связываются с белками плазмы – Гразопревир на 98,8%, Элбасвир на 99,9%. Терминальные периоды полураспада составляет 31 час для Гразопревира и 24 часа для Элбасвира.

Фармакокинетические данные исследований у ВИЧ-инфицированных больных с нарушением функции печени продемонстрировали снижение эксклюзивной концентрации Элбасвира при Child-Pugh A до 40%, при Child-Pugh B – до 28%, при Child-Pugh C (циррозе) – до 12%. На основании этих данных противопоказано назначение Гразопревир и Элбасвира больным с умеренной или тяжелой патологией печени (Child-Pugh B и C). При легкой, средней или тяжелой патологии почек (в том числе больным на гемодиализе или с перитонеальным диализом) не требуется коррекция дозировки Гразопревира и Элбасвира.

Безопасность Гразопревир и Элбасвира подтверждена клиническими исследованиями II и III фазы. К наиболее распространенным побочным действиям относятся чрезмерная усталость и головная боль. Иногда может значительно повышаться уровень АЛТ (0,8% случаев), причем такая картина чаще отмечается у женщин, лиц, азиатского происхождения и пожилых пациентов. Менее чем у 1% пациентов, принимающих Гразопревир и Элбасвир с или без Рибавирина пришлось отменить лечения из-за возникших побочных эффектов. Поскольку Гразопревир и Элбасвир являются субстратами CYP3A и Pgp, противопоказано применять индукторы этих протеинов (например, Эфавиренз, Этравирин, Фенитоин, Карбамазепин, Бозентан, Модафинил и др) из-за значительного снижения экспозиции в крови. Мощные ингибиторы CYP3A (например, некоторые азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы) могут способствовать значительному повышению концентрации Гразопревира и Элбасвира в крови, поэтому их совместное применение не рекомендуется или противопоказано. Помимо ингибирования CYP3A, концентрация Гразопревира в крови может повышаться из-за ингибиторов органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (например, ингибиторы протеазы, Кобицистат, Циклоспорин, одноразовые дозы Рифампицина). Отсутствует влияние кислотообразующих средств на абсорбцию Гразопревир и Элбасвира.

Гразопревир и Элбасвир обладают относительно низким потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами, хотя Гразопревир незначительно ингибирует CYP3A (отмечается увеличение экспозиции Мидазолама примерно на 30%), а Элбасвир незначительно ингибирует Pgp. Использование препаратов, ориентированных на CYP3A и Pgp, требует учета наличия узкого терапевтического индекса (например, Такролимус, некоторые статины, Дабигатран, Тикагрелор). Применение препаратов с большим диапазоном (например, Кветиапин) требует тщательного контроля за состоянием пациента, например, ЭКГ (может потребоваться коррекция дозы). Учитывая изложенные выше факты, врач должен помнить об ограничениях применения антиретровирусных препаратов на фоне приема Гразопревира и Элбасвира. Можно назначать антиретровирусные препараты, которые являются ингибиторами нуклеотидной обратной транскриптазы (Абакавир, Ламивудин, Тенофовир Дизопроксил Фумарат, Тенофовир Алафенамид, Эмтрицитабин, Рилпивирин, Ралтегравир, Долутегравир и др).

ГЛЕКАПРЕВИР И ПИБРЕНТАСВИР

Глекапревир и Пибрентасвир – комбинация препаратов, содержащая 100 мг Глекапревира и 40 мг Пибрентасвира. Рекомендованная доза – 3 таблетки, перорально 1 раз в день во время еды (при приеме этой комбинации вместе с пищей экспозиция Глекапревира в крови увеличивается на 83-163%). Основной путь выведения Глекапревира и Пибрентасвира – желчевыводящие пути. Период полувыведения Глекапревира составляет 6 часов, Пибрентасвира – 23 часа. Популяционный фармакокинетический анализ больных с гепатитом С показал, что после приема Глекапревира и Пибрентасвира при компенсированном циррозе (Child-Pugh A), экспозиция Глекапревира примерно в 2 раза выше, тогда как эквивалент Пибрентасвира был таким же, как у больных без цирроза печени. По сравнению с больными без нарушений функции печени, эксклюзивная концентрация Глекапревира была на 33% выше у больных с компенсированным циррозом (Child-Pugh A), на 100% выше при умеренной печеночной недостаточности (Child-Pugh B), при тяжелой патологии печени (Child-Pugh C) показатель увеличивался в 11 раз. Таким образом, комбинация Глекапревира и Пибрентасвира противопоказана при Child-Pugh B и C.

Применение Глекапревира и Пибрентасвира исследовали на HCV-отрицательных пациентах с легкой, средней, тяжелой и конечной стадией почечной недостаточности (5 стадия тяжести) без гемодиализа, и сравнили с больными без нарушения почечной функции. У всех больных отмечалось увеличение эксклюзивной концентрации препарата менее чем на 56%, что не имеет клинического значения (у больных без диализа отмечалось аналогичное увеличение эксклюзивной концентрации Глекапревира и Пибрентасвира).

Безопасность Глекапревира и Пибрентасвира подтверждена клиническими исследованиями II и III фазы. Типичные побочные действия – головные боли и чрезмерная усталость.

Женщинам репродуктивного возраста при назначении Глекапревира и Пибрентасвира противопоказан прием контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, из-за риска повышения уровня АЛТ. Допускается прогестерон-контрацепция. Растворимость Глекапревира снижается в щелочной среде. Максимальная концентрация Глекапревира в крови при одновременном приеме Омепразола (40 мг) снижается в среднем на 64%. При этом не рекомендуется менять дозировку. Отметим, что назначение Омепразола в дозе более 40 мг или другого препарата, эквивалентного этой дозе, на фоне приема Глекапревира и Пибрентасвира не изучено и может привести к значительному снижению концентрации Глекапревира.

При коинфекции гепатита C и ВИЧ, Глекапревир и Пибрентасвир противопоказан в схемах лечения с Атазанавиром, и не рекомендован с другими ингибиторами протеазы ВИЧ. Таким же образом индукционные ингибиторы не-нуклеозидной обратной транскриптазы (Эфавиренз, Этравирин и Невирапин) не рекомендуется назначать из-за вероятного снижения экспозиции Глекапревира и Пибрентасвира. Другие антиретровирусные препараты можно спокойно применять, в том числе Кобицистат при использовании с ингибитором интегразы (Элвитегравир).