Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Рамиприл. Ремоделирование сердца и сосудов

HeartСердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти населения Украины. В структуре заболеваемости в последние годы болезни сердечно-сосудистой системы составляют примерно 20% и занимают первое место. Патология сердца и сосудов лидирует и в общей структуре смертности, а удельный вес умерших от сердечно-сосудистых заболеваний сохраняет тенденцию к росту. Сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на все достижения современной кардиологии, остаются основной причиной ранней смерти в Европе.

В обновленных подходах к профилактике сердечной недостаточности (СН) Американской ассоциации сердца наряду с известными факторами риска (возраст, пол, артериальная гипертензия (АГ), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), сахарный диабет (СД), ожирение и др.), в качестве предикторов этого синдрома рекомендовано рассматривать также некоторые генетические, морфологические и функциональные характеристики пациента. К последним отнесены асимптомная систолическая дисфункция и диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) сердца, дилатация желудочков сердца, увеличение массы миокарда ЛЖ, которые, по сути, отражают структурно-геометрическое ремоделирование желудочков сердца.

Кроме геометрических изменений, ремоделирование ЛЖ сердца включает патологические изменения, происходящие на уровне отдельных кардиомиоцитов и интерстициального пространства миокарда (табл. 1), развившиеся в ответ на снижение его насосной функции вследствие абсолютного или относительного уменьшения числа кардиомиоцитов, уменьшения числа эффективно функционирующих кардиомиоцитов, перегрузки миокарда давлением, объемом и/или высокой частотой сокращений. На начальных этапах снижения параметров насосной функции ЛЖ сердца включение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатоадреналовой систем и других нейрогормональных медиаторов позволяет сердечно-сосудистой системе компенсировать нарушения гемодинамических параметров. При сохранении или снижении насосной способности ЛЖ сердца развивается феномен нейрогормональной гиперкомпенсации, являющийся основой дальнейшего прогрессирования СН.

Таблица 1. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек

Одним из базовых звеньев каскада патогенетических механизмов, ведущих к ремоделированию желудочков сердца, формированию сердечной недостаточности и смерти больного, является РААС, роль которой проявляется практически на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. РААС — это не только важнейшая регуляторная система, она играет центральную роль в широком спектре патологических процессов в различных тканях и органах человека. Доказана роль РААС в развитии ремоделирования сердца и сосудов при АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе после ИМ, при диабетической и недиабетической нефропатии, хронической СН и хронической почечной недостаточности (табл. 2).

Таблица 2. Основные компоненты ремоделирования левого желудочка сердца

Выделяют два звена РААС — циркулирующую (плазменную) и тканевую, реализующуюся благодаря альтернативным путям образования ангиотензина II (без участия АПФ под воздействием химаз, катепсина G и химазоподобных ферментов), которые различаются патофизиологическими эффектами.

К эффектам плазменной РААС относят положительное хронотропное и вазоконстрикторное влияние, задержку натрия и воды. С тканевой РААС связывают гипертрофию миокарда, стимуляцию апоптоза, пролиферацию фибробластов, повышение синтеза коллагена с изменением структурного состояния не только миокарда, но и сосудов различной локализации с развитием дисфункции эндотелия и проатерогенным эффектом.

Согласно нейрогормональной модели сердечной недостаточности, активация РААС на начальных этапах за счет вазоконстрикции и задержки жидкости обеспечивает поддержание артериального давления (АД) и сердечного выброса, однако способствует повышению постнагрузки, увеличению внутрижелудочкового давления, что приводит к стимуляции процессов ремоделирования ЛЖ сердца. Ангиотензин II, образующийся в миокарде в ответ на его перерастяжение, повышает проницаемость эндотелия коронарных артерий, облегчает диффузию ростовых факторов, инициирует процессы пролиферации. Кроме того, ангиотензин II активирует другие медиаторы, участвующие в процессах ремоделирования. Под его влиянием происходит активация митогенов и фактора роста, цитокинов, усиливается продукция других нейрогормонов (альдостерона, вазопрессина, эндотелина), повышается уровень катехоламинов как результат активации симпатоадреналовой системы. Повышенная продукция альдостерона вследствие активации РААС приводит к стимуляции синтеза фибробластами и накоплению коллагена в миокарде, повышению его жесткости и снижению податливости стенок ЛЖ сердца.

Особое значение имеет ремоделирование сердца у пациентов, перенесших ИМ (постинфарктное ремоделирование). Гибель части кардиомиоцитов в результате ИМ приводит к активации нейрогормональных систем, которые запускают процесс ремоделирования ЛЖ, продолжающийся и после непосредственного повреждающего воздействия на миокард острого ишемического фактора.

Хроническая гиперактивация РААС вызывает также ремоделирование сосудов, что подтверждают их морфологические исследования у больных с АГ и СН, показавшие увеличение мышечного слоя артериол за счет перегруппировки гладкомышечных клеток вокруг просвета сосудов и, в меньшей степени, вследствие их гипертрофии. Ангиотензин II может выступать в роли паракринного регулятора продукции ряда пептидных факторов роста клетками сосудистой стенки и клетками крови, таких как тромбоцитарный фактор роста и β₁-трансформирующий фактор, которые участвуют в реализации гипертрофического действия ангиотензина II на гладкомышечные клетки сосудов. Ангиотензин II может стимулировать продукцию коллагена 1-го типа гладкомышечных клеток сосудов по МАР-киназному сигнальному пути. Основным пептидным фактором роста, регулирующим продукцию элементов соединительной ткани, является β₁-трансформирующий фактор. Его повышение, коррелирующее с маркером активности синтеза коллагена 1-го типа, выявлено в сыворотке крови больных с эссенциальной АГ. Повышенное содержание фибриллярных структур снижает податливость стенок сосудов, приводит к уменьшению их просвета и внешнего диаметра. Эти структурные изменения обеспечивают склонность сосудов к вазоконстрикции и нарушению адекватного реагирования на сосудорасширяющие стимулы. Ремоделирование захватывает преимущественно мелкие артерии и артериолы, защищающие капиллярное русло от повышенного гидростатического давления в артериальной системе.

Ремоделирование сосудов, так же как и ремоделирование сердца, начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых или циркулирующих гуморальных факторов. Длительная адаптация сменяется не только функциональными, но и структурными нарушениями. Выделяют 2 фазы ремоделирования сосудов: стадию их функциональных изменений, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трансмуральное давление и нейрогормональную стимуляцию, и морфологическую стадию, характеризующуюся структурными изменениями с уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их стенки.

Ремоделирование при сердечно-сосудистых заболеваниях затрагивает сосуды всех локализаций. Структурно-функциональные изменения интрацеребральных артерий с их гиалинозом и склерозом, развитием неатерогенной гипертрофии комплекса интима-медиа (КИМ) становятся причиной гипертензивной энцефалопатии, ишемических атак и инсультов. Атеросклеротические изменения сонных артерий, тесно связанные с ремоделированием сосудистой системы вообще, создают угрозу развития ишемического инсульта как в результате значимого стеноза сонной артерии, так и разрыва бляшки с эмболизацией мозговых артерий. Возрастной неатерогенный артериолосклероз и инволютивные дистрофические процессы в сочетании с ремоделированием сосудов вследствие сердечно-сосудистого заболевания приводят к прогрессированию изменений церебрального кровообращения и когнитивным нарушениям. С ремоделированием сосудов головного мозга тесно связаны нарушения ауторегуляции головного мозга (способность сосудов церебрального русла поддерживать оптимальный уровень тканевой перфузии головного мозга в широком диапазоне перепадов АД).

У больных с АГ обычно выявляют гипертрофический тип ремоделирования сосудов, при котором увеличение их массы происходит за счет утолщения мышечного (медии) и/ или субэндотелиальных слоев интимы вследствие увеличения количества гладкомышечных клеток. Толщина КИМ в настоящее время является основным скрининговым показателем развития атеросклеротического процесса и ремоделирования сосудов. Его рассматривают в качестве одного из независимых факторов риска развития транзиторных ишемических атак и инсульта. Установлена тесная связь между увеличением КИМ и риском развития кардиальных и церебральных осложнений, особенно у больных с АГ. В Роттердамском исследовании было показано, что увеличение КИМ даже в пределах нормальных значений повышает риск развития первого инсульта в 4,8 раза. В исследовании ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) было установлено повышение частоты развития ИБС в 4,3 раза у мужчин и 19,5 раза у женщин при увеличении КИМ в диапазоне 0,6-1,0 мм.

Исходя из нейрогормональной модели единого сердечно-сосудистого континуума лечение больных с заболеваниями, протекающими с ремоделированием сердца и сосудов, должно быть направлено на устранение феномена нейрогормональной гиперкомпенсации и, в частности, гиперактивации РААС.

Способностью блокировать эффекты РААС обладают 3 группы препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и прямые ингибиторы ренина. Наиболее применяемыми в настоящее время являются ингибиторы АПФ — группа препаратов с общим механизмом действия и основными фармакологическими эффектами, но существенно различающиеся по химической структуре, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики, органопротекторным свойствам и, что особенно важно, с различной доказательной базой в отношении выживаемости пациентов.

Назначение ингибиторов АПФ приводит к снижению образования ангиотензина II, а также катехоламинов и эндотелина, увеличению содержания брадикинина в результате блокады его распада, в связи с чем они благоприятно воздействуют на баланс нейрогормонов.

Выделяют следующие основные физиологические механизмы действия ингибиторов АПФ:

- непосредственный антигипертензивный эффект, реализующийся через снижение содержания циркулирующего ангиотензина II;
- длительное моделирующее влияние на локальную РААС в сосудистой стенке, приводящее к уменьшению гипертрофии ее мышечного слоя и улучшению параметров эндотелиальной функции;
- симпатолитический эффект вследствие пресинаптиче- ского торможения выброса норадреналина из нервных окончаний;
- снижение содержания сосудистого эндотелина;
- повышение уровня вазодилатирующих медиаторов — брадикинина и простагландинов;
- снижение уровня альдостерона.

Среди ингибиторов АПФ наибольшей доказательной базой в отношении влияния на выживаемость и клиническую эффективность обладает рамиприл.

Рамиприл 

Рамиприл — липофильный ингибитор АПФ с длительным периодом полувыведения. Высокая липофильность препарата позволяет легко проникать в ткани и блокировать эффекты активации не только системной, но и локальной РААС. В тканях рамиприл трансформируется в рамиприлат, сродство которого к АПФ в 42 раза выше, чем у каптоприла. Рамиприл имеет два пути выведения: около 40% составляет печеночный метаболизм и около 60% — почечное выведение рамиприлата и его неактивных дериватов.

Рамиприл имеет большую доказательную базу в отношении способности влиять на прогноз больных с АГ, различными вариантами ИБС и хронической СН. Органопротекторные свойства доказаны в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) (табл. 3).

Таблица 3. Безопасность и эффективность рамиприла по данным контролируемых рандомизированных клинических исследований

Наиболее крупным РКИ по изучению рамиприла было исследование HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation), в котором оценивали возможность снижения уровня заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых осложнений у больных с высоким риском при применении двух стратегий лечения: с использованием ингибитора АПФ рамиприла или витамина Е. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании принял участие 9541 пациент с высоким риском сердечнососудистых осложнений (в возрасте 55 лет и старше, с сердечно-сосудистым заболеванием либо СД в сочетании с заболеванием сосудов или факторами риска — АГ, курением, дислипидемией), однако без гипертрофии ЛЖ сердца и симптомов ХСН. Рамиприл назначали начиная с дозы 2,5 мг/сут, затем дозу титровали до 10 мг/сут. Первичной конечной точкой исследования была комбинация сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и нефатального инсульта. Исследование НОРЕ было прекращено досрочно в связи с явными преимуществами рамиприла перед витамином Е. Снижение относительного риска достижения первичной конечной точки в группе рамиприла по сравнению с группой плацебо составило 22%, снижение риска общей смертности — 16%. При этом в группе ингибитора АПФ относительный риск развития инсульта снизился на 32%, ИМ — на 20%, сердечно-сосудистой смерти — на 26%, хронической СН — на 23% и проведения процедур реваскуляризации — на 15%. На фоне применения рамиприла частота развития новых случаев СД 2-го типа была на 33% ниже, чем на фоне приема плацебо.

В рамках РКИ НОРЕ у 753 пациентов оценивали способность рамиприла замедлять прогрессирование атеросклероза (субисследование SECURE, Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E). Результаты этого РКИ показали, что применение рамиприла в дозе 10 мг/сут на 37% по сравнению с плацебо замедляет прогрессирование атеросклероза в сонной артерии (на основании оценки динамики толщины КИМ).

Больных, принявших участие в РКИ НОРЕ (n=4582), продолжали наблюдать еще на протяжении 2,6 года (исследование НОРЕ-ТОО), что дало возможность установить дальнейшее достоверное снижение относительного риска первичной конечной точки на 17%, ИМ — на 19%, проведения процедур реваскуляризации — на 16%, а новых случаев СД 2-го типа — на 34% в группе пациентов, которые продолжали прием рамиприла (10 мг/сут) или начали прием рамиприла после плацебо.

В масштабном РКИ ONTARGET (the ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) монотерапия рамиприлом не уступила по влиянию на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска сердечно-сосудистого осложнения терапии антагонистом рецепторов ангиотензина II телмисартаном (как в виде монотерапии, так и в комбинации с рамиприлом).

В плацебо-контролируемом РКИ с «твердыми» конечными точками AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) и его продолжении AIREX (AIRE Extension) изучали безопасность и эффективность рамиприла у 2006 больных с ИМ и симптомами СН. Рамиприл назначали в дозе 5 мг/сут на 3—10-й день заболевания с последующей титрацией до 10 мг/сут. Первичной конечной точкой была общая смертность, вторичными — неблагоприятные сердечно-сосудистые события (смерть, повторный ИМ, инсульт, прогрессирование СН). В группе рамиприла было отмечено снижение общей смертности на 27%, причем достоверные различия показателя по сравнению с группой плацебо были отмечены уже после 30 дней лечения. Эффект рамиприла не зависел от пола и наличия АГ. На протяжении 5 лет 603 больных из этого РКИ еще продолжали наблюдать (исследование AIREX). К концу периода наблюдения относительный риск смерти в группе рамиприла снизился на 36%.

Кардиопротекторные свойства рамиприла доказаны в РКИ HYCAR (CArdiac Hypertrophy and Ramipril), RACE (RAmipril Cardioprotective Evaluation study), HEART (Heart Outcomes Prevention Evaluation), LORAMI (Low dose Ramipril Against Myocardial Ischemia).

В РКИ HYCAR 115 больных с АГ были рандомизированы для получения рамиприла (1,25 мг и 5 мг в сутки) либо плацебо. Через 6 мес масса миокарда ЛЖ достоверно увеличилась в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группах рамиприла. Снижение массы миокарда ЛЖ было более выраженным в группе больных, получавших 5 мг/сут.

В открытом РКИ со слепой конечной точкой RACE на протяжении 6 мес изучали возможность снижения массы миокарда ЛЖ при назначении рамиприла (2,5 мг/сут) или атенолола (50-100 мг/сут) у 193 больных с АГ. Результаты исследования показали, что при равном антигипертензивном эффекте обеих схем лечения достоверное снижение индекса массы миокарда ЛЖ было отмечено только в группе рамиприла.

В РКИ LORAMI рамиприл продемонстрировал зависимый от дозы антиангинальный эффект, а в пост- маркетинговом анализе клинической эффективности рамиприла у 11 100 пациентов с АГ установлена его антигипертензивная эффективность.

Нефропротекторные свойства рамиприла оценивали в РКИ MICRO-HOPE, REIN, AASK, DIAB-HYGA. В исследовании MICRO-HOPE рамиприл снижал риск развития микрососудистых расстройств (нефропатии и ретинопатии), уровень альбуминурии и протеинурии, потребность в диализе, в РКИ REIN длительная терапия рамиприлом способствовала снижению уровня протеинурии на 13%, замедляла снижение скорости клубочковой фильтрации.

Таким образом, липофильный ингибитор АПФ рамиприл, являясь блокатором РААС, оказывает положительное влияние на ремоделирование сердца (обратное развитие гипертрофии ЛЖ) и сосудов (дозозависимый антиатерогенный эффект) больных с АГ, ИБС и хронической СН. С органопротекторными свойствами препарата в первую очередь связана его способность понижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений (сердечносо-судистой смерти, ИМ, инсульта, прогрессирования СН, в том числе после ИМ), а также оказывать нефропротекторный эффект, что ставит его в первый ряд препаратов, рекомендованных не только для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, но и их профилактики.

Л.Л. Сидорова