Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

ОКРЕВУС (OCREVUS). Часть 1

ОКРЕВУС (OCREVUS)Состав

Действующее вещество: Ocrelizumab

1 флакон (10 мл концентрата раствора для инъекций) содержит 300 мг (30 мг/мл) окрелизумаба

Вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; α,α-трегалозы дигидрат; полисорбат 20; вода для инъекций

Лекарственная форма

Концентрированный раствор для инъекций

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммунодепрессанты (иммуносупрессанты)

Код ATX: L04A A36

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Окрелизумаб – рекомбинированное гуманизированное антитело, действие которого направленно против B-клеток, экспрессирующих CD20 (B-лимфоцитарный антиген). Окрелизумаб является гликозилированным иммуноглобулином IgG1 (G1), с молекулярной массой примерно 145 кДА.

Точный механизм, путем которого окрелизумаб оказывает терапевтический эффект при рассеянном склерозе, неизвестен, однако предполагается, что механизм действия заключается в связывании с CD20 – рецептором, присутствующим на поверхности пре-B- и зрелых B-лимфоцитов.

После связывания с этим рецептором на клеточной поверхности B-лимфоцитов, окрелизумаб вызывает антителозависимый клеточный цитолиз и комплемент-опосредованный лизис.

Для определения количества B-клеток используется анализ CD19+ B-клеток, так как присутствие препарата Окревус влияет на результаты определения CD20. Лечение препаратом Окревус приводит к снижению количества CD19+ B-клеток в крови через 14 дней после инфузии. В клинических исследованиях количество B-клеток увеличивалось выше минимального показателя нормы (NMN) или выше начального числа в период между инфузиями препарата Окревус как минимум один раз у 0,3-4,1% пациентов. В клиническом исследовании при участии 51 пациента средняя длительность возврата количества B-клеток до начального значения или NMN составила 72 недели (диапазон 27-175 недель) после последней инфузии препарата Окревус. На протяжение 2,5 лет после последней инфузии, количество B-клеток увеличилось до начального показателя или NMN у 90% пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препарата Окревус в клинических исследованиях рассеянного склероза отвечает двухкамерной модели с зависимым по времени клиренсом. Общая экспозиция в уравновешенном состоянии (AUC при 24-недельных интервалах дозирования) для Окревуса составила 3,510 мкг/мл в день. В клинических исследованиях при участии пациентов с рассеянным склерозом поддерживающие дозы окрелизумаба составили 600 мг каждые 6 месяцев (у пациентов с рецидивирующим склерозом), или 2 инфузии по 300 мг препарата с интервалом 14 дней каждые 6 месяцев (пациенты с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом). Средняя максимальная концентрация окрелизумаба составила 212 мкг/мл в пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (инфузия по 600 мг), и 141 мкг/мл – у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом (2 инфузии по 300 мг с интервалом в 2 недели). Фармакокинетика окрелизумаба была линейной и пропорциональной дозе в диапазоне доз 400-2000 мг.

Распределение

Популяционные фармакокинетические расчеты показали, что распределение центрального объема составил – 2,78 л; периферический объем и межкамерный клиренс – 2,68 л и 0,29 л/сутки соответственно.

Выведение

Постоянный клиренс составил 0,17 л/сутки, а начальный зависимый от времени клиренс – 0,05 л/сутки с периодом полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составил 26 дней.

Метаболизм

Метаболизм препарата Окревус непосредственно не изучался, так как клиренс антител в основном происходит путем катаболизма.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Пациенты с легкой формой почечной недостаточности были включены в клинические исследования. На протяжении исследований у них не наблюдались существенные изменения фармакокинетики препарата Окревус.

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой формой печеночной недостаточностью были включены в клинические исследования. На протяжении исследований у них не наблюдались существенные изменения фармакокинетики препарата Окревус.

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Показания

• Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или первичной прогрессирующей формами рассеянного склероза.

Противопоказания

• Активная инфекция, вызванная вирусом гепатита B.
• Индивидуальные реакции на введение (инфузию) препарата Окревус, которые угрожают жизни, в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

• Иммуносупрессивная терапия или иммуномодулирующая терапия

Ожидается, что сопутствующее применение препарата Окревус и других иммуномодулирующих или иммуносупрессивных препаратов, в том числе иммуносупрессивных доз кортикостероидов, приведет к риску иммуносупрессии. Необходимо помнить о риске аддитивных эффектов со стороны иммунной системы при сопутствующем применении иммуносупрессивных препаратов и препарата Окревус. При переходе с терапии препаратами, которые оказывают длительные иммунные эффекты (например, Даклизумаб, Финголимод, Натализумаб, Терифлуномид или Митоксантрон), к лечению препаратом Окревус необходимо учитывать длительность и механизм действия этих препаратов в связи с аддитивными иммуносупрессивными эффектами.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

Инфузионные реакции

Окревус может вызвать негативные инфузионные реакции: зуд, высыпания, крапивницу, эритему, бронхоспазм, раздражение в горле, боль в ротоглотке, одышку, отек глотки или гортани, приливы, гипотензию, повышение температуры тела, слабость, головную боль, головокружение, тошноту, тахикардию. В клинических исследованиях рассеянного склероза частота инфузионных реакций у пациентов, которые получали Окревус (также пациенты получали Метилпреднизолон (или эквивалентный кортикостероид) и, возможно, другие препараты для премидикации с целью снижения риска инфузионных реакций перед каждой инфузией), составила 34-40%, при этом наибольшая частота реакций наблюдалась при первой инфузии. Инфузионные реакции с летальным исходом не наблюдались, однако у 0,3% поциентов с рассеянным склерозом, которые получали Окревус, наблюдались серьезные инфузионные реакции, некоторые из которых требовали госпитализации.

Необходимо наблюдать за пациентами, которые получают лечение препаратом Окревус, на предмет инфузионных реакций во время инфузии, а также на протяжение как минимум 1 часа после завершения инфузии. Нужно проинформировать пациентов, что инфузионные реакции могут возникать на протяжение 24 часов после инфузии.

Меры профилактики возникновения инфузионных реакций и их лечение

Перед введением препарата Окревус необходимо провести премедикацию Метилпреднизолоном или эквивалентным кортикостероидом и ввести антигистаминный препарат, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций. Также можно рассмотреть вопрос о назначении дополнительных жаропонижающих препаратов (например, Парацетамол или Ацетаминофен).

Рекомендации по лечению инфузионных реакций зависят от типа и тяжести реакции. При возникновении инфузионной реакции, которая угрожает жизни пациента, необходимо срочно и навсегда прекратить использование препарата Окревус, а также провести соответствующее поддерживающее лечение. В случае возникновения менее тяжелых инфузионных реакций, лечение заключается во временном прекращении инфузии, снижении скорости инфузии и/или назначении симптоматического лечения.

Инфекции

У большинства пациентов, получавших лечение препаратом Окревус, возникали инфекции, в сравнении с пациентами, которые получали Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 58% пациентов, которые получали препарат Окревус, развивались одна и более инфекций в сравнении с 52% пациентами, которые получали лечение препаратом Ребиф. В исследованиях первичного прогрессирующего рассеянного склероза у 70% пациентов, которые получали лечение препаратом Окревус, развились одна и более инфекций в сравнении с 68% пациентов, получавших плацебо. Применение препарата Окревус повышает риск возникновения инфекции верхних и нижних дыхательных путей, инфекций кожи, а также инфекций, связанных с вирусом герпеса. Использование Окревуса не ассоциировалось с высоким риском возникновения серьезных инфекций у пациентов с рассеянным склерозом.

Пациентам с активной инфекцией необходимо отложить введение препарата Окревус  до момента разрешения инфекции.

Инфекции дыхательных путей

У большинства пациентов, получавших препарат Окревус, наблюдались инфекции дыхательных путей в сравнении с пациентами, которые получали Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 40% пациентов, получавших Окревус, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей в с сравнении с 33% пациентов, получавших Ребиф. У 8% пациентов, получавших Окревус, наблюдались инфекции нижних дыхательных путей в сравнении с 5% пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф. В исследованиях первичного прогрессирующего рассеянного склероза у 49%, получавших Окревус, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей в сравнении с 43% пациентов, получавших плацебо, и у 10% пациентов, получавших Окревус, наблюдались инфекции нижних дыхательных путей в сравнении с 9% пациентов, получавших плацебо. В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести и преимущественно были представлены инфекциями со стороны верхних дыхательных путей и бронхитом.

Герпес

В клинических исследованиях с активным контролем (рецидивирующий рассеянный склероз) герпетические инфекции чаще наблюдались у пациентов, получавших лечение Окревусом, чем у пациентов, получавших Ребиф, в том числе опоясывающий герпес (2,1% в сравнении с 1%), простой герпес (0,7% в сравнеии с 0,1%), герпес ротовой полости (3% в сравнении с 2,2%), генитальный герпес (0,1% в сравнении с 0%) и герпесвирусная инфекция (0,1% в сравнении с 0%).

В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести. Сообщений о диссеминации герпеса не было.

В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) клиническом исследовании о герпесе ротовой полости сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение Окревусом, чем у пациентов, получавших плацебо (2,7% в сравнении с 0,8%).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) – оппортунистическая вирусное заболевание, вызванное вирусом Джона Каннингема (JC), который как правило поражает только пациентов с ослабленным иммунитетом и часто приводит к тяжелой нетрудоспособности (инвалидности) или смерти. Несмотря на то, что в клинических исследованиях препарата Окревус не было идентифицировано случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, инфекция, вызванная вирусом JC, которая приводит к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, наблюдалась у пациентов, которые получали лечение другими антителами до CD20, а также другие препараты для лечения рассеянного склероза, и ассоциировались с некоторыми факторами риска (например, пациенты с ослабленным иммунитетом, политерапия иммуносупрессантами и др). При возникновении первых признаков или симптомов, которые указывали бы на ПМЛ, необходимо отменить Окревус и провести необходимое обследование. Отклонения на МРТ могут наблюдаться до момента появления клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, ассоциированные с ПМЛ, разнообразные, прогрессируют на протяжении дней-недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или неуклюжесть конечностей, нарушения зрения и мышления, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменениям личности.

Реактивация вируса гепатита В

Нет сообщений о реакцивации вируса гепатита В у пациентов с рассеянным склерозом, которые получали препарат Окревус. Наблюдались случаи фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти в результате реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые получали лечение другими препаратами до CD20. Следует провести скрининговое обследование вирусного гепатита В у всех пациентов до начала лечения препаратом Окревус. Не рекомендуется применять Окревус пациентам с активной формой гепатита В, подтвержденной позитивными лабораторными анализами HBsAg и анти-ВГВ тестов.

Пациентам с негативным результатом определения поверхностного антигена (HBsAg) и позитивным результатом определения антител к ядерному антигену вирусного гепатита В (HBcAb+), или пациентам, которые являются носителями вируса гепатита В (HBsAg+), перед началом лечения, а также во время лечения необходимо проконсультироваться и наблюдаться у врача-гепатолога.

Возможное усиление иммуносупрессивного эффекта при комбинации с другими иммунодепрессантами

При использовании препарата Окревус после иммуносупрессивной терапии, или в случае проведения иммуносупрессивной терапии после лечения препаратом Окревус, необходимо учитывать потенциальную вероятность усиления иммуносупрессивного эффекта. Применение Окревуса в комбинации с другими препаратами для лечения рассеянного склероза не изучалось.

Вакцинация

Все виды иммунизации необходимо осуществлять в соответствии с рекомендациями по вакцинации и как минимум за 6 недель до начала лечения препаратом Окревус.

Безопасность иммунизации живыми или ослабленными вакцинами после терапии препаратом Окревус не изучались. Также вакцинация живыми ослабленными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и до того момента, пока не восстановится количество В-клеток.

Нет данных в отношении влияния вакцинации живыми или неживыми вакцинами у пациентов, которые получают лечение препаратов Окревус.

Злокачественные новообразования

Возможен повышенный риск образования злокачественных опухолей при использовании препарата Окревус. В контролируемых исследованиях злокачественные новообразования, включая рак молочной железы, наблюдались чаще у пациентов, которые получали лечение препаратом Окревус. Рак молочной железы был обнаружен у 6 из 781 женщины, которые получали Окревус, и ни у одной женщины из 668 пациенток, которые получали лечение препаратом Ребиф или плацебо. Пациентам следует придерживаться стандартных рекомендаций в отношении скрининга с целью обнаружения рака молочной железы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности

Попадание лекарственного средства в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует утилизировать со сточными водами и с бытовыми отходами. С целью утилизации необходимо использоваться так называемую «систему сбора отходов», при наличии таковой.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЕ ГРУДЬЮ

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять контрацепцию во время лечения препаратом Окревус и на протяжение 6 месяцев после последней инфузии Окревуса.

Нет соответствующих данных в отношении ассоциированного риска развития плода и использованием препарата Окревус у беременных. Также нет данных о количестве И-клеток у младенцев после влияния на организм матери препарата Окревус. Однако были сообщения о деплеции периферических В-клеток и лимфоцитопении у младенцев, чьи матери получали другие антитела до CD20 во время беременности. Окревус является гуманизированным моноклональным антителом (иммуноглобулин подтипа G1), а, как известно, иммуноглобулины проникают через плацентарный барьер. После введения окрелизумаба беременным обезьянам в дозе, подобным или более высоких, в отличие от тех, которые применялись в клинических условиях, наблюдалась перинатальная смертность, деплеция популяций И-клеток, токсическое влияние на почки, костный мог и яички у потомства, при этом токсичность у матери не наблюдалась.

В общей популяции в США расчетный базовый риск значительных врожденных дефектов и самопроизвольных абортов в клинически признанных случаях беременности составляет 2-4% и 15-20%, соответственно. Базовый риск значительных врожденных дефектов и самопроизвольных абортов в этой популяции не известен.

После внутривенной инфузии препарата Окревус обезьянам во время органогенеза (нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг в дни гестации 20, 21, 22 с дальнейшим еженедельным введением дозы 20 или 100 мг/кг) деплеция В-лимфоцитов в лимфоидной ткани (лимфатические узлы и селезенка) наблюдались у плодов при применении обеих доз. Внутривенное введение препарата Окрувус (три ежедневные нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг с дальнейшим еженедельным введением в дозах 20 или 100 мг/кг) беременным обезьянам на протяжение периода органогенеза и с продолжением на протяжение неонатального периода привело к перинатальной смерти плода (в некоторых случаях ассоциированной с бактериальными инфекциями), почечной токсичности (гломерулопатия и воспаления), образование лимфоидных фолликулов в костном мозге и выраженному снижению количества циркулирующих В-лимфоцитов у новорожденных. Причина неонатальных смертей остается непонятной; однако у двух новорожденных была обнаружена бактериальная инфекция. Снижение массы тестикул наблюдалась у новорожденных при использовании высокой дозы препарата.

Доза без возникновения побочных эффектов в отношении развития плода не была идентифицирована; дозы, которые изучались на обезьянах, в 2 и 10 раз превышали рекомендованную для человека (600 мг), из расчета в миллиграммах на 1 килограмм массы тела.

Кормление грудью

Нет данных в отношении окрелизумаба в грудном молоке человека, влияния на младенцев, которорых кормят грудью, или влияния препарата на образование грудного молока. Окрелизумаб выделялся в грудном молоке обезьян, которые получали препарат. Человеческий IgG экскретируется в грудное молоко человека. Неизвестно, существует ли вероятность того, что всасывание окрелизумаба приводит к деплеции В-клеток у младенцев. Нужно учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Окревус для матери, а также риск побочных эффектов у ребенка при кормлении грудью в результате применения препарата Окревус или вследствие основного заболевания матери.

ВЛИЯНИЕ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Фармакологическое действие и известные на данный момент реакции свидетельствуют о том, что такие случаи маловероятны.

ПРОДОЛЖЕНИЕ СМОТРЕТЬ ЗДЕСЬ: ОКРЕВУС (OCREVUS). Часть 2