Специалистам / Практика / Практика (статья)

Функциональная диспепсия – от патогенеза к лечению

Функциональная диспепсияВ последнее время в различных странах мира наблюдается тенденция к снижению обращаемости, госпитализации и смертности пациентов с пептической язвой (ПЯ) желудка и двенадцатиперстной кишки, что, по-видимому, отражает уменьшение распространенности этого заболевания и/или его степени тяжести. Это связывают с улучшением состояния общественной гигиены, социальных условий проживания, а также значительным прогрессом, достигнутым в лечении пептической язвы, ставшим возможным благодаря внедрению ингибиторов протоновой помпы (ИПП) и разработке схем эрадикации инфекции Н. pylori.

В пользу этого свидетельствует снижение частоты случаев пептической язвы, ассоциированной с инфекцией Н. pylori, изменением соотношения Н. pylori положительных и отрицательных случаев пептической язвы. В связи с этим все большее внимание врачей общей практики и гастроэнтерологов уделяется проблеме функциональной диспепсии (ФД). Согласно Римским критериям III, под функциональной диспепсией понимают наличие одного или более следующих симптомов: эпигастральная боль или чувство жжения, раннее насыщение и болезненное переполнение после еды, которые беспокоят пациента на протяжении 3 мес, возникнув не менее чем за 6 мес до момента установления диагноза при отсутствии признаков органических заболеваний, которые могли бы объяснить данные симптомы. Иными словами, функциональную диспепсию можно описать как наличие симптомов, свидетельствующих о вовлеченности в патологический процесс верхних отделов пищеварительного тракта, при отсутствии органических, системных или метаболических заболеваний, которые могли бы их объяснить. Распространенность функциональной диспепсии в общей популяции оценивается от 5 до 11%; это также один из самых частых диагнозов у пациентов, обращающихся за медицинской помощью с диспепсическими жалобами. Toshikatsu Okumura et al. в своем исследовании выявил, что у 45% пациентов, обратившихся в амбулаторном порядке с диспепсическими жалобами, после исследования был поставлен диагноз функциональная диспепсия, a Yasser Shaib в аналогичном исследовании определил долю пациентов с ФД равной 64,5%. Отмечено, что продолжительность периода нетрудоспособности больных с синдромом диспепсии в течение года на 3-4 нед больше среднего периода для общей популяции. Высокая распространенность и финансовые издержки, связанные с нетрудоспособностью от этого заболевания, определяют значимость его успешной диагностики и эффективного лечения как для конкретных пациентов, так и для системы здравоохранения в целом.

Как и многие другие функциональные заболевания, функциональная диспепсия является следствием комплексного взаимодействия различных патофизиологических механизмов, среди которых выделяют: генетическую предрасположенность, висцеральную гиперчувствительность, нарушения моторики верхних отделов пищеварительного тракта, инфекционный фактор, нарушения иммунного ответа, нервно-психический стресс, гормональные изменения. Наличие генетического фактора было показано в ряде исследований, выявивших семейную распространенность функциональной диспепсии, а также идентифицировавших ряд генетических маркеров (гомозиготы по С825Т-аллелю, кодирующему бета-3 субъединицы G-белка).

Одним из центральных патофизиологических механизмов функциональной диспепсии считается висцеральная гиперчувствительность верхних отделов пищеварительного тракта, которую связывают со снижением порога чувствительности стенки желудка к раздражителям. Исследования с баллонным растяжением желудка выявили повышенную чувствительность более чем у 40% пациентов с функциональной диспепсией. Гиперчувствительность, по-видимому, самостоятельно не приводит к нарушению секреции желудочного сока или моторики, однако в случае возникновения этих нарушений пациенты с гиперчувствительностью с большей вероятностью ощутят их в виде дискомфорта или боли, чем лица с нормальной чувствительностью.

Значительную роль в возникновении функциональной диспепсии также может играть инфекционный фактор. В первую очередь это касается инфекции Н. pylori. После доказательства этиологической роли этой инфекции в развитии гастрита, пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки было проведено большое количество исследований с целью доказать ее этиологическую роль и в отношении функциональной диспепсии. Однако результаты этих исследований оказались противоречивыми. Крупное популяционное исследование, проведенное Colm O’Morain, показало, что инфекция Н. pylori у пациентов с функциональной диспепсией встречается чаще, чем в группах контроля. В то же время исследования D. Jarbol, М. Bech et al. показали, что степень и длительность клинического улучшения у пациентов с функциональной диспепсией не зависят от факта проведения антихеликобактерной терапии. Кроме того, ряд исследований, проведенных на большом статистическом материале, не выявили связи между инфекцией Н. pylori и повышенной чувствительностью, а также нарушениями моторики у пациентов с функциональной диспепсией. Обсуждается роль и других возможных возбудителей. Ретроспективные исследования показывают, что у многих пациентов с функциональной диспепсией в анамнезе есть предшествующие развитию заболевания эпизоды пищевой токсикоинфекции. В проспективном исследовании, проведенном Mearin F. et al., было показано, что вероятность развития функциональной диспепсии в течение года у лиц после сальмонелезной инфекции в 5 раз выше вероятности этого у лиц без предшествующей инфекции. Считается, что для таких случаев функциональная диспепсия клинически характерно наличие тошноты, рвоты и нарушений релаксации желудка в ответ на поступление в его полость пищи.

Возможным фактором развития функциональной диспепсии также считают различные иммунные нарушения. Так, в исследовании Powell N. et al. была показана большая в сравнении с контролем частота диспептических симптомов у пациентов с аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, аллергический ринит). В исследовании Friesen CA et al. среди всех пациентов с функциональной диспепсией у 71% обнаружили дуоденальную эозинофилию, а лечение блокаторами Н1/Н2-гистаминовых рецепторов и/или кромолином привело к исчезновению как эозинофилии, так и симптомов диспепсии. Эти факты свидетельствуют о том, что активация тучных клеток и различные другие механизмы гиперчувствительности могут быть причиной симптомов у части пациентов с ФД. Клинически характерными для таких случаев считаются симптомы быстрого насыщения и болезненного переполнения.

Большое внимание в патогенезе функциональной диспепсии уделяется также нервно-психическому стрессу. У пациентов с ФД выше частота таких нарушений нервной деятельности, как тревожность, депрессия и соматизация. В ряде исследований показано, что пациенты с функциональной диспепсией по сравнению с лицами из групп контроля чаще жалуются на повышенное количество нервно-психических стрессов в своей жизни (потеря близкого, развод, увольнение). Тем не менее, вопрос о причинном характере этой связи остается нерешенным, а исследования эффективности различных видов психологических вмешательств дают противоречивые результаты.

Недавно выполненные исследования также указывают на возможную роль гуморальных факторов. Например, гормон грелин (пептидный гормон, который обладает свойствами гонадолиберина и выполняет метаболические и эндокринные функции; прогормон грелина продуцируется в основном P/D1-клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка; уровень грелина перед приемами пищи повышается, а после приемов пищи снижается; считается, что грелин взаимно дополняет гормон лептин, вырабатываемый жировой тканью, который вызывает насыщение, когда присутствует в более высоких концентрациях), воздействуя на сократительную способность и секреторную функцию желудка, может обладать ключевым значением в развитии симптомов у пациентов с ФД. Существуют исследования, которые показывают корреляцию между уровнем грелина в крови и выраженностью симптомов функциональной диспепсии. Одним из самых доказанных факторов развития ФД является нарушение моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Чаще всего выделяют такие изменения моторики, как нарушение аккомодации желудка при принятии пищи и замедление эвакуации пищи. Аккомодация желудка — это опосредуемый через n. vagus рефлекс расслабления проксимального отдела желудка в ответ на давление, оказываемое пищей. Нарушение этого процесса приводит к недостаточному растяжению желудка и, соответственно, повышению внутрижелудочного давления. По данным S. Kindt et al., которые осуществили обзор исследований моторики желудка с использованием ультразвукового исследования, сцинтиграфии, магнитно-резонансной томографии, измерения внутрижелудочного давления и других методов, нарушение аккомодации желудка находят более чем у 40% больных с функциональной диспепсией. У таких пациентов также часто встречается и замедление опорожнения желудка; более того, существуют исследования, в которых была показана высокая корреляция между этим нарушением моторики и ощущением переполнения.

Такое многообразие патофизиологических путей развития функциональной диспепсии показывает, с одной стороны, что наше понимание природы ФД остается неполным, а с другой — что функциональная диспепсия скорее гетерогенная группа различных нарушений, чем одно заболевание. Это, в свою очередь, обуславливает необходимость индивидуального и внимательного анализа симптомов для подбора наиболее уместной в той или иной клинической ситуации терапии.

Обязательным этапом лечения функциональной диспепсии является разъяснение пациенту природы его заболевания, рекомендации относительно диеты (частые приемы пищи в небольших порциях, удаление из рациона возможных продуктов-триггеров), рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, следование режиму труда и отдыха, нормализация массы тела). Несмотря на то, что относительно эффективности этих рекомендаций каких-либо значительных исследований не выполнено, а существуют только отдельные наблюдения, их эффективность теоретически хорошо обоснована и, кроме того, доказано, что диета способна положительно воздействовать на другие аспекты здоровья человека (заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет 2-го типа и пр.).

Что касается фармакологического лечения, то в 2006 и 2004 гг. были опубликованы наиболее известные и авторитетные руководства Американской ассоциации гастроэнтерологов и Британского общества гастроэнтерологов соответственно. В контексте большого количества новой информации, возможно, необходимо их обновление. Учитывая это, наравне с традиционными подходами к лечению таких пациентов следует рассмотреть возможность применения и альтернативных методов. На сегодняшний день стандартным медикаментозным лечением пациентов с функциональной диспепсией остаются эрадикация инфекции Н. pylori и подавление кислотопродукции. По данным большинства исследований эффективность применения эрадикационной терапии против собственно симптомов ФД не превышает эффективности монотерапии ИПП. Однако учитывая доказанную причинную роль инфекции Н. pylori и воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны, а также данные о том, что эта инфекция в три раза увеличивает риск развития рака желудка, проведение эрадикации выглядит обоснованным. Основным ее смыслом в данном случае является скорее профилактика органических заболеваний гастродуоденальной зоны, чем собственно лечение симптомов диспепсии. Принимая во внимание широкую распространенность резистентности к метронидазолу, наиболее предпочтительным будет назначение тройной терапии: ИПП (например, Омез 20 мг 2 раза в сутки за 30 мин до еды), амоксициллин (1 г 2 раза в сутки), кларитромицин (0,5 г 2 раза в сутки) курсом на 10-14 дней.

Стандартным лечением для пациентов с функциональной диспепсией без инфекции Н. pylori является подавление кислотопродукции, для чего чаще всего используют блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ИПП. Согласно современным представлениям, предпочтение необходимо отдавать прежде всего ИПП как более эффективной группе препаратов. ИПП, в частности Омез, можно с успехом применять и в половинных дозах в режиме «по требованию». На практике многие врачи для лечения пациентов с функциональной диспепсией также используют антидепрессанты, однако их эффективность доказана лишь в нескольких небольших клинических исследованиях и наблюдениях, при этом клинический эффект не коррелирует с изменениями моторики или реакцией на баллонное растяжение желудка, что заставляет предположить, что их действие является чисто симптоматическим. Тем не менее, применение антидепрессантов можно рекомендовать пациентам с сопутствующей психической патологией (тревожность, депрессия) или в случаях длительно текущей ФД рефрактерной к обычному лечению. Новым подходом к лечению пациентов с функциональной диспепсией является использование антиаллергических средств. Выше были приведены данные исследований, которые доказывают связь симптомов диспепсии и нарушений иммунной системы. Однако в связи с тем, что в отечественной гастроэнтерологии гистологическое исследование слизистой оболочки желудка не является рутинным методом диагностики, принятие обоснованного решения о применении антиаллергических средств является мало осуществимым.

Значительно более широко используемыми препаратами для лечения функциональной диспепсии являются прокинетики. Эффективность их применения оценивается исследователями противоречиво. При более пристальном рассмотрении методологии исследований становится очевидным, что в большинстве случаев в них не учитывается неоднородность популяции пациентов с функциональной диспепсией и анализируются, таким образом, слишком маленькие или нерепрезентативные выборки. В исследовании Veldhuyzen van Zanten et al. была показана эффективность цизаприда и домперидона у пациентов с ФД (цизаприд — отношение шансов (ОШ): 2,9; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,5-5,8; домперидон — ОШ: 7,0; 95% ДИ 3,6-16). Подобной же оценки придерживались и Moayyedi Р. et al. в своем обзоре. Из наиболее доступных на сегодня прокинетиков (цизаприд, домперидон, метоклопрамид) применение цизаприда не рекомендовано в связи с его способностью удлинять интервал Q-Т и провоцировать желудочковые аритмии, длительное применение метоклопрамида также нежелательно в связи с его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать у большого количества больных сонливость, усталость, беспокойство. Таким образом, оптимальным прокинетиком сегодня является домперидон. Действие этого препарата основано на блокаде дофаминовых рецепторов стенки желудка и двенадцатиперстной кишки, что приводит к усилению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, сократительной способности желудка, ускорению его опорожнения и улучшению антродуоденальной координации.

В этой связи представляется важным отметить появление на рынке Украины такого комплексного препарата, как Омез ДСР, который состоит из фиксированной комбинации ИПП омепразола (20 мг) и прокинетика домперидона (30 мг). Омез ДСР позволяет при помощи одной лекарственной формы проводить комплексную терапию функциональной диспепсии, не увеличивая при этом риска досрочного прекращения пациентом лечения, который тем выше, чем больше препаратов он должен принимать. Этот препарат является модификацией давно используемого отечественными гастроэнтерологами и терапевтами препарата Омеза. Необходимо отметить, что врачам Украины также хорошо известен комбинированный препарат Омез Д (омепразол 10 мг и домперидон 10 мг), эффективность которого у пациентов с функциональной диспепсией была оценена в исследовании, проведенном А.П. Волосовецом, С.П. Кривопустовым и соавторами. Согласно их данным, через 21день лечения абдоминальная боль исчезла у всех пациентов, суммарный балл клинической выраженности симптомов снизился с 16,6±1,23до 0,4±0,09.Новый препарат Омез ДСР содержит повышенные в сравнении с Омезом Д дозы действующих веществ — омепразола и домперидона, что способствует увеличению эффективности фиксированной комбинации. К достоинствам препарата также необходимо отнести инновационную технологию замедленного высвобождения действующих веществ, благодаря чему удлиняется время действия, что позволяет принимать препарат 1раз в сутки, а также обеспечивает оптимальные фармакокинетические характеристики Омеза ДСР, что снижает риск возникновения побочных эффектов. Следует отметить, однако, необходимость дальнейшего проведения клинических исследований препарата Омез ДСР для изучения эффективности и безопасности его применения среди различных групп больных.

Таким образом, можно сделать заключение о том, что функциональная диспепсия является распространенным гетерогенным состоянием, с недостаточно изученным патогенезом. Существующие терапевтические стратегии требуют обновления, а новые медикаментозные подходы — тщательного изучения. Современное лечение должно обязательно включать мероприятия по образованию пациента, модификации образа жизни и питания. Решение о варианте медикаментозного лечения должно приниматься индивидуально с учетом данных анамнеза и характера клиники, с использованием, при необходимости, комплексного подхода.