Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Розувастатин: новые возможности статинов

СтатиныНужно ли снижать уровень холестерина? Этот спор тянется десятилетиями. Его начало было положено приблизительно в 1970-х годах, ознаменованных первой в мире удачной пересадкой сердца. Как известно, сердце, пересаженное от молодого донора (Клайва Хаупта, 24-х лет), всего через 19 месяцев превратилось в соответствующее возрасту пожилого реципиента (Филлипа Блайберга, 59 лет)! К раскрытию феномена ученых подтолкнула патоморфологическая «находка»: ткани сердца и магистральных сосудов были практически «нашпигованы» холестериновыми бляшками. С этого времени вопрос снижения холестерина до оптимальных уровней лег в основу как первичной, так и вторичной профилактики атеросклероза – одной из важнейших этиологических составляющих ишемической болезни сердца.

Доказано, что ведущую роль в патогенезе атеросклероза играет дислипидемия и, в частности, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). В результате происходит липидная инфильтрация эндотелия сосудов, непосредственно ведущая к их атеросклеротическому поражению и ухудшению циркуляции крови по пораженным артериям.

Большинству врачей хорошо известны немедикаментозные методы профилактики и лечения атеросклероза. К ним относятся контроль уровней холестерина крови, веса тела, диета, дозированная физическая нагрузка, отказ от вредных привычек, особенно от курения. Важным условием выполнения перечисленных мероприятий является партнерство врача и пациента, его добросовестность и приверженность к лечению, что достигается объяснением пациенту роли факторов риска в сокращении продолжительности его жизни. Ведь кто еще научит пациента как сохранять свое здоровье? Поэтому для пациента врачи, особенно семейные и терапевты, под наблюдением которых находятся данные пациенты, выступают еще и в роли учителей.

Кроме немедикаментозных методов, в профилактики сердечно-сосудистых заболеваний важное место занимает лекарственная терапия, которая не только способна влиять на факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, но и может улучшить прогноз заболевания.

На конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC Congress 2013) еще раз было подтверждено, что среди лекарственных средств в лечении атеросклероза центральное место занимают статины, которые рассматриваются как важнейший компонент патогенетического лечения, обусловленного как липидными, так и нелипидными (плейтропными) эффектами (нормализации функции эндотелия, улучшение реологических свойств крови, противовоспалительное, антиоксидантное действие и т.д.).

Механизм гиполипидемического действия статинов достаточно хорошо изучен. Статины являются селективными и конкурентными ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирование данного фермента приводит к уменьшению синтеза эндогенного холестерина в клетках печени и увеличению количества рецепторов к холестерину липопротеинов низкой плотности на поверхности гепатоцитов, в результате чего ускоряется «захват» ХС ЛПНП из крови на потребности клетки и снижается его сывороточная концентрация. Кроме снижения уровня общего холестерина и ХС ЛПНП, статины также уменьшают количество липопротеина очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), триглицеридов, аполипопротеина В и увеличивают количество липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВС). При этом статины не влияют на синтез важных гормонов и мембранных структур клеток благодаря феномену неполного подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы.

Тем не менее, несмотря на сходный механизм действия и наличие классовых эффектов, статины отличаются своими свойствами и, особенно, гиполипидемическим действием.

На сегодняшний день Розувастатин является наиболее эффективным статином в снижении уровней общего холестерина и ХС ЛПНП, а также в повышении уровня «защитного» ХС ЛПВП, что было показано в исследовании STELLAR, в котором сравнивали эффект разных доз Розувастатина, Аторвастатина, Симвасттина и Правастатина на липидный профиль больных с гиперлипидемией. Применение Розувастатина позволило достичь целевого уровня ХС ЛПНП у большинства пациентов по сравнению с другими статинами. Имеющиеся преимущества Розувастатина, по всей видимости, ассоциированы с его способностью в большей степени взаимодействовать с ГМГ-КоА-редуктазой, что связано с более высокой аффиностью к активному центру этого энзима (см. таблицу).

Среди существующих стратегий коррекции дислипидемий в Украине наиболее известна и популярна стратегия лечения до цели «treat-to-target» (ESC/EAS 2011). Основной ее принцип – снижение уровня ХС ЛПНП в зависимости от исходного сердечно-сосудистого риска. Так, пациенты с документированным сердечно-сосудистым заболеванием (ИБС или атеросклерозом другой локализации), сахарным диабетом 2-го типа или 1-го типа с поражением органов-мишеней, тяжелым хроническим заболеванием почек относятся к группе очень высокого сердечно-сосудистого риска. Для остальных пациентов индивидуальный сердечно-сосудистый риск определяется по таблице SCORE как сумма воздействия нескольких факторов риска: уровень общего холестерина, систолическое артериальное давление, курение, возраст, пол. Система SCORE позволяет оценить вероятность развития у пациента фатального сердечно-сосудистого осложнения в ближайшие 10 лет. если десятилетний показатель риска по таблице SCORE выше 10%, то такой пациент также относится к группе очень высокого риска. В соответствии с указанными рекомендациями, пациентам очень высокого риска рекомендуется интенсивная гиполипидемическая терапия со снижением ХС ЛПНП до < 1,8 мМоль/л и/или же снижением его на 50%, если достичь такого уровня не удастся. Естественно, достигнуть такого уровня ХС ЛПНП в большинстве случаев возможно только при применении статинов с выраженным гиполипидемическим действием, таких, как Аторвастатин и Розувастатин.

Следует подчеркнуть, что в соответствии с новыми американскими рекомендациями ACC/AHA, 2013 по снижению уровня холестерина, аналогичной категории больных (1-я группа: лица с клиническими проявлениями атеросклероза) также рекомендуется интенсивная терапия высокими дозами статинов (Аторвастатин 40-80 мг или Розувастатин 20-40 мг) с ожидаемым снижением ХС ЛПНП на 50%.

Необходимость более интенсивного снижения ХС ЛПНП при терапии статинами было продемонстрировано в мета-анализе CCT (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, 2010), в которых включили 26 исследований по изучению эффективности статинов в улучшении прогноза 170000 пациентов. Результаты мета-анализа показали, что снижение частоты основных сосудистых событий прямо пропорционально абсолютному снижению ХС ЛПНП. Так, снижение ХС ЛПНП на каждый 1 мМоль/л снижает риск основных сосудистых событий (нефатальный ишемический инсульт, нефатальный инсульт или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) на 22%, в том числе на 12% в первый год наблюдения и приблизительно на 25% в каждый последующий год наблюдения. Также в мета-анализе было доказано, что снижение ХС ЛПНП на 1 мМоль/л способствует снижению смертности от ишемической болезни сердца на 20%, а общей смертности на 10%.

Особенного внимания заслуживает эффективность Розувастатина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, доказанная в исследовании JUPITER. Уникальность этого исследования состоит в том, что в нем участвовали 17802 практически здоровых лиц с нормальным уровнем ХС ЛПНП и повышенным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка. Исследование показало, что назначение Розувастатина снижает риск сердечно-сосудистых событий:

- инфаркта миокарда – на 45%;
- инсульта – на 48%;
- смерти от сердечно-сосудистых причин – на 47%;
- смерти от остальных причин – на 20%.

Таким образом, это исследование продемонстрировало высокую эффективность Розувастатина в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий у лиц без гипергликемии!

Как известно, в основе развития и прогрессирования ишемической болезни сердца лежит коронарный атеросклероз. Соответственно, возможность его регресса или, как минимум, приостановление прогрессирования, позволит сделать лечение пациентов с ишемической болезнью сердца более эффективным.

Возможность уменьшения прогрессирования коронарного атерослероза впервые была доказана в исследовании REVERSAL с Аторвастатином. Еще более убедительные результаты были продемонстрированы в исследовании ASTEROID, в котором применение Розувастатина не только приостановило рост атеросклеротических бляшек, но и привело к их регрессу. Терапия Резувастатином вызвала регресс атеросклероза в виде уменьшения относительного диаметра стеноза коронарных артерий и увеличения диаметра просвета сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Интересной информацией в рамках конгресса Европейского общества кардиологов стали доклады, посвященные влиянию статинов на риск развития возраст-ассоциированных заболеваний. Были приведены убедительные данные об эффективности статинов в профилактике новых случаев пресенильной и сенильной деменции несосудистой этиологии. Наиболее эффективными в этом отношении оказались молекулы Аторвастатина и Розувастатина. Систематический обзор, проведенный сотрудниками Медицинской школы имени Роберта Вуда Джонсона (Нью-Брансуик, США), подтвердил, что применение статинов оказывает защитное влияние в отношении развития катаракты. Установлено, что применение статинов связано со снижением риска развития помутнения хрусталика глаза на 19% по сравнению с лицами, не принимающими их.

Статины, как правило, хорошо переносятся. Побочные явления возникают редко и обычно носят преходящий характер. Повышение уровня ферментов печени случается не часто и в большинстве случаев не требует отмены препарата. Необходимость снижения дозы или отмены статина можно рассматривать только при повышении уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы. В связи с этим FDA и ряд экспертов предлагают отказаться от рутинного контроля печеночных ферментов, поскольку выраженное поражение печени, индуцированное статинами, является редким и непредсказуемым эффектом, а рутинное определение уровня трансаминаз имеет низкую эффективность для определения и предотвращения поражений печени.

Наиболее серъезным, но редким (менее 1 случая на 1000 пациентов) побочным эффектом, связанным с приемом статинов, является миопатия, которая проявляется слабостью и болью в мышцах. Основным маркером миопатии является повышение уровня креатинфосфокиназы. Следовательно, пациенты с умеренной болью в мышцах без повышения уровня креатинфосфокиназы могут продолжать прием статинов. Если же симптомы достаточно выражены и боль прогрессирует, а уровень креатинфосфокиназы превышает в 5 раз верхнюю границу нормы, препарат должен быть отменен. Риск развития рабдомиолиза ничтожен, но существует, поэтому для того, чтобы не допускать его, следует помнить, что вероятность его развития наибольшая при сочетании статинов с некоторыми другими препаратами (фибраты, некоторые антибиотики и противогрибковые препараты, эзетимиб, амиодарон, антагонисты кальция и др.).

В этом отношении Розувастатин выгодно отличается от других статинов. Более низкая липофильность Розквастатина и практически отсутствие метаболизма системой ферментов цитохрома Р450 без значимого вовлечения изафермента 3А4, обуславливают низкий риск лекарственных взаимодействий, что позволяет принимать Розувастатин в сочетании с большинством других лекарственных средств, в том числе и выше упомянутыми. Кроме того, возможность использовать Розувастатин в меньших дозах, как более мощный гиполипидемический препарат, позволяет уменьшить вероятность побочных эффектов, риск развития которых больше зависит от дозы препарата, а не от степени снижения ХС ЛПНП.

Таким образом, статины являются препаратами первой линии терапии для снижения холестерина благодаря их высокой эффективности и хорошо доказанного эффекта в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности, а, следовательно, увеличении продолжительности жизни пациентов.

В отношении других лекарственных средств, способствующих снижению уровня холестерина, таких, как фибраты, секвестранты жирных кислот, никотиновая кислота, эзетимиб, следует помнить о том, что отсутствуют достоверные данные об их влиянии на клинические исходы при ишемической болезни сердца.

Важнейшей проблемой статинотерапии на сегодняшний день является низкая назначаемость и плохая приверженность к лечению, обусловленная в определенной степени отсутствием выраженной клинической симптоматики дислипидемий с одной стороны, и отсутствием «видимого» клинического эффекта от статинов с другой. По данным одних исследований, проведенных в реальной клинической практике, главными причинами, почему пациенты принимают статины редко или вообще не принимают, несмотря на рекомендации врача, являются:

1. Боязнь побочных эффектов.
2. Высока стоимость препарата.
3. Пациенты не «ощущают» симптомов повышенного уровня холестерина.

Следовательно, проводя грамотную разъяснительную работу, каждый врач на своем месте может улучшить ситуацию. Для этого необходимо:

1. Выяснить факт плохой приверженности к лечению.
2. Разъяснить значение приема статинов в предупреждении инфаркта миокарда, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений, влияющих на качество и продолжительность жизни.
3. Пациент должен знать, что снижение сердечно-сосудистых событий при приеме статинов наступает через несколько месяцев (3-6-9) непрерывного лечения с последующим нарастанием эффективности, поэтому статины нужно принимать длительно.
4. Необходимо упростить схему лечения, избегать частой смены препаратов и их доз.
5. Обсудить возможные побочные эффекты.
6. Выбрать доступные по стоимости препараты.