Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Амлодипин в лечении ССЗ

АмлодипинСердечно-сосудистые заболевания, несмотря на достижения современной кардиологии, остаются основной причиной смерти в Европе. В Украине болезни сердечно-сосудистой системы в структуре заболеваемости составляют примерно 20% и занимают первое место.

Среди лекарственных препаратов для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в течение длительного времени широко применяют антагонисты кальция (АК).

Антагонисты кальция представляют собой большую группу препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы (L-типа), локализованные в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов и скелетных мышцах. Антагонисты кальция обладают широким спектром фармакологических эффектов — антиангинальным (антиишемическим), антигипертензивным, антиаритмическим, антитромботическим, антиатерогенным и др.. Лекарственные средства этой группы используют в кардиологии более 40 лет, и к настоящему времени они занимают одно из первых мест по частоте назначения среди кардиологических препаратов. Антагонисты кальция не вызывают никаких негативных метаболических эффектов, что дает возможность применять их без ограничений у больных с различными нарушениями метаболизма (дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, метаболический синдром, подагра и др.). Так, в исследовании ASCOT при применении комбинации амлодипина и периндоприла вероятность возникновения новых случаев сахарного диабета была на 30% ниже, чем при использовании комбинации атенолола и тиазидного диуретика.

Антагонисты кальция — это гетерогенная группа препаратов, различающихся фармакологическими свойствами (таблица).

В настоящее время одним из самых изученных в экспериментальных и клинических исследованиях и часто назначаемых препаратов группы антагонистов кальция является амлодипин, применяемый с 1992 г. как антигипертензивное и антиангинальное средство. В соответствии с некоторыми классификациями амлодипин относят к препаратам III поколения.

Фармакологические свойства амлодипина

Амлодипин — антагонист кальция группы дигидропиридина III поколения. Препараты этого класса препятствуют движению ионов кальция внутрь клетки через вольтажзависимые кальциевые L-каналы, которые обнаружены в миокарде и гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Это обусловливает релаксацию сосудов, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, а также гипотензивный и антиангинальный эффект. Эти свойства в наибольшей степени выражены у амлодипина, который обладает высокой сосудистой селективностью (коэффициент селективности сосуды/миокард — 80). В терапевтических дозах не оказывает прямого действия на сердечную сократимость или проводимость. Степень снижения периферического сосудистого сопротивления зависит от дозы амлодипина и коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Амлодипин также уменьшает сосудистое сопротивление почечных сосудов, что способствует улучшению почечного кровотока, увеличению скорости клубочковой фильтрации и снижению уровня креатинина в плазме крови.

При приеме внутрь амлодипин обладает наиболее высокой и стабильной биодоступностью среди всех АК, хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6-12 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на скорость и степень всасывания препарата. Около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Для него характерно медленное достижение пиковой концентрации в плазме крови (через 6-12 ч). У пациентов пожилого возраста вследствие возрастного снижения клиренса концентрация препарата в плазме крови несколько выше, однако в коррекции дозы при этом нет необходимости. Период полувыведения составляет около 35-50 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Остаточная концентрация через 24 ч после приема 5 мг амлодипина составляет 67%, что обеспечивает высокую стабильность содержания препарата в плазме крови на протяжении суток. Амлодипин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% неизмененного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой, поэтому коррекции дозы амлодипина у больных с нарушением функции почек не требуется. Пациенты хорошо переносят препарат, при его внезапной отмене не бывает синдрома отмены.

Амлодипин в лечении больных с артериальной гипертензией

Артериальная гипертензия (АГ) (гипертония, гипертоническая болезнь) сохраняет свое значение как одна из важнейших медицинских проблем, от решения которой во многом зависят продолжительность и качество жизни больных, В этой связи чрезвычайно важным является не только достижение целевого уровня артериального давления (АД), но и улучшение клинических исходов у пациентов с артериальной гипертензией.

Для длительной терапии больных с артериальной гипертензией широко применяют антагонисты кальция пролонгированного действия, безопасность и эффективность которых улиц этой категории доказана в крупных контролируемых многоцентровых исследованиях.

Наиболее часто применяемым АК в лечении больных с артериальной гипертензией является амлодипин, хорошо зарекомендовавший себя с позиций доказательной медицины. Его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым других препаратов первого ряда. Высокая эффективность, хорошая переносимость и удобство назначения (один раз в сутки) позволяют использовать препарат в качестве стандарта АК в многочисленных исследованиях (ASCOT, CAMELOT, VALUE, ALLHAT, PREVENT, ACCT, AASK, CAPE), в которых оценивали эффективность длительного лечения больных с артериальной гипертензией. По результатам этих исследований было установлено, что препарат оказывает мощное антигипертензивное действие и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Снижение АД при приеме амлодипина не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития антигипертензивного эффекта, в результате которого не происходит увеличения выброса катехоламинов, а также активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Так, в исследовании ALLHAT был проведен сравнительный анализ влияния терапии препаратами трех различных классов на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией. В исследование были включены более 30 тыс. пациентов, период наблюдения составил около 5 лет. По влиянию на сердечно-сосудистый прогноз амлодипин оказался сопоставимым с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) лизиноприлом, а по ряду позиций превышал его. Так, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, превосходил лизиноприл в предупреждении заболеваний периферических сосудов и инсульта.

В многоцентровом исследовании VALUE, включавшем более 15 тыс. пациентов с артериальной гипертензией, проведено сравнение эффективности терапии амлодипином и валсартаном. Антигипертензивный эффект оказался более выраженным в группе больных, получавших амлодипин. Кроме того, по результатам исследования не было обнаружено статистически значимых различий в частоте развития инсульта, инфаркта миокарда и показателей летальности при лечении амлодипином и валсартаном. При назначении амлодипина было выявлено выраженное снижение общего периферического сосудистого сопротивления при отсутствии влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость, что было объяснено высокой тканевой селективностью препарата (эффект на гладкомышечные клетки сосудов в 80 раз превышает воздействие на кардиомиоциты).

Важнейшим звеном органопротекции при лечении больных с артериальной гипертензией является профилактика инсульта. В исследовании ASCOT сравнивали эффективность антигипертензивной терапии, основанной на применении амлодипина с последующим добавлением ингибитора АПФ периндоприла, и терапии атенололом в сочетании с тиазидным диуретиком. Было обнаружено, что в группе получавших амлодипин относительный риск развития инсульта был на 23% ниже.

R.A. Kloner et al. провели метаанализ 198 исследований с участием больных с артериальной гипертензией. В контролируемых исследованиях, в которых приняли участие 32 920 пациентов с АГ, получавших амлодипин, общая смертность и общее количество случаев инфаркта миокарда составило соответственно 3,0 и 3,3 на 1000 больных. В то же время при применении нифедипина эти показатели были соответственно 4,1 и 6,4 на 1000 пациентов. Эти данные дают основание считать, что антагонисты кальция III поколения (амлодипин и др.) более эффективно предупреждают сердечно-сосудистые осложнения, чем другие АК.

По результатам клинических исследований, проведенных в течение последних лет, установлено, что амлодипин и другие длительно действующие дигидропиридиновые производные эффективны у больных пожилого возраста, особенно при изолированной систолической артериальной гипертензии и при сочетании АГ и стенокардии. Среднее снижение систолического АД при его применении составляет 24,1 мм рт. ст., у больных с изолированной систолической АГ — 25,9 мм рт. ст. и у пациентов с хронической почечной недостаточностью — 19,1 мм рт. ст..

Влияние амлодипина на гипертрофию левого желудочка сердца

В настоящее время важным критерием оценки эффективности антигипертензивного препарата являются его органопротекторные свойства. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях была обнаружена способность амлодипина вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка сердца (ГЛЖ). Лечение этим препаратом приводило к уменьшению массы миокарда ЛЖ. В экспериментальных моделях на животных доказано, что амлодипин предотвращает гипертрофию левых отделов сердца за счет снижения относительного содержания β-изоформы тяжелой цепи миозина и подавления исходно повышенных уровней тяжелых цепей β-миозина, α-актина и коллагена 1-го типа.

В рандомизированном контролируемом исследовании TOMHS было установлено, что амлодипин вызывает обратное ремоделирование гипертрофированного миокарда ЛЖ у больных с артериальной гипертензией. Это объясняют тем, что препарат не влияет на активность симпатической нервной системы и РААС (вследствие продолжительного периода действия, в отличие от короткодействующих дигидропиридинов, активирующих эти системы и потому не обладающих способностью обеспечивать обратное развитие ГЛЖ).

По результатам исследования FOAM доказано, что по способности вызывать регресс ГЛЖ амлодипин уступает только ингибиторам АПФ, превосходя препараты других классов. Однако в исследовании ELVERA влияние амлодипина и лизиноприла на массу миокарда ЛЖ и параметры его диастолической функции было одинаковым. Одним из выводов этих и некоторых других исследований является наличие прямой связи регресса ГЛЖ и степени снижения артериального давления.

Нефропротекторные свойства амлодипина

Амлодипин у пациентов с артериальной гипертензией препятствует не только ремоделированию сердца, но и перестройке системных артерий. В экспериментальных исследованиях обнаружено, что он ингибирует продукцию ДНК и белков в гладкомышечных клетках сосудов, достоверно уменьшает толщину их средней оболочки и соотношение толщины медии к просвету коронарных, почечных, мезентериальных и бедренных артерий у крыс. Отмечено положительное действие амлодипина на функциональное состояние эндотелия и уменьшение исходно повышенной агрегации тромбоцитов на фоне лечения амлодипином. Эти эффекты обеспечивают амлодипин выраженными нефропротекторными свойствами, что делает его еще более привлекательным для лечения пациентов с артериальной гиперензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Амлодипин при метеозависимости у больных с артериальной гипертензией

Известно, что изменение погодных условий может оказывать неблагоприятное влияние на состояние здоровья человека. Особенно это касается пациентов с хроническими заболеваниями, в первую очередь АГ. Адаптационные процессы со стороны центральной и вегетативной нервной системы («метеотропные реакции») могут приводить к активации скрытых патологических процессов, являющихся проявлением нарушения адаптации, — «метеопатическая реакция». Считается, что они являются одним из следствий недостаточно эффективной антигипертензивной терапии. Доказано, что неблагоприятное влияние метеоусловий — экзогенный фактор, провоцирующий развитие гипертензивного криза.

Существует мнение о ключевой роли спастических сосудистых реакций в повышении метеочувствительности у больных с артериальной гипертензией, что, согласно мнению М.П.Савенкова и соавторов, вызывает необходимость в целях профилактики метеопатических реакций назначать именно антагонисты кальция. Метеозависимые колебания артериального давления развиваются в результате нейрогуморального дисбаланса, механизмы и методы коррекции которого достаточно хорошо изучены. Показано, что амлодипин как длительно действующий антигипертензивный препарат, не имеющий рефлекторной активации симпатоадреналовой системы, может обеспечивать фармакологическую коррекцию метеопатических реакций. Еще одним преимуществом амлодипина по сравнению с другими антигипертензивными препаратами является его большая селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов.

Амлодипин в лечении больных с атеросклерозом

Антагонисты кальция наряду с выраженными антигипертензивными свойствами могут оказывать дополнительное антиатерогенное действие. Благоприятное влияние амлодипина на состояние эндотелия сосудов подтверждено в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании PREVENT, в котором изучали эффективность терапии амлодипином в предотвращении прогрессирования атеросклероза коронарных и сонных артерий у 825 больных. Поражение атеросклерозом коронарных сосудов в этом исследовании было верифицировано с помощью коронарографии. Результаты 3-летнего наблюдения показали, что в группе пациентов, получавших амлодипин, частота повторных госпитализаций больных была на 31% ниже, чем в группе получавших плацебо. Хотя в этом исследовании не получено подтверждения влияния амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза, было выявлено значительное замедление атеросклеротического поражения сонных артерий. Причем уменьшение толщины стенки сонной артерии на фоне лечения амлодипином происходило независимо от динамики АД, что отражало, вероятно, прямое антисклеротическое действие препарата. Этот эффект амлодипина чрезвычайно важен для пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов, так как в настоящее время доказана прямая корреляционная зависимость между степенью утолщения комплекса «интима-медиа» сонных артерий и частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта.

В исследовании CAMELOT в подгруппе из 274 больных изучали влияние терапии амлодипином и эналаприлом на прогрессирование атеросклероза с проведением внутрисосудистого ультразвукового исследования. Оказалось, что в группе амлодипина прогрессирование атеросклероза не выявлено, в группе эналаприла сохранялась тенденция к его прогрессированию (p = 0,08), а в группе плацебо отмечено достоверное прогрессирование атеросклероза (р < 0,0001). Результаты этого исследования убедительно свидетельствуют о том, что добавление амлодипина к стандартной терапии пациентов с ишемической болезнью сердца не менее обосновано, чем назначение ингибитора АПФ, которое признано обязательным по данным исследований НОРЕ и EUROPA. Таким образом, исследование CAMELOT стало логичным этапом в изучении антиатеросклеротических эффектов амлодипина.

Антиатерогенное действие АК, в том числе амлодипина, обусловлено стабилизацией плазматической мембраны, что препятствует проникновению и депонированию эфиров холестерола (ХС) в сосудистой стенке. Данный эффект возникает вследствие того, что клеточные изменения при атеросклерозе сопровождаются нарушением нормального кальциевого регулирования, а также благодаря другим эффектам амлодипина:

1. усилению выработки азота оксида (NO);
2. антиоксидантной активности;
3. ремоделированию клеточной оболочки мышечной клетки сосудов;
4. ингибированию эндотелиального апоптоза;
5. ингибированию клеточной пролиферации и миграции гладкомышечных клеток.

Важным для практического врача являются результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования CAPAPES, в котором оценивали влияние амлодипина на частоту рестеноза после коронарной ангиопластики. Полученные результаты однозначно свидетельствуют о высокой эффективности амлодипина в профилактике рестенозов.

Антисклеротический эффект амлодипина был подтвержден и результатами российского исследования, в котором при его применении было выявлено достоверное снижение уровня ХС на 11,3%, ХС липопротеинов низкой плотности на 34,4%, триглицеридов на 18,2% и повышение уровня ХС липопротеинов высокой плотности на 18%. Особенно эффективна в этом плане комбинация амлодипина и статина. В одном из исследований было обнаружено, что именно комбинация амлодипина и аторвастатина в наибольшей степени обеспечивает достижение целевого уровня не только липидов, но и АД. Этот феномен объясняют тем, что комбинация «амлодипин-аторвастатин» оказывает благоприятное влияние на уровень интерлейкина-6, фактор некроза опухоли альфа и чувствительность тканей к инсулину. В исследовании, проведенном S.A. Doggrell с участием 50 пациентов с нормальным уровнем ХС и АГ не выше 2-й степени, лечение амлодипином в сочетании с аторвастатином по сравнению с монотерапией продемонстрировало больший антигипертензивный эффект и способствовало значительно более выраженному уменьшению проявлений системного воспаления. Синергизм амлодипина и статинов на молекулярном уровне, который приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки, отмечали и другие авторы.

Амлодипин в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца

На долю ИБС приходится около 50% смертей вследствие патологии сердечно-сосудистой системы. Несомненным достоинством амлодипина является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение коронарной недостаточности (антиангинальный, антигипертензивный, антиатеросклеротический). Антиангинальный эффект амлодипина определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим действием препарата. Его эффект максимален именно у пациентов с выраженным ангиоспазмом. Однако амлодипин также широко применяют для лечения больных со стабильной стенокардией, что способствует достоверному снижению частоты, продолжительности и выраженности эпизодов ишемии миокарда.

Существуют данные о том, что преобладающей формой ишемической болезни сердца является стенокардия II-III функционального класса. В связи с этим лечение стенокардии как одной из форм ИБС представляет актуальную проблему, что связано с необходимостью не только улучшить прогноз, предупредить развитие инфаркта миокарда, но и повысить качество жизни пациентов с ишемической болезнью сердца. Выгодным отличием амлодипина от антагонистов кальция I поколения считается отсутствие у него влияния на частоту сердечных сокращений, повышение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии. Антиангинальные свойства амлодипина подтверждают результаты ряда клинических исследований. Так, в многоцентровом исследовании САРЕ, проводившемся в 10 европейских странах с участием пациентов с эпизодами ишемии, амлодипин по сравнению с плацебо достоверно снижал частоту приступов стенокардии (70% против 44%) и существенно уменьшал употребление нитроглицерина (67% против 22%) на протяжении 10 нед терапии. При контрольном 48-часовом мониторировании ЭКГ наблюдали уменьшение количества эпизодов депрессии сегмента ST и время ишемии миокарда. По данным сравнительного анализа антиангинальных эффектов амлодипина и динитратов было установлено, что амлодипин эффективнее уменьшает продолжительность эпизодов ишемии, в большей степени увеличивает время до возникновения депрессии сегмента ST и приступа стенокардии.

В плацебо-контролируемом исследовании CAMELOT сравнивали антиангинальные эффекты амлодипина и эналаприла у 1991 пациента с ИБС, верифицированной при помощи внутрисосудистой сонографии. Доказано, что амлодипин способствует снижению частоты госпитализаций по поводу стенокардии, уменьшению потребности в хирургической реваскулизации и оказывает выраженный эффект при вазоспастической стенокардии.

Влияние амлодипина на прогноз при ИБС было изучено в многоцентровом рандомизированном двойном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT, включившем 825 пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных сосудов сердца, подтвержденным результатами коронарографии. В группе больных, получавших амлодипин, было выявлено снижение частоты ангинозных приступов, уменьшение количества госпитализаций, обусловленных ухудшением течения стенокардии, и случаев реваскуляризации миокарда независимо от приема бета-адреноблокаторов, нитратов или липидоснижающих препаратов.

Применение амлодипина у пациентов с ИБС позволяет снизить риск развития осложнений. Доказано, что по способности снижать общую сердечно-сосудистую летальность, частоту развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования заболевания амлодипин более эффективен, чем другие дигидропиридиновые антагонисты кальция.

Амлодипин в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PRAISE 1 изучали эффекты амлодипина у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В исследование были включены 1153 пациента с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза и фракцией выброса ЛЖ менее 30%. В группе получавших амлодипин выявлено уменьшение общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 9% и риска внезапной смерти на 16%. При этом у больных с ХСН неишемического генеза амлодипин снижал риск сердечно-сосудистых осложнений на 31% и внезапной смерти на 46%.

По данным исследования PRAISE II обнаружено уменьшение выраженности клинических симптомов и снижение уровня норадреналина в плазме крови при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывают такой эффект препарата с ингибированием гиперпродукции NO и снижением миокардиального повреждения.

Амлодипин в лечении больных с цереброваскулярной патологией

В настоящее время острые и хронические цереброваскулярные заболевания являются важной медицинской и социальной проблемой. По данным эпидемиологических исследований в структуре цереброваскулярных заболеваний дисциркуляторная энцефалопатия составляет до 67%, в том числе 15-20% случаев вследствие кардиогенной патологии и 47-55% — в результате атеросклеротического поражения сосудов головного мозга в сочетании с артериальной гипертензией.

Адекватная антигипертензивная терапия, позволяющая контролировать артериальное давление на целевом уровне, является основой профилактики цереброваскулярной патологии. Результаты многочисленных рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о важности снижения АД для предупреждения цереброваскулярных катастроф, что может способствовать снижению риска развития инсульта на 40%.

Антагонисты кальция III поколения улучшают мозговой кровоток за счет дилатации артериол, улучшения параметров эндотелиальной функции и торможения прогрессирования атеросклеротического процесса в магистральных артериях головы. И.В. Прихода и М.М. Терещенко на основании изучения церебрального кровотока у 60 больных с дисциркуляторной энцефалопатией по данным транскраниальной ультразвуковой допплерографии обнаружили, что амлодипин способствует улучшению церебрального кровотока: оптимизирует количественные и качественные спектральные характеристики потока церебрального кровообращения, повышает коэффициенты реактивности на гиперкапническую и гипокапническую нагрузку, а также снижает межпо лушарную асимметрию кровотока по интракраниальным артериям.

Таким образом, на основании данных контролируемых исследований установлено, что амлодипин:

1. обладает выраженной антигипертензивной активностью;
2. снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений и летальность;
3. воздействует на основные факторы риска развития осложнений АГ;
4. препятствует ремоделированию сердца и сосудов;
5. является метаболически нейтральным;
6. обладает антиангинальной активностью;
7. хорошо переносится больными.

Влияние амлодипина на сердечно-сосудистый риск подтверждено результатами большого количества рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований. Препарат оказывает доказанное влияние на выживаемость больных с сердечно-сосудистой патологией, обладает хорошим спектром безопасности и переносимости, а частота побочных реакций при его применении не превышает таковую при использовании плацебо. В Европейских рекомендациях 2007 г. амлодипин рекомендован в качестве препарата выбора для лечения пациентов пожилого возраста с изолированной систолической артериальной гипертензией, стенокардией, ГЛЖ, заболеваниями периферических сосудов, атеросклерозом сонных и коронарных артерий, а также женщин в период беременности.