Медицина / Патология / Патология (статья)

Анемия при раке

АнемияЗлокачественные патологии часто сопровождаются анемией – это форма анемии при хронических заболеваниях (АХЗ), которая имеет некоторые патогенетические особенности (возможное влияние злокачественного новообразования и/или химиолучевой терапии на эритропоэз). По статистике примерно у 60% пациентов, страдающих онкологической и онкогематологической патологией, развивается анемия.

Патофизиологические процессы анемии злокачественных новообразований (АЗН) сопровождаются интенсивным взаимодействием между иммунной системой и популяцией опухолевых клеток, в результате чего активируются макрофаги и повышается экспрессия разных цитокинов. К характерным патофизиологическим особенностям анемии злокачественных новообразований относятся:

• Сокращение периода жизни эритроцитов
• Угнетение процесса реутилизации железа в костном мозге
• Неадекватная продукция эритропоэтина
• Супрессия эритроидных предшественников

Эти особенности – результат активации иммунной системы и воспалительного ответа на злокачественные клетки. То есть, некоторые воспалительные и иммунные цитокины обладают потенциальной способностью вызывать развитие анемии злокачественных новообразований.

Патогенез

Патогенез анемии злокачественных новообразований имеет общие черты с патогенезом анемии хронических заболеваний – сокращение периода жизни эритроцитов, нарушение процесса утилизации железа в костном мозге, неадекватная продукция эритропоэтина, ингибирование эритроидных предшественников. Чтобы принять решение о целесообразности применения ЭСА-терапии (лечение эритропоэтин-стимулирующими агентами) в качестве альтернативного способа лечения анемии злокачественных новообразований, необходимо понимать патогенез этого типа анемии.

Отличительные признаки анемии злокачественных новообразований, как и других видов анемии хронических заболеваний (см статью «Анемия хронических заболеваний»), следующие:

• Низкий уровень железа в крови
• Низкий уровень железосвязывающая способность крови
• Недостаточная концентрация трансферрина в крови
• Наличие адекватных запасов железа (определяется по уровню сывороточного ферритина или по результатам исследования костного мозга: количество специфических гранул в эритроидных клетках-предшественниках).

У больных с анемией хронических заболеваний наблюдается обратное отношение между уровнем гемоглобина и ферритина, с одной стороны, и маркерами клеточной иммунной активации (неоптерин, интерферон-γ) – с другой. То есть, активированные макрофаги могут вовлекаться в изменение процесса метаболизма железа и развитие анемии хронических заболеваний. Качественные и количественные изменения метаболизма железа в активированных макрофагах способны снижать доступность железа для клеток эритрона (см статью «Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты») и способствовать развитию анемии хронических заболеваний. Отметим, что на изменение метаболизма железа может влиять не только интерферон-γ, но и фактор некроза опухоли (TNF). Интерлейкин-1 (ИЛ-1) – еще один цитокин, который может вовлекаться в изменение процесса метаболизма железа путем стимулирования продукции ферритина (в этом случае ферритин выполняет роль «ловушки» для железа, которое может быть использовано в эритропоэзе).

Нарушение метаболизма железа при анемии хронических заболеваний может происходить и по другому механизму – изменения трансферринового рецептора на эритроидных клетках. То есть, при анемии хронических заболеваний эритробласты имеют недостаточное количество трансферриновых рецепторов, а также более низкое сродство к трансферрину (по сравнению с эритробластами у здоровых людей). При инфекционных и злокачественных патологиях, а также при нарушениях иммунитета интерлейкин-1, интерлейкин-6 и TNF способствуют повышению уровня белка острой фазы α-1-антитрипсина, способного ингибировать эритропоэз путем нарушения связи трансферрина с трансферриновыми рецепторами и последующим образованием (интернализацией) рецептора трансферринового комплекса.

При анемии злокачественных новообразований и других хронических патологиях успешная ЭСА-терапия сопровождается снижением уровня ферритина (как нормального, так и повышенного). Снижение уровня ферритина в крови также считается прогностическим признаком ответной реакции на ЭСА-терапию. Специалисты утверждают, что назначение высоких доз препаратов ЭСА-терапии способны преодолевать нарушение мобилизации железа у некоторых пациентов с анемией хронических заболеваний или анемией злокачественных новообразований.

Еще один механизм развития анемии злокачественных новообразований – супрессивный эффект цитокинов на эритроидные предшественники. Интерлейкин-1, TNF или интерферон-γ ингибируют эритропоэз in vitro и in vivo – все три цитокина подавляют эритропоэз синергически или повышают экспрессию друг друга. Эритроидное ингибирование in vitro, вызванное интерфероном-β или интерфероном-γ, может быть отменено при добавлении к среде эритропоэз-стимулирующих агентов. Полученные результаты демонстрируют, что терапевтический эффект лечения эритропоэз-стимулирующими агентами, наблюдаемый у больных анемией злокачественных новообразований, частично обусловлен преодолением супрессивного эффекта указанных цитокинов на эритроидные предшественники.

Больные, страдающие анемией злокачественных новообразований, эритроидные предшественники адекватно реагируют на эритропоэтин в условиях in vitro. Тем не менее, реакция эритровоэтина на анемию, скорее всего, нарушается. То есть, степень повышения образования эритропоэтина не соответствует степени снижения уровня гемоглобина в крови. Адекватный анализ ответной реакции эритропоэтина на степень анемии можно провести только при условии измерения уровней эритропоэтина в крови, гематокрита или гемоглобина, которые коррелируют индивидуально у каждого пациента. Полученный результат сравнивают с реакцией эритропоэтина на конкретную степень «стандартной» анемии (железодефицитной или постгеморрагической). У пациентов со «стандартной» анемией (то есть, с нормальной функцией эритропоэза), концентрация эритропоэтина в крови считается экспоненциальной функцией степени анемии, посредством чего продукция эритропоэтина увеличивается в соответствии с увеличением дефицита гемоглобина. У большинства пациентов с анемией при злокачественных новообразованиях это положение не соответствует результатам исследования уровня продукции эритропоэтина.

Часть противоречивых результатов специалисты объясняют полипатогенными механизмами, действующими при анемии злокачественных новообразований. Тем не менее, существует три главных фактора, способствующих нарушению образования эритропоэтина при таких условиях:

• Воспалительный компонент, соответствующий опухоли
• Повреждение почек, обусловленным прогрессированием злокачественного процесса
• Химиотерапия (лучевая терапия)

То есть, анемия злокачественных новообразований может развиваться вследствие активации иммунитета и воспалительного ответа раковыми клетками. При этом конкретные воспалительные и иммунные цитокины (интерлейкин-1, интерфероны и TNF) способны потенциально влиять на развитие анемии.

При развитии анемии злокачественных образований постулировано три патогенетических механизма, которые опосредованы цитокинами и отвечают за относительную недостаточность эритропоэза:

• Нарушение утилизации железа в костном мозге
• Супрессия эритроидных предшественников
• Неадекватная продукция эритропоэтина

У большинства пациентов с анемией злокачественных новообразований наблюдается низкий уровень эритропоэтина относительно степени анемии. Назначение эритропоэз-стимулирующих агентов, как правило, корригируют анемию. Исследования показали, что назначение ЭСА-терапии больным с анемией злокачественных новообразований способно не только корригировать относительный дефицит эритропоэтина, но улучшать состояние больных с нормальным уровнем эритропоэтина.

Диагностика. Лечение

Анемия у больных раком, особенно тех, кто проходит химио- или радиотерапию – распространенное явление. При анемии возникают характерные симптомы: снижение физической и интеллектуальной активности, чрезмерная утомляемость, подавленное (депрессивное настроение) и др признаки, которые ухудшают качество жизни пациентов. Анемия, развивающаяся на фоне злокачественных патологий, как правило, плохо поддается лечению. Проблемы терапии анемии злокачественных новообразований связаны с многими факторами, в том числе недостаточную осведомленность врачей с современными видами ее лечения.

Несмотря на то, что анемия злокачественных новообразований может развиваться в результате самой патологии, очень часто она возникает ятрогенным путем вследствие химио- или радиотерапии. Клинические исследования показывают, что частота возникновения анемии при назначении пациенту химиотерапии достигает показателя 100% (легкая и умеренная анемия) и 80% (средняя и тяжелая степень тяжести анемии) при длительном (многолетнем) течении патологии и химиолучевой терапии. Конечно, частота развития анемии злокачественных образований зависит от типа рака и режима химио- и радиотерапии.

Традиционный и наиболее быстрый метод снятия симптомов анемии злокачественных новообразований – трансфузия эритроцитарной массы. Большинство врачей применяют этот метод только в случае развития анемии тяжелой степени.

Стоит отметить, что трансфузионные процедуры не очень удобны, поскольку занимают много времени (несколько часов). Кроме этого, переливание эритроцитарной массы связана с некоторыми рисками: вирусное или бактериальное заражение, перегрузка железом; примерно у 5% пациентов возникают побочные реакции (повышение температуры тела, высыпания, зуд и др). Также возможны и выраженные побочные реакции вплоть до анафилактического шока. Некоторые специалисты предполагают, что гемотрансфузии оказывают угнетающее действие на иммунитет, что, в свою очередь, влияет на течение основной патологии и частоту возникновения рецидивов. Еще один неприятный момент в применении гемотрансфузии, как для врача, так и для пациента, - временный благоприятный эффект.

У больных анемией злокачественных образований развивается гипоксия, что оказывает влияние на жизненно важные органы. Основной признак гипоксии при анемии – одышка, тахикардия, сильная утомляемость, депрессивное состояние, анорексия, диспепсия, тошнота, головокружения, рассеянность, нарушения сна, снижение (потеря) либидо, нарушение менструального цикла. При осмотре у больного отмечается бледность кожи и слизистых оболочек (полость рта, конъюнктивы).

Анемия при злокачественных патологиях сопровождается вариабельной физической и ментальной симптоматикой. Препараты рекомбинантного эритропоэтина человека при АЗН назначают, если уровень гемоглобина в крови < 100 г/л; ЭСА-терапия – при уровне гемоглобина < 80 г/л. Перед назначением терапии также нужно дифференцировать другие возможные причины развития анемии. Например, при высоком содержании ретикулоцитов, в качестве возможных причин развития анемии можно предполагать острую кровопотерю или повышенный гемолиз. В случаях, когда содержание ретикулоцитов неадекватно степени анемии (менее 3-5%), необходимо исключить алиментарную недостаточность (дефицит железа, витаминов B₉ и B₁₂). Если уровень ферритина в крови ниже 100 мкг/л, нужно исключить дефицит железа.

Анемия отрицательно влияет на физическое и эмоциональное состояние пациента, что ухудшает прогноз основной патологии. Поэтому важно, чтобы все пациенты, страдающие анемией злокачественных образований, подвергались соответствующей терапии. Многие врачи считают, что при умеренной анемии терапию можно не назначать. Это категорически неправильно!!! АНЕМИЯ УХУДШАЕТ ПРОГНОЗ АБСОЛЮТНО ВСЕХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ПАТОЛОГИЙ. Помимо этого, анемия способствует неоангиогенезу (формированию новых кровеносных сосудов в уже существующей тканевой сосудистой сети) – важному фактору выживания и развития раковых клеток.

Принимать решение относительно терапии анемии злокачественных новообразований необходимо в соответствии с симптоматикой у конкретного пациента: физическое и эмоциональное состояние больного, а также результаты лабораторных анализов. При этом важно не нарушать режим (снижать дозировки, количество, частоту) основного лечения (химио-, радиотерапии), так как подобные изменения влияют на результаты лечения основного заболевания.

В отличие от ЭСА-терапии, гемотрансфузия (трансфузия эритроцитарной массы) дает немедленный эффект. Гемотрансфузии особенно важны больным с анемией, представляющей угрозу жизни. Также трансфузии эритроцитарной массы назначают резистентным к ЭСА-терапии пациентам. Следует помнить, что гемотрансфузии сопряжены с рядом рисков: инфицирование ВИЧ, гепатиты B и C и др. Кроме инфекционного заражения, переливание крови может спровоцировать образование антител (по некоторым данным, подобные осложнения возникают более чем у 10% трансфузированных пациентов с онкологическим заболеванием). Гемотрансфузии могут вызывать и другие негативные последствия, которые необходимо учитывать перед назначением лечения (см таблицу 1).

Несомненно, преимущества гемотрансфузии ограничены, а недостатки включают достаточно серьезные риски. Поэтому для коррекции или облегчения состояния у больных анемией на фоне злокачественных новообразований большим успехом пользуется рациональная терапия эритропоэз-стимулирующими агентами, которая имеет ряд преимуществ перед гемотрансфузиями.

Эритропоэтин (ЭПО; гемопоэтин) – гетерогенный гликопротеин, состоящий из нескольких разных изоформ, образующихся в основном при гликозировании. Этот гормон является физиологическим стимулятором эритропоэза и участвует в поддержании жизнеспособности и пролиферации кроветворных клеток. Молекула эритропоэтина представляет собой четыре объединенные друг с другом α-спирали, составляющих компактную шаровидную структуру.

Эритропоэтин был первым цитокином, который был получен в виде рекомбинантного протеина.  Его получили с использованием клеток насекомых (с вектором на основе бакуловируса), он имел сниженное количество углеводных цепочек и молекулярную массу 23 кДа. В системе in vitro биологическая активность такого эритропоэтина соответствовала нативному, но в исследованиях in vivo установили его более низкую биологическую активность. Бактериальная система синтеза рекомбинантного эритропоэтина не позволила получить гликопротеин, гликозирование которого соответствует (или подобно) нативному эритропоэтину. Препарат, синтезированный в системе Escherichia coli (кишечная палочка), распознавался антителами против ЭПО и обладал молекулярной массой, которая соответствовала дегликозилированному эритропоэтину.

Наиболее удачные исследования провела группа ученых под руководством Лина (F.K. Lin), которым удалось выделить эритропоэтин в культуре клеток линии яичника китайского хомячка. Для этого специалисты использовали плазмиды (небольшие молекулы ДНК, отделенные от геномных хромосом), которые содержали ген эритропоэтина человека под контролем промотора поздних генов вируса SV40.

Чтобы получить следующий рекомбинантный эритропоэтин, ученые использовали линию клеток их почки хомячка, в которые встраивали две плазмиды, в одной из которых содержался ген эритропоэтина человека, в другой – ген дегидрофолатредуктазы.

Благодаря разработки технологии получения эритропоэтина на основе клеток линии яичника китайского хомячка, появилась возможность наладить промышленное производство лекарственных препаратов на основе рекомбинантного эритропоэтина. Международная группа ВОЗ (Consultation on International Nonproprietary Names), которая ежегодно анализирует данные, связанные с присвоением международных непатентованных названий (МНН) лекарственным препаратам, в 1989, 2009 и 2010 годах рассматривала вопросы критериев, которые должны быть положены в основу определения МНН рекомбинантных препаратов эритропоэтина. Было принято решение, что при определении МНН рекомбинантных препаратов эритропоэтина будет использоваться корень – poetin, а префикс (приставка) будет определяться в зависимости от того, изменена ли аминокислотная цепь или нет. При неизмененной аминокислотной последовательности применяют «э» («e» - в английском варианте) – эпоэтин. Препараты с модифицированной последовательностью аминокислот, в названии имеют другой префикс (например, дарбэпоэтин альфа).

Сегодня известно 9 видов эпоэтинов: альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, каппа, омега, тета и дзета. То есть, к основному названию добавляют букву греческого алфавита, характеризующая особенности гликозирования, что фактически демонстрирует разработку нового производственного процесса получения рекомбинантного эпоэтина.

Использование в терапии анемии эритропоэз-стимулирующих агентов (ЭСА-терапия) – хорошая альтернатива гемотрансфузии для пациентов с анемией злокачественных новообразований. Препараты ЭСА достаточно эффективны для коррекции симптомов анемии, хорошо переносятся пациентами и позволяют снизить потребность в гемотрансфузиях. Однако, несмотря на доказанную эффективность ЭСА-терапии в повышении уровня гемоглобина и уменьшении потребности в гемотрансфузиях, эти препараты не часто применяют для лечения пациентов, получающих химио- или радиотерапию. Это можно объяснить ограничением ЭСА-терапии, в том числе субоптимальные ответные реакции, а также отсутствие надежных и адекватных предсказателей (предикторов) ответной реакции. Также специалисты не пришли к единому мнению в таких вопросах, как оптимальной дозировки препаратов и схемы лечения, так и сроках повышения или снижения дозировки лекарственного препарата.

Исследования показывают, что скорость ответной реакции при ЭСА-терапии у больных с анемией злокачественных новообразований широко вариабельна. Такая вариабельность обусловлена нозологическими и терапевтическими факторами, а также значительной разницей в дозировке, способе и частоте введения препарата, продолжительности лечения и используемых критериев оценки ответной реакции. Существует точный дозозависимый эффект на ЭСА-терапию. В большинстве исследований применения ЭСА-терапии у пациентов с анемией злокачественных новообразований использовали дозировки от 300 до 900 МЕ/кг массы тела в неделю (то есть, эти дозировки значительно превышают те, которые использовали у больных с хронической почечной недостаточностью). Специалисты установили, что наиболее эффективным способом введения ЭСА-препаратов является подкожная инъекция (показано предпочтительной фармакокинетикой с более высокой эффективностью, чем у больных с хронической почечной недостаточностью). Большинство данных применения ЭСА-терапии 3 раза в неделю продемонстрировали большую эффективность этой схемы, чем ежедневные инъекции.

Критерии, применяемы для оценки ответной реакции на ЭСА-терапию – основной фактор конечной оценки эффективности.

Основные критерии ответной реакции на эритропоэтин

1. Полная ответная реакция:

- нормализация показателя гематокрита.

2. Значительная, но неполная, ответная реакция (должна соответствовать всем критериям):

- отсутствие необходимости в гемотрансфузии;
- показатель повышения гематокрита > 6%;
- достигнут показатель гематокрита > 30%.

3. Незначительная ответная реакция (любой из критериев):

- потребность в проведении гемотрансфузии снижается минимум на 50%;
- показатель гематокрита повышается > 6%, при этом общий показатель гематокрита > 30%;
- общий показатель гематокрита > 30%, при повышении уровня гематокрита < 6%.

Препараты, применяемые в ЭСА-терапии, предложенные в качестве альтернативы, являются эффективным и безопасным средством в коррекции анемии злокачественных новообразований, а также позволяют значительно снизить потребность в назначении гемотрансфузий (см таблицу 2).

При выраженных симптомах анемии и заключении, что это состояние вызвано снижением эритропоэза и обусловлено либо основной патологией, либо миелосупрессивной терапией, либо обеими причинами одновременно, - пациенту необходимо назначить соответствующее лечение. Практика показывает, что гемотрансфузия обеспечивает более быстрый результат лечения, однако представляет некоторые неудобства для пациента и сопровождается риском заражения инфекцией или возникновения острой (хронической) реакцией. С другой стороны, лечение препаратами эритропоэтина удобная для пациента (больной даже может самостоятельно делать себе инъекции), не сопровождается риском, однако эффект от лечения достигается гораздо медленнее, чем от гемотрансфузий.

Наиболее популярный ЭСА-препарат – Эральфон (альфа-эпоэтин; аналоги: Бинокрит, Гемакс, Эмавейл). Стартовая доза обычно составляет 150 МЕ/кг 3 раза в неделю, с возможностью повышения дозировки до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю в последующие 4 недели (у пациентов без ответа на терапию). Классический режим терапии – 10 000 МЕ 3 раза в неделю. Таким образом можно наблюдать ответ на терапию и, в случае необходимости, вовремя отменить лечение (опасность тромбогенности!) или повысить дозировку препарата.

Если масса тела пациента 80 кг, тогда, исходя из начальной дозы, расчет количества МЕ будет следующим: 150 МЕ × 80 кг = 12 000 МЕ на одну инъекцию. В данном случае, чтобы получить адекватный терапевтический эффект, необходимо применять 12 000 МЕ 3 раза в неделю.

Возможен и альтернативный эффект введения ЭСА-терапии – дозировка 40 000 МЕ 1 раз в неделю для взрослых пациентов с возможным повышением до 60 000 МЕ.

Если через 6-8 недель терапевтический эффект отсутствует, продолжение ЭСА-терапии нецелесообразно. Пациенты, у которых нет ответа на ЭСА-терапию, должны пройти дополнительную диагностику на предмет обнаружения дефицита железа, возможной прогрессии злокачественного процесса и других возможных причин развития анемии.

Дарбэпоэтин-альфа (Аранесп) имеет значительно больший период полувыведения, по сравнению с обычными эритропоэз-стимулирующими агентами. Дарбэпоэтин-альфа вводится в дозировке 150 мкг 1 раз в неделю или 500 мкг 1 раз в 3 недели.

Стартовая доза введения эритропоэз-стимулирующих агентов составляет 20 000 МЕ 1 раз в неделю. Если при этой дозировке препарата повышение уровня гемоглобина составляет 1 г/дл в течение 4 недель, лечение продолжают в начальной дозе. Если наблюдается недостаточное повышение уровня гемоглобина (ниже чем 1 г/дл за 4 недели), дозировку препарата повышают до 40 000 МЕ/нед. Если через 4 недели после назначения новой дозировки повышение уровня гемоглобина по-прежнему недостаточный, рассматривают увеличение дозировки, которая суммарно может составлять до 60 000 МЕ в неделю. Отметим, что максимальная дозировка ЭСА-препаратов не должна превышать 60 000 МЕ в неделю.

Несмотря на то, что скорость ответной реакции на ЭСА-терапию у больных с анемией злокачественных новообразований широко варьируется, существует четкий дозозависимый эффект. Наиболее эффективный способ введения – подкожное (наиболее предпочтительная фармакокинетика). Очень важна длительность лечения: ранее чем через 4 недели от начала лечения ожидать значительного терапевтического эффекта не стоит. Эффект можно наблюдать, как правило, через 6 недель, так как активация эритроидного костного мозга в ответ на эритропоэз-стимулирующие агенты происходит постепенно и достигает максимальной активности через несколько недель.

Целевой уровень гемоглобина имеет особое значение. Сегодня существуют стандарты (руководства) разных авторитетных международных организаций (ASH – The American Society of Hematology; EORTC – Europian Organisation for Research and Treatment of Cancer; ASCO – American Society of Clinical Oncology, ESMO – European Society for Medical Oncology), в которых рекомендованы разные целевые уровни гемоглобина в крови (обычно 110-120 г/л – 11-12 г/дл). Но большинство специалистов (например, при последнем пересмотре критерием ASCO) целевым уровнем гемоглобина считают показатель 110 гл – 11 г/дл, который является оптимальным, поскольку позволяет предупредить неконтролируемое повышение уровня гемоглобина, продолжающегося после отмены ЭСА.

У пациентов с анемией хронических заболеваний чрезмерное количество гемоглобина (особенно при быстром темпе повышения уровня) сочетается со значительным повышением количества тромбозов и эмболий, особенно часто встречающихся у онкологических больных. Поэтому необходимо обратить особое внимание на разницу между традиционными Эритропоэз-стимулирующими агентами и Дарбэпоэтином-альфа. Структура молекулы Дарбэпоэтина-альфа позволяет обеспечить длительное действие на рецепторы эритроидных предшественников, что увеличивает период полувыведения препарата. Однако, более долгий период выведения не позволяет с нужной точностью прогнозировать темпы повышения уровня гемоглобина, которые могут быть неуправляемыми и чрезмерными – это очень опасно, поскольку резко повышает риск образования тромбов с последующими осложнениями).

Введенный Дарбэпоэтин-альфа действует достаточно долго, даже при появлении абсолютных показаний для его отмены (например, при тромбозе). Кроме этого, чрезмерная стимуляция эритроидных предшественников может вызвать резко выраженные оссалгии (боль в костях). (Автору этой статьи приходилось наблюдать пациентов, у которых после первой инъекции Дарбэпоэтина-альфа в течение нескольких дней возникали резко выраженные оссалгии, что потребовало отмены препарата.

У больных анемией злокачественных новообразований уровень эндогенного эритропоэтина обычно низкий. При этом следует брать во внимание расчетный уровень, который соответствует анемии, определяемый в группе пациентов с железодефицитной анемией (см статью «Железодефицитная анемия»). Соотношение существующего уровня эндогенного эритропоэтина к ожидаемому известен как индекс О/Р (ожидаемый / расчетный; норма – 1). При анемии хронических заболеваний с высоким содержанием эритропоэтина (более 200 ед/л) и высоким индексом О/Р (более 0,9) пациент теоретически имеет низкую вероятность ответа на ЭСА-терапию. Это верно для пациентов с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, ферритина и абсолютным дефицитом железа. Но исследовать уровень эндогенного эритропоэтина до начала ЭСА-терапии не обязательно, поскольку предсказать получение клинико-гематологического эффекта на основании уровня эндогенного ЭПО не всегда возможно. Конечно, низкий уровень эритропотина говорит о большей вероятности ответа на лечение. Тем не менее, нередко хороший эффект от ЭСА-терапии (в том числе и полный гематологический ответ) можно получить и у пациентов с высоким уровнем эндогенного эритропоэтина. Вероятно, это связано со способностью эритропоэз-стимулирующих агентов преодолевать негативное влияние провоспалительных цитокинов на эритропоэз. Выше уже приведены основные критерии ответной реакции на ЭСА-терапию. Отметим, что снижение потребности пациента в проведении гемотрансфузий считается позитивным ответом на применение ЭСА-терапии.

Эффект ЭСА-терапии при коррекции анемии хорошо известен. Гораздо хуже известно о влиянии ЭСА-терапии на основную патологию и другие биологические процессы (кроме эритропоэза). Ученным удалось установить, что ЭСА-терапия оказывает иммуномодулирующий эффект путем влияния на ряд цитокинов. Например, у пациентов с терминальной почечной недостаточностью длительная терапия ЭСА способствует снижению уровня TNF-α (фактор некроза опухоли альфа). Также, у пациентов, получивших хороший ответ на ЭСА-терапию, снижается уровень интерлейкина-10, -12, TNF-α, интерферона-γ по сравнению с пациентами, у которых ЭСА-терапия дала плохой ответ. Такие эффекты полезны, например, при ревматоидном артрите. Установлено, что комбинированная терапия ЭСА и препаратами железа не только повышает уровень гемоглобина, но и снижает активность основной патологии.

Назначение препаратов железа совместно с ЭСА-терапией вызывает вопросы. Очевидно, что при обнаружении признаков дефицита железа, показано назначение препаратов железа. Но, по современным представления, это должны быть препараты железа для внутривенного введения (по данным Aapro, 2008 г, назначение препаратов железа per os не повышает эффективность ЭСА-терапии). При этом, внутривенное введение препаратов железа повышает скорость и частоту получения терапевтического ответа, улучшает качество жизни пациента и позволяет снизить дозировку ЭСА-препарата, необходимую для достижения целевого уровня гемоглобина в крови (Henry D., 2007).

Ученые обнаружили рецепторы к эритропоэтину на некоторых опухолевых клетках (опухоли молочной железы, рак шейки матки), но их биологическая роль до сих пор полностью не изучена. Не ясно, функционируют ли эти рецепторы, если да, то каким образом. Также ученые не определили, могут ли эритропоэз-стимулирующие агенты взаимодействовать с этими рецепторами. По данным Osterborg (2007 г) стимуляция клеточных линий отдельных опухолей in vitro большими дозами эритропоэз-стимулирующими агентами не вызывала явных изменений функций опухолевых клеток. Вероятно, что у пациентов с раком молочной железы рецепторы к эритропоэтину и эндогенный эритропоэтин выполняют функцию регуляторов клеточной гипоксии. У этих пациентов высокая экспрессия рецепторов к эритропоэтину сочеталась с неоангиогенезом, инфильтративным ростом опухоли и опухолевой интоксикацией.

В настоящее время специалисты, занимающиеся вопросом применения эритропоэз-стимулирующих агентов, обратили внимание на результаты метаанализа многих клинических исследований, в которых пытались обнаружить взаимосвязь между фактом применения ЭСА-терапии и вероятностью летального исхода. Полученные результаты суммировали в двух больших исследованиях. В одном из них специалисты проанализировали 53 клинических исследований, в которых участвовало 13 933 пациента. Результат анализа показал, что применение эритропоэз-стимулирующих агентов может быть связано с повышением риска летального исхода, однако эти отличия не являются статистически достоверными. Другое исследование показало аналогичные результаты. Примечательно, что часть трайлов, включенных в метаанализ, показали ухудшение выживаемости в группе больных, получавших ЭСА-терапию, а часть – улучшение. Доля таких результатов была примерно 50/50. Данные другого исследования, опубликованные после известных данных метаанализа, не подтвердили отрицательное влияние факта использования эритропоэз-стимулирующих агентов на исход основного заболевания (Bohlius J. et al., 2009, 2015; Glaspy J. et al., 2010).

Метаанализ большого количества исследований используется все чаще, а его результаты часто являются предметом довольно широкой дискуссии. Несмотря на то, что средства и методы статистики постоянно совершенствуются, у специалистов вызывает сомнение подход, в котором стараются обобщать результаты исследований разных контингентов пациентов. Помимо разных контингентов больных, сами исследования преследуют разные задачи и цели, используя при этом разную методологию. Поэтому оценка результатов этих исследований сомнительна. Несомненно, есть смысл анализировать данные исследований, полученных у похожих групп больных, даже если эти группы будут значительно меньше по количеству участников. Конечно, ЭСА-терапия представляет серьезный риск здоровью и жизни пациента из-за возможного развития тромботических и тромбоэмболических осложнений. И можно найти исследования, подтверждающие вероятность такого риска и отрицающих ее. Вероятно, такая связь существует, при этом большое значение имеет темп роста показателей количества эритроцитов и гемоглобина в крови. Поэтому для принятия решения о назначении ЭСА-терапии необходимо учитывать факторы потенциального риска тромботических осложнений:

• Тромбы или эмболии в анамнезе;
• Ограниченная физическая активность или длительный период иммобилизации;
• Длительное применение глюкокортикоидных препаратов.

Если у пациента имеется хотя бы один из перечисленных факторов, применение ЭСА-терапии требует особой осторожности и тщательного контроля.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

Рассмотрим необходимый перечень данных, которыми должен располагать врач перед назначением ЭСА-терапии.

• Полный клинический анализ крови (в том числе и количество ретикулоцитов) и данные миелограммы (в идеале).
• По мере необходимости провести оценку метаболизма железа, уровень витамина B₉ и B₁₂, оценку функции почек, обнаружить возможную кровопотерю.
• Проба Кумбса (антиглобулиновый тест), особенно у пациентов с лимфопролиферативными патологиями.
• Уровень эндогенного эритропоэтина (у пациентов с миелодиспластическим синдромом).
• Оценка риска развития тромбозов.

Отметим, что вышеперечисленные исследования не все и не всегда являются абсолютно необходимыми. Окончательно решение о назначении ЭСА-терапии принимает лечащий врач.

Эритропоэз-стимулирующие агенты эффективны для коррекции анемии и улучшения качества жизни пациентов, страдающих анемией хронических заболеваний. При этом целевой уровень гемоглобина в крови не должен превышать 11 г/дл (110 г/л). Точные данные о том, что ЭСА-терапия стимулировать развитие основной патологии у больных раком, отсутствуют. Известно, что на фоне приема эритропоэз-стимулирующих агентов возможно повышение чувствительности раковых клеток к химио- и радиотерапии.

Определение уровня эндогенного эритропоэтина до начала ЭСА-терапии имеет лишь вспомогательное значение, поэтому не обязательно. Важно у пациентов с анемией злокачественных новообразований провести дифференциальную диагностику абсолютного и функционального дефицита железа – это ключевой момент в определении лечебной тактики у каждого пациента.

Эритропоэтин, как и другие эритропоэз-стимулирующие агенты, до сих пор являются объектом интенсивных научных исследований. Самый большой интерес для ученых представляет применение модуляторов гепцидина (благодаря которым можно преодолевать задержку железа в клетках моноцитарно-макрофагальной системы), модификаторов эритропоэтина и/или его рецепторов, а также ингибиторов гена транскрипционного фактора 2.

Отметим, что функция эритропоэтина не ограничивается регуляцией эритропоэза. Этот гормон принимает участие в важных метаболических процессах в клетках головного мозга и миокарда. Важное клиническое значение имеет тот факт, что часто качество жизни больного с анемией хронических заболеваний, который получает ЭСА-терапию, улучшается даже без повышения уровня гемоглобина в крови, что является еще одним доказательством положительного влияния эритропоэз-стимулирующих агентов.