Медицина / Патология / Патология (статья)

Анемия при гемобластозах

АнемияАнемия – частое осложнение у больных гемобластозами. В основе развития анемического синдрома (см статью «Анемия. Общие положения. Классификация») у пациентов с гемобластозом лежат несколько механизмов. При поражении костного мозга возможно вытеснение эритроидного пула злокачественными клетками. Образование красных клеток крови также угнетает длительная и интенсивная полихимиотерапия. Часто в развитии анемии играют роль механизмы, свойственные анемии при хронических заболеваниях (см статью «Анемия хронических заболеваний»): нарушение усвоения железа в кишечнике и его высвобождение макрофагами, уменьшение синтеза эритропоэтина, повышение количества провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

Врач-гематолог должен понимать, что у больных с гемобластозом патогенез анемии многокомпонентный и сложный. Нельзя исключать вовлечение патогенетических механизмов всех трех групп анемий: дефицитной анемии, анемии хронических заболеваний и гематологической анемии (см статью «Анемия. Общие положения. Классификация»). Кроме этого, частые и длительные госпитализации больных с гематологической патологией, необходимость мониторинга лечения и необходимый в этих случаях частый забор небольшого количество крови с целью диагностики и прогноза вызывают ятрогенный дефицит железа. Следует учитывать, что прием лекарственных препаратов может вызывать дефицит витаминов B₉ и B₁₂.

Коррекция анемии в гематологическом отделении

Традиционный способ коррекции анемии в отделениях гематологии – гемотрансфузия (отмытые эритроциты, эритроцитарная масса). В некоторых группах пациентов с гематологической патологией применение эритропоэз-стимулирующих агентов (ЭСА) может быть под вопросом. То есть, перед назначением ЭСА-терапии необходимо определить группы больных, которым это лечение противопоказано. В первую очередь, это больные с хроническим лейкозом миелоидной направленности: эссенциальная полицитемия и тромбоцитопения, хронический миелолейкоз). В данном случае противопоказания к ЭСА-терапии связаны с тем, что клетки эритроидного ряда и предшественники миелопоэза довольно близки и обладают похожим рецепторным аппаратом. Теоретически эритропоэз-стимулирующие агенты способны стимулировать патологический клон указанных заболеваний. Но эта гипотеза не подтверждена ни экспериментально, ни клинически.

В какой-то мере теория о схожести рецепторного аппарата клеток-предшественников эритроидного ростка со злокачественным клоном может применяться к острым лейкемиям. Кроме этого, больные с острой лейкемией, как правило, получают массивную полихимиотерапию с резко выраженным ингибирующим действием на все ростки гемопоэза (см статью «Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты»), поэтому возможна ситуация, когда для эритропоэз-стимулирующих агентов отсутствуют клетки-мишени. Некоторые специалисты установили относительную эффективность ЭСА-терапии даже у больных, подверженных аутологичной трансплантации периферических стволовых клеток (с злокачественной лимфомой и множественной миеломой).

Довольно противоречивой остается ситуация использования ЭСА у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Конечно, в этом случае применима приведенная выше теория о схожести рецепторного аппарата клеток предшественников эритропоэза и клеток опухолевого клона. Но, как и при острой лейкемии, ни экспериментально, ни клинически влияние эритропоэз-стимулирующих агентов на злокачественный клон клеток не подтверждено, а те данные которые имеются на данный момент – неполные и спорные. Также надо отметить, что анемия (дефицит эритроцитов и гемоглобина) – основной фактор, вызывающий страдания этой группы пациентов. Поэтому регулярно осуществляются попытки использования ЭСА-терапии у пациентов с миелодиспластическим синдромом, несмотря на то, что успех наблюдается не всегда. Известные нам данные показывают, что успешное применение ЭСА у таких больных отмечается примерно у 20-40%.

Самые лучшие результаты применения ЭСА-терапии получены у больных с рефрактерной анемией и с рефрактерной анемией с избытком кольцевидных сидеробластов (ответ на терапию наблюдался у 44% больных). Самые плохие результаты ответа на ЭСА-терапию получены у пациентов с формами миелодиспластического синдрома, сопровождающегося бластозом. Таким больным не рекомендуется назначать ЭСА-терапию, как и больным с цитогенетическими аномалиями. При этом попытка назначения эритропоэз-стимулирующих агентов больным с рефракторной анемией при избытке кольцевидных сидеробластов, несомненно, оправдана, поскольку в случае ответа на терапию решаются основные проблемы пациента (такие больные, как правило, ничем не страдают, кроме анемического синдрома). Если же ответ на ЭСА-терапию получить не удается, больному назначают гемотрансфузию.

Миелодиспластический синдром – единственная патологическая группа, где перед назначением эритропоэз-стимулирующих агентов нужно определять уровень эндогенного эритропоэтина. Если уровень эндогенного эритропоэтина превышает значение 500 МЕ/мл, ЭСА не назначают.

Целевая группа больных с гематологической патологией для назначения эритропоэз-стимулирующих агентов – пациенты с множественной миеломой и лимфомами (как Ходжкина, так и неходжкинскими лимфомами). Если причиной развития анемии в этих случаях не являются гемолиз, дефицит железа, фолиевой кислоты или цианокобаламина, ЭСА-терапия успешна более чем у 50% больных. Если же анемия возникла по причине указанных дефицитных состояний, это состояние легко устраняется. С дозировками и режимами введения эритропоэз-стимулирующих агентов можно ознакомиться в статьях «Анемия хронических заболеваний», «Анемия при раке», «Анемия при хронической болезни почек» (эти рекомендации успешно применяются в гематологической практике). Среди ЭСА-препаратов наиболее популярным является Альфа-эпоэтин (Эральфон, Бинокрит, Гемакс, Эмавейл). Оптимальный режим назначения этого препарата сегодня является 12 000 МЕ 3 раза в неделю или 20 000 – 40 000 МЕ 1-2 раза в неделю, что позволяет эффективно контролировать лечение и достигать быстрого эффекта от терапии.

Гемозаместительная терапия назначается всем больным, которым нельзя назначать ЭСА-терапию или если она оказалась неэффективной. В этом случае нельзя забывать о гемотрансмиссивных инфекциях (вирус гепатита, ВИЧ и др), а также учитывать вероятность возникновения трансфузионных реакций. Отметим, что длительные гемотрансфузии вызывают переизбыток железа в организме, что может представлять серьезную опасность для разных органов и систем. Так, из 420 мл донорской крови получают примерно 250 мл эритроцитарной массы, в которой содержится около 200 мг железа. После трансфузии железо высвобождается из донорских эритроцитов макрофагами ретикулоэндотелиальной системы и продолжает рециркулировать в организме реципиента. В итоге, после, например, 20 гемотрансфузий уровень железа в организме реципиента повышается как минимум в 2 раза. Лишнее железо, не участвующее в процессе эритропоэза, доставляется трансферрином в клетки печени, где хранится длительное время. Регулярные гемотрансфузии в конечном итоге переполняют емкости трансферрина и гепатоцитов, в результате в крови появляется несвязанное с трансферрином железо, которое откладывается в тканях органов, не предназначенных для депонирования железа (поджелудочная железа, сердце и др). Отметим, что накопление железа в поджелудочной железе может вызвать панкреатит и сахарный диабет, в сердце – токсическую кардиомиопатию, которая характеризуется нарушениями сократительной способности сердца, аритмиями и др). К другим клиническим последствиям посттрансфузионной перегрузки железом относят цирроз или фиброз печени и эндокринопатии.

Для диагностики посттрансфузионной перегрузки железом применяют следующие критерии:

1. Лабораторные показатели:

• Устойчивое повышение содержания ферритина в крови (более 1000 мкг/л) при отсутствии явного деструктивного, воспалительного или злокачественного процесса
• Низкое содержание трансферрина в крови и снижение общей железосвязывающей способности крови
• Высокий коэффициент насыщения трансферрина железом (> 60%)
• Усиленная экскреция железа через почки с мочой («десфераловый тест», индуцированный Дефероксамином (Десферал), или спонтанная экскреция)

2. Биохимические и морфологические показатели:

• Увеличение количества сидеробластов в костном мозге
• Повышенное отложение гемосидерина в тканях
• Увеличение концентрации железа в печени (> 3-7 мг/г сухого веса; норма – 0,17-1,8 мг/г сухого веса)

3. Радиологические критерии:

• МРТ печени и сердца при использовании специальной программы позволяет обнаружить накопления железа на доклинической стадии

Больным, которым регулярно проводят гемотрансфузию, назначается хелаторная терапия (Деферазирокс или Эксиджад) для связывания и элиминации железа.

Хелаторная терапия гемотрансфузионно-зависимым пациентам проводится до момента прекращения трансфузий и/или пока остается клиническая значимость перегрузкой железа. Отметим, что хелаторная терапия в большинстве случаев переносится хорошо. Из возможных побочных эффектов можно выделить расстройства желудочно-кишечного тракта, высыпания на коже, незначительное повышение уровня креатинина в крови. Иногда при назначении высоких доз Дефарозирокса наблюдается устойчивое повышение уровня креатинина в крови. В этом случае пациент нуждается в коррекции дозировки хелатора.

Пациенты, которые ожидают аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток, получают хелаторную терапию до момента трансплантации.