Медицина / Физиология / Физиология (статья)

Тяжелая Пневмония: патофизиология гипоксемии и одышки. Часть 1

ПневмонияТяжелая пневмония, в том числе обусловленная коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2, как правило, сопровождается выраженной гипоксемией – серьезным фактором риска неблагоприятного течения патологии (см статью «Рентгенография: Пневмония»). Известно, что основная причина развития гипоксемии при пневмонии (как бактериальной, так и вирусной) – это шунтирование крови в невентилируемых участках легочной ткани. Но в случае с COVID-19 к патогенезу гипоксемии часто присоединяется отек и уплотнение альвеолярно-капиллярной мембраны, а также нарушение вентиляционно-перфузионного соотношения, вызванное микротромбозами и первичным нарушением гипоксической вазоконстрикции. Таким образом, если при тяжелой пневмонии выраженная одышка, как правило, усугубляет нарушение механических свойств легких, та при COVID-19 выраженность одышки не всегда соответствует степени гипоксемии.

Основными критериями определения тяжести пневмонии являются:

• Степень нарушения оксигенации
• Степень интоксикации
• Степень дыхательной недостаточности

Однако, у практикующих врачей часто возникают трудности в интерпретации тяжести каждого из перечисленных нарушений, а также возникают проблемы при выборе метода оксигенации, респираторной поддержки и других лечебных мероприятий. В настоящее время недостаточно данных, позволяющих определить четкие критерии диагностики гипоксемии, гипер- и гипокапнии или интенсивности дыхательных усилий больного, которые можно было бы использовать при назначении лечения. Эта ситуация приводит к тому, что многие практикующие врачи при принятии решений полагаются на собственный опыт и мнение экспертов, несмотря на то, что ответы на многие вопросы может дать понимание физиологии дыхания и патофизиологии синдрома дыхательной недостаточности.

ГИПОКСЕМИЯ И ГИПОКСИЯ

Причины гипоксемии при бактериальной и вирусной пневмонии

Одним из типичных признаков всех пневмоний (бактериальных и вирусных) является повышение уровня шунтирования крови «справа-налево» (смешивание венозной и артериальной крови). Однако, при массивных бактериальных пневмониях шунтирование наиболее выражено. А при гриппозной пневмонии основной причиной развития гипоксемии является нарушение диффузии кислорода через альвеолярно-капиллярную мембрану из-за диффузного поражения альвеол, отека и утолщения альвеолярной мембраны (также см статью «Физиология дыхания (газообмен в легких)»).

Пневмония при COVID-19 характеризуется одновременным шунтированием и утолщением альвеолярной мембраны, кроме этого, возникают микротромбозы сосудов легких, а также нарушения вентиляционно-перфузионных соотношений.

Независимо от причин развития тяжелой пневмонии может возникнуть опасное осложнение – ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром), при котором гипоксемия усиливается (см статью «Острый Респираторный Дистресс-Синдром: Общие сведения для врачей»)

Патогенез гипоксемии при бактериальной пневмонии

Пневмококковая пневмония, вызванная пневмококком (Streptococcus pneumoniae), характеризуется консолидацией участка легкого (доли или сегмента), то есть, альвеолы не вентилируются (в них не происходит газообмен) из-за спадения или заполнения жидкостью. При этом кровь, протекающая через эту долю или сегмент легких, не отдает углекислый газ и не оксигенируется (не насыщается кислородом), то есть, содержание газов артериальной крови остается таким же, как и венозной. В результате эта кровь шунтируется (смешивается) с кровью, которая протекала через неповрежденный участок легких. Например, если на нижнюю долю левого легкого приходится 25% кровотока, то в случае ее поражения газообмен крови не произойдет, таким образом, величина шунта составит 25%.

Нужно отметить, что в пораженном участке легкого возникает рефлекс сужения легочных артериол (рефлекс Эйлера-Лильестранда), в результате чего гипоксическая вазоконстрикция (сужение сосудов) снижает объем кровотока через этот участок. При этом степень выраженности гипоксической вазоконстрикции (соответственно, и объем кровотока) обратно пропорциональна величине шунтирования и, что важно, она может варьироваться в широких пределах. Например, в случае максимальной гипоксической вазоконстрикции объем кровотока через пораженный (невентилируемый) участок легкого может снизится в 10 раз – то есть, величина шунта будет не 25%, а 2,5%. А при неадекватной вазоконстрикции объем кровотока через пораженный участок может снизится, например, на 50%, в результате чего величина шунта составит 12,5% от общего кровотока. При многих патологических состояниях легких возникает неполный рефлекс Эйлера-Лильестранда. Снижение степени вазоконстрикции может быть обусловлено целым рядом факторов (например, седативными препаратами, анестетиками, вазоактивными средствами и др).

Если на фоне прогрессирующей пневмонии возникает сепсис, возникает чрезмерный неконтролируемый противовоспалительный ответ. В результате происходит вторичное поражение интактных (здоровых) альвеол, что является риском развития ОРДС.

Гипоксическая вазоконстрикция эффективна при снижении степени внутрилегочного шунтирования, однако при тяжелой пневмонии рефлекс Эйлера-Лильестранда может сработать не полностью.

Патогенез гипоксемии при гриппозной пневмонии

Несмотря на довольно широкое распространение термина «гриппозная пневмония», по морфологическим признакам гриппозное поражение легких больше соответствует ОРДС (в определенной степени это он и есть). Вирус гриппа поражает непосредственно эндотелий сосудов легких и эпителий альвеол, в результате чего возникает отек и уплотнение альвеолярно-капиллярной мембраны.

Основной механизм борьбы организма человека с вирусом – это клеточный иммунитет, то есть «киллинг клеток», которые поражены вирусом, что усиливает воспаление, отек и уплотнение альвеолярно-капиллярной мембраны. В результате нарушается диффузия газов через мембрану. При неблагоприятном течении и/или прогрессировании заболевания альвеолы полностью наполняются жидкостью, что повышает величину шунтирования крови.

Патогенез гипоксемии при пневмонии COVID-19

Принцип поражения легких при COVID-19 коронавирусом SARS-CoV-2 (см статью «Коронавирусы – Общая информация») в какой-то степени похож на поражение легких вирусом гриппа A (H7N9). Однако есть значительные отличия – коронавирус взаимодействует с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2, ACE2) и поражает не только альвеолярные клетки, но и клетки эндотелия кровеносных сосудов (в том числе и легочных сосудов). Таким образом, патогенез поражения альвеол напоминает грипп – в начале заболевания наблюдаются отек и признаки ОРДС, а на завершающем этапе отмечается шунтирование; однако при гриппе не наблюдается патогенез поражения эндотелиальных клеток, характерный для коронавируса.

С каждым днем поступает все больше данных о том, что поражение клеток эндотелия с выделением VIII фактора свертывания крови (фактор Виллебранда) и развитием тромбозов мелких сосудов легких преобладает именно на начальном этапе коронавирусной инфекции. Из-за тромбоза некоторых сосудов кровь направляется в другие, интактные сосуды, поэтому на некоторых участках объем кровотока может увеличиваться в несколько раз. При этом дополнительные объемы крови требуют большего поступления кислорода из альвеол, что ведет к снижению концентрации кислорода в самих альвеолах. А учитывая тот факт, что скорость прохождения крови через сами альвеолы также значительно увеличивается, совокупность перечисленных факторов приводит к развитию легочной гипертензии (см статьи «Легочная гипертензия» и «Рентгенография: Нарушения легочного кровообращения»). Также нужно учитывать, что если время пребывания крови в альвеоле в норме составляет более 0,6 секунды, то в таком состоянии это время не достигает даже 0,3 секунды, что недостаточно для полноценной оксигенации гемоглобина. Нарушения, при которых объем кровотока в отдельных альвеолах увеличивается настолько, что невозможен полноценный процесс оксигенации, принято называть вентиляционно-перфузионными нарушениями.

Именно при коронавирусной инфекции эти нарушения объединили в фенотип низкой эластичности и низкой рекрутабельности (Type L — low). Отметим, что в случае развития вентиляционно-перфузионных нарушений оксигенотерапия оказывает умеренный эффект, может быть эффективной умеренная поддержка положительного давления в конце выдоха (PEEP) – таким образом альвеолы с чрезмерной перфузией могут оставаться открытыми.

В случае преимущественного поражения альвеол, на первых этапах заболевания развивается отек и уплотнение альвеолярно-капиллярной мембраны, что вызывает нарушение ее проницаемости (происходит нарушение газообмена). Такое состояние требует проведение оксигенотерапии, а эффективность умеренных уровней PEEP направлена, в первую очередь, на предупреждении развития отека и спадения альвеол, а не на улучшение процесса газообмена.

Развитие и прогрессирование ОРДС сопровождается утолщением стенок альвеол, что что вызывает их слипание (возникает ателектаз легких – см статью «Рентгенография: Ателектаз») или наполнение жидкостью (консолидация участка легкого). При этом нарушения характеризуются шунтированием. В таких случаях даже значительное повышение фракции кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO₂) не способно обеспечить полноценную оксигенацию (в лучшем случае удается добиться умеренного улучшения состояния). Улучшение оксигенации возможно при условии раскрытия ателектазов с использованием среднего или высокого уровня PEEP, а также использование прон-позиции пациента (см статью «Пневмония COVID-19: Респираторная поддержка»). Этот тип ОРДС при коронавирусной инфекции называют фенотипом высокой эластичности и высокой рекрутабельности (TypeH – high).

Гипоксемия более характера для бактериальных и вирусных пневмоний. Степень гипоксемии во многом демонстрирует степень тяжести пневмонии и позволяет определить прогноз заболевания.

Степень тяжести гипоксемии

Основной признак гипоксемии – снижение сатурации при пульсоксиметрии (SpO₂ < 90%) или снижение парциального давления кислорода в артериальной крови (P_aO₂ < 60 мм рт. ст.).

Диагностика более тяжелых стадий гипоксемии немного сложнее, так как на практике врачи стараются не допускать значительного снижения сатурации (SpO₂ или P_aO₂), поэтому для расчетов используют не абсолютные значения этих параметров, а специальный коэффициент – индекс оксигенации = P_aO₂ / FiO₂ (oxygenation index, OI; PF ratio – PF соотношение; респираторный индекс) – показатель P_aO₂ нужно разделить на показатель фракции кислорода в инспираторном газе (FiO₂). При тяжелой стадии гипоксемии показатель индекса оксигенации < 100, например:

• P_aO₂, ≤ 70 мм рт. ст. (SpO₂ ≤ 94 %) при FiO₂ ≥ 0,7
• P_aO₂, ≤ 50 мм рт. ст. (SpO₂ ≤ 85 %) при FiO₂ ≥ 0,5
• P_aO₂, ≤ 30 мм рт. ст. (SpO₂ ≤ 58 %) при FiO₂ ≥ 0,3
• P_aO₂, ≤ 21 мм рт. ст. (SpO₂ ≤ 35 %) при FiO₂ ≥ 0,21

Из приведенного примера видно, что проверять признаки гипоксемии при уровне кислорода < 50% - опасно, - поэтому для диагностики состояния нужно убедиться, что пациент получает респираторную поддержку (оптимально, если больному проводится инвазивная искусственная вентиляция легких) или респираторная поддержка будет проводится в неотложном порядке.

Некоторые специалисты также используют термин «рефрактерная гипоксемия», однако единого согласованного критерия не существует. Так, одни специалисты под этим термином подразумевают гипоксемию, рефрактерную к 100% O₂, другие – к 100% показателю кислорода при респираторной поддержке с применением режима PEEP (положительное давление в конце выдоха). Именно эти разногласия обуславливают ограниченное использование этого термина (как правило, термин «рефрактерная гипоксемия» применяют в аспекте определения показаний к рекрутмент-маневру или экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО]).

Выраженная гипоксемия при тяжелой пневмонии

Если пневмония является основной (первичной) патологией, степень ее тяжести обуславливается именно гипоксемией, а также интоксикацией. Поэтому при тяжелой пневмонии у большинства пациентов наблюдается снижение оксигенации. Некоторое время гипоксическая вазоконстрикция легких может ограничивать уровень шунтирования крови, что, соответственно, предотвращает развитие гипоксемии. Но со временем этот рефлекс постепенно ослабевает и даже может отсутствовать, при этом степень гипоксемии начинает отображать степень тяжести пневмонии.

«Гипоксемия» и «Гипоксия» – в чем разница?

«Гипоксемия» – состояние, которое имеет четкие определения и критерии (SpO₂ < 90% и P_aO₂ < 60 мм рт. ст.). В свою очередь, «гипоксия» не имеет точных критериев, а определение термина подразумевает состояние, при котором органы, системы органов или весь организм не получает или не утилизирует кислород при аэробном метаболизме. То есть, понятие «гипоксия» является более широким, при этом гипоксемия является одной из причин развития гипоксии. Отсутствие критериев гипоксии обусловлено тем, что в разных тканях и органах разный показатель P_tO₂ (парциальное напряжение кислорода), соответственно, они по-разному переносят дефицит кислорода.

Отметим, что общепризнанным критерием гипоксии является прогрессивное повышение уровня лактата, который выступает в роли маркера гликолиза (анаэробного метаболизма глюкозы).

Компенсаторные механизмы развития гипоксии

К основным компенсаторным механизмам предупреждения развития системной гипоксии при выраженной гипоксемии относятся:

• Увеличение сердечного выброса
• Увеличение минутного объема циркулирующей крови – наиболее эффективный механизм компенсации при недостаточном поступлении кислорода в ткани из-за снижения кислородной емкости крови
• Гипервентиляция (позволяет повысить парциальное давление кислорода в крови)
• Смещение кривой диссоциации оксигемоглобина вправо (эффект Вериго-Бора; связано с ацидозом)

Например, при снижении уровня кислорода в крови на 25%, в отдельных тканях и органах может возникать его дефицит. Но если на фоне этого состояния минутный объем крови увеличивается на 25%, снижение сатурации в определенной степени компенсируется.

Нужно отметить, что в тканях, которые интенсивно потребляют кислород (например, дыхательные мышцы – интенсивно потребляют кислород и значительно напрягаются) дефицит может компенсироваться не полностью. В этих тканях при экстракции из гемоглобина даже третьей (предпоследней) молекулы кислорода, четвертая (последняя) молекула O₂ при нормальных условиях отщепляется очень тяжело, что вызывает накопление недоокисленных продуктов в ткани – развивается ацидоз. При ацидозе происходит компенсаторное смещение диссоциации гемоглобина вправо, что облегчает диссоциацию кислорода (при этом от гемоглобина отщепляется последняя [четвертая] молекула O₂).

Тяжесть гипоксемии при пневмонии

Гипоксемия при пневмонии бактериального происхождения часто сопровождается интоксикацией, при гриппозной пневмонии – значительным повышением температуры тела. В обеих случаях пациенты чувствуют нехватку воздуха, в результате чего возникает гипервентиляция (выраженная одышка). В случае нарушения механических функций легких (снижение комплайнса при гриппозном ОРДС; умеренное снижение комплайнса на фоне умеренного или значительного повышения резистивности дыхательных путей) при бактериальной или вирусной пневмонии одышка вызывает значительную нагрузку на дыхательную мускулатуру. Таким образом, пациенты плохо переносят гипоксемию на фоне интоксикации, повышения температуры тела, одышки, нарушения механической функции легких – в таких случаях возможна быстрая декомпенсация.

При коронавирусной инфекции COVID-19 часто патогенез повреждения легких в начале заболевания связан с разрушением эндотелия сосудов и образованием тромбов без значительного нарушения механической функции легких (тип L). В этом случае первые патологические изменения характеризуются перераспределением легочного кровотока и развитием нарушений вентиляционно-перфузионных соотношений. Умеренная гипоксия вызывает умеренную одышку. На фоне нормального (или почти нормального) легочного комплайнса и при умеренно выраженном шунтировании одышка сопровождается значительным увеличением дыхательного объема и снижением парциального давления углекислого газа в крови (Р_аСО₂). Увеличение дыхательного объема вызывает в легких раздражение рецепторов растяжения (stretch receptors), что активирует рефлекс Геринга-Брейера, который характеризуется ощущением дыхательного комфорта и снижением частоты дыхания. В сочетании с гипокапнией (иногда выраженной) возникает компенсация свойственного для гипоксемии чувства нехватки воздуха, поэтому при коронавирусной инфекции у многих больных с гипоксией не возникает одышка и они не чувствуют дискомфорт при дыхании. Некоторые специалисты этот феномен описывают термином «счастливая гипоксия» («happy hypoxia»), при этом указывают на тот факт, что при COVID-19 после периода относительного комфорта состояния может стремительно ухудшиться до критического (при этом специалистам следует определить момент, когда состояние больного сильно ухудшится).

Одышка (диспноэ) – наиболее характерный признак гипоксемии при тяжелой пневмонии. Развитие одышки представляет целый ряд рисков и осложнений, обусловленных, прежде всего, увеличением дыхательного объема и отрицательным интраплевральным давлением.

Поражение легких при гипоксии и гипоксемии

Много исследований было посвящено вопросу повреждения легких при высотной гипоксии (высотной болезни) или в условиях экспериментальной гипоксии (вдыхание газовой смеси с низким содержанием кислорода). Ученые установили, что основными патогенетическими звеньями повреждения легких являются чрезмерная гипоксическая вазоконстрикция (проявлялась легочной гипертензией) и так называемый «гипоксический отек легких».

При пневмонии ситуация противоположная – больные вдыхают воздух с высокой или очень высокой концентрацией кислорода, а основой патогенеза гипоксемии (в первую очередь – низкие показатели Р_аО₂ и SaO₂) является шунтирование крови.

Нужно отметить, что участки пневмонической консолидации могут быть причиной развития гипоксического повреждения легких: в зону консолидации воздух не поступает, поэтому кислород для поддержания структурной целостности легочной ткани, а также для восстановления пораженной области может поступать только через кровь. Небольшое количество артериальной крови поступает через бронхиальные артерии и достигает только мелких бронхов, до легочной паренхимы артериальная кровь таким путем не поступает. Легочная паренхима интенсивно кровоснабжается венозной кровью из системы легочной артерии, однако в участках пневмонической консолидации может возникать гипоксическая вазоконстрикция, поэтому объем кровотока может снижаться в несколько раз. Также нужно отметить, что сатурация венозной крови при тяжелой пневмонии может значительно снижаться (часто показатель сатурации < 50%).

Что касается пневмонии, обусловленной COVID-19, то к патогенезу нарушения легочного кровообращения добавляется еще один фактор, который отсутствует при бактериальной или гриппозной пневмонии – тромбоз мелких сосудов легких, который может быть достаточно выраженным и иметь важное клиническое значение.

Еще одним фактором, который может влиять на снижение легочного кровообращения, является ятрогенное повышение давления в дыхательных путях при режимах с высоким PEEP. Отметим, что даже высокий уровень PEEP не способен раскрыть участок пневматической консолидации. При этом чрезмерно высокое давление значительно снижает приток крови в пораженный участок легких, который и до этого был ишемизированным. Таким образом, если в паренхиму легких снижается поступление крови (при этом сама кровь сильно десатурированная, то есть, содержит мало кислорода – показатель смешанной венозной сатурации [S_vO₂] < 50%), возникает высокий риск развития выраженной гипоксии непосредственно в самом участке консолидации легочной ткани. 

Одним из немногих эффективных физиологических защитных механизмов при гипоксическом поражении участка легкого с пневматической консолидацией, который позволяет сохранить структурную целостность легочной ткани, заключается в значительном ослаблении рефлекса гипоксической вазоконстрикции (рефлекса Эйлера-Лильестранда). Многие клиницисты отрицательно оценивают факт отсутствия рефлекса Эйлера-Лильестранда в пораженной области легких, поскольку это приводит к увеличению шунтирования и снижению показателей Р_аО₂ и SaO₂. Однако, подобный «компромисс» между системной сатурацией и кровотоком в пораженном участке легких создает условия для восстановления структурной целостности тканей с последующей функциональной активностью.

Влияние степени тяжести гипоксемии на прогноз заболевания

Многие ученые исследуют и анализируют данные о частоте и степени тяжести гипоксемии при бактериальной и вирусной пневмонии, в том числе и при «ковидной» пневмонии. Однако, на сегодняшний день проведено недостаточно качественных клинических исследований, которые позволили бы определить критические уровни гипоксемии и ее длительность, ассоциирующихся с неблагоприятным результатом лечения. Вероятно, это связано с тем, что многие практикующие врачи уверены в необходимости проведения быстрого и агрессивного лечения гипоксемии, а исследования естественного течения гипоксемии считают неэтичным.

С другой стороны, в некоторых случаях гипоксемию лечат слишком агрессивно, а в некоторых исследованиях и их метаанализе определяют, насколько оправдан риск такого агрессивного лечения, либо насколько обоснована поддержка допустимой (пермиссивной) гипоксемии. И несмотря на отсутствие достаточной доказательной базы по уровням сатурации, которые можно было бы использовать в качестве критериев для начала респираторной поддержки или для более агрессивной коррекции гипоксемии, большинство специалистов сходятся во мнении, что коррекцию необходимо начинать как можно раньше, а контроль эффективности предпринятых мер должен быть максимально тщательным.

ПРОДОЛЖЕНИЕ: Тяжелая Пневмония: патофизиология гипоксемии и одышки. Часть 2