Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Азитромицин при осложнениях ОРВЗ

АзитромицинГрипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) составляют 95% всех инфекционных заболеваний. Гриппом болеют люди любого возраста во всем мире, но наиболее часто — дети в возрасте от 1 до 14 лет (37%). Заболеваемость детей в четыре раза выше, чем лиц пожилого возраста. Ежегодно в мире заболевает до 500 млн чел., 2 млн из которых умирают.

Главными причинами смерти при гриппе и ОРВИ являются бактериальные осложнения. Кроме того, активация вирусами системы протеолиза и повреждение клеток эндотелия капилляров приводит к повышенной проницаемости сосудов, кровоизлияниям и дополнительному повреждению ткани. Вирус, попадая в кровь, вызывает угнетение кроветворения и иммунной системы, развивается лейкопения и другие осложнения. Вирус гриппа, размножаясь в респираторном тракте, вызывает разрушение мерцательного эпителия, нарушая его физиологическую функцию — очищение и защиту дыхательных путей, в том числе от бактерий. При разрушении мерцательного эпителия бактерии могут легко проникать в дыхательные пути и легкие с развитием бактериальной суперинфекции.

Наиболее частым осложнением гриппа является вторичная бактериальная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Staphylococcus aureus, реже — вирусно-бактериальная пневмония. Истинная первичная вирусная пневмония — тяжелое осложнение с молниеносным течением (обычно не более 3-4 дней) и высокой смертностью. Гриппозную пневмонию чаще наблюдают у больных, страдающих хроническими заболеваниями сердца и легких, протекающими с застойными явлениями в легких.

Частыми бактериальными осложнениями гриппа и ОРВИ являются бронхит, ринит, синусит, ларингит и отит. У пожилых людей при гриппе может развиваться перикардит или миокардит.

Лечение ОРВИ и гриппа не требует применения антибактериальных средств, однако их назначение необходимо при возникновении бактериальных осложнений вирусных инфекций.

Принципы рациональной антибиотикотерапии при острых инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей состоят в следующем:

- антибиотики назначают при предполагаемой бактериальной этиологии инфекции, при подозрении на возникновение гнойных осложнений ОРВИ (острый гнойный отит, синуситы, ангины, эпиглоттит) с учетом тяжести течения и выраженности симптомов;

- при выборе антибиотика необходимо учитывать антибактериальную терапию, которую пациент получал в предшествующие 3 мес для предупреждения риска развития резистентности микрофлоры;

- выбор антибиотика необходимо проводить с учетом сведений о наиболее распространенных возбудителях и их резистентности в данном регионе;

- в амбулаторных условиях следует использовать исключительно пероральные формы антибактериального средства, а парентеральное лечение проводить в условиях стационара;

- в острых случаях и при тяжелом течении антибактериальные средства назначают эмпирически до получения данных микробиологического исследования и резистентности возбудителя к антибиотикам;

- в случае получения подтверждения вирусной инфекции и отсутствии бактериальных осложнений антибиотик следует отменить.

В наше время в силу активного образа жизни пациенты часто переносят заболевания на ногах, в то время как лечение гриппа и ОРВИ, не говоря уже об их осложнениях, требует постельного режима. Соответственно, производимое лечение должно быть максимально эффективным и быстродействующим, то есть препарат должен приниматься в течение непродолжительного промежутка времени и при этом обеспечивать полную эрадикацию патогенов и реализацию фармакологических эффектов противомикробных средств.

Антибиотик должен обладать следующими свойствами:

- длительно сохранять оптимальные эрадикационные концентрации в течение определенного времени после последнего приема;
- иметь выраженный постантибиотический эффект;
- иметь дополнительные качества, обеспечивающие поддержание иммунной защиты организма;
- создавать высокую концентрацию в местах скопления возбудителя;
- иметь хорошую переносимость;
- создавать невысокие остаточные концентрации в пищеварительном тракте (при пероральном приеме);
- быть безопасным для тканей организма, не вовлеченных в инфекционный процесс;
- иметь высокую клиническую эффективность при распространенных инфекциях, подтвержденную данными широкомасштабных исследований;
- не способствовать быстрому формированию резистентности микроорганизмов.

На протяжении пятидесяти лет одним из наиболее используемых классов антибактериальных препаратов остаются макролиды. Согласно результатам исследования, проведенного в 2001-2002 гг. Европейским обществом антимикробной химиотерапии, в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место после пенициллинов по частоте и объемам использования в амбулаторной практике. Современные макролиды отличаются широким спектром антимикробной активности, в том числе против внутриклеточных возбудителей, сохраняя при этом низкий уровень резистентности микроорганизмов.

Золотым стандартом нового поколения макролидов является азитромицин, обладающий высокой активностью в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, метициллинчувствительных штаммов St. aureus, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, кампилобактерий, Bordetella pertussis, Bartonella spp. В отличие от других макролидов, азитромицин действует на отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae: кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы и из всех макролидов наиболее активен в отношении Haemophilus influenzae. Важной микробиологической характеристикой ази- тромицина является активность в отношении внутриклеточных патогенов: хламидий, микоплазм, легионелл.

Азитромицин — азалидный антибиотик, эффективно подавляющий синтез белка в микробной клетке за счет связывания с 50S субъединицей рибосом и нарушения процессов транслокации т-РНК. По сравнению с другими макролидами, азитромицин действует на активный центр в рибосоме на протяжении нескольких часов, что обеспечивает надежный эффект препарата. Азитромицин проникает внутрь микробной клетки через магниевые каналы, что способствует более быстрому поступлению его в большинство респираторных патогенов разных классов и подавлению продукции ими провоспалительных цитокинов. Таким образом, фармакодинамика антибиотика обеспечивает его эффективное влияние на инфекционный процесс.

Азитромицин, как и все макролиды, быстро покидает сосудистое русло и, проникая в ткани с помощью макрофагов, создает высокие концентрации в полостях носа, среднем ухе и легких. При этом стимулируются и сами макрофаги, порождая интенсивный фагоцитоз микроорганизмов. При повышении дозы азитромицина он начинает эффективнее захватываться нейтрофилами, соответственно, происходит увеличение его последующего высвобождения в тканях. Это явление, создающее предпосылки для проведения высокодозной и краткосрочной терапии, получило название «феномен троянского коня».

Азитромицин относится к противомикробным средствам с концентрационнозависимой взаимосвязью динамики и кинетики (чем выше концентрация антибиотика в тканях, тем больше процент эрадикации возбудителя). Большое значение имеет также постантибиотический эффект азитромицина, сохраняющийся в течение нескольких дней после прекращения приема антибиотика, что делает возможным его назначение однократно в сутки в течении всего лишь трех суток. Такой режим приема препарата является чрезвычайно удобным для амбулаторного лечения пациентов. Одним из показателей высокой эффективности концентрационнозависимых антибиотиков считается отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации. Оно должно составлять не менее 50 мкг/мл для обеспечения эффективности при амбулаторных условиях на уровне >90%. Для азитромицина это соотношение в полостях носа, среднем ухе, миндалинах, ткани легкого, жидкости, выстилающей альвеолы и в альвеолярных макрофагах значительно превышает этот показатель и служит дополнительным доказательством его надежного действия.
Азитромицин является не только эффективным, но и хорошо переносимым препаратом при однократном назначении курсовой дозы у взрослых пациентов, что обусловлено его метаболизацией в печени до неактивных метаболитов. Эти метаболиты не имеют токсического эффекта на ткани, не вызывают дисбаланса микрофлоры и не взаимодействуют с другими одновременно назначаемыми препаратами, разрушающимися в печени с участием системы микросомального окисления, поскольку азитромицин не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450.

К дополнительным (внеантибиотическим) эффектам азитромицина относятся противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действия, что чрезвычайно важно при лечении осложнений гриппа и ОРВИ. Иммуномодулирующий эффект макролидов осуществляется в две фазы путем влияния на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов. В первую фазу происходит стимуляция дегрануляции нейтрофилов и оксидантного взрыва. Образующиеся при этом свободные радикалы не успевают оказать повреждающего действия на ткани, поскольку эта фаза быстро развивается и так же быстро угасает. Кроме того, ранняя фаза развивается только при условии присутствия возбудителя, поскольку при его отсутствии азитромицин моментально подавляет оксидантный взрыв. Вторая фаза иммуномодуляции заключается в том, что при достижении эрадикации микроорганизмов азитромицин снижает синтез и секрецию провоспалительных и усиливает секрецию противовоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, сводит к минимуму выраженность воспалительной реакции. По мере стихания инфекционного процесса азитромицин прекращает стимуляцию иммунной защиты организма, стимулирует апоптоз нейтрофилов, тем самым препятствуя вовлечению клеток макроорганизма в этот процесс. Противовоспалительная активность азитромицина проявляется снижением гиперреактивности бронхов и выраженности бронхоконстрикции.

Азитромицин не разрушается под действием соляной кислоты желудочного сока. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 40%. G. Foulds et al., изучая влияние пищи на всасываемость различных лекарственных форм азитромицина, показали, что препарат можно назначать независимо от приема пищи.

Связывание азитромицина с белками плазмы зависит от концентрации препарата в сыворотке крови и колеблется от 37 до 51%. Благодаря высокой липофильности препарат хорошо распределяется в организме, проникает во многие органы и ткани, накапливаясь в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, бронхолегочном секрете, альвеолярных макрофагах, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, создавая высокие тканевые концентрации, которые в 10-100 раз превышают плазменные. По способности проходить через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят (3-лактамы и аминогликозиды. Уровни антибиотика в очагах воспаления на 24-36% выше, чем в здоровых тканях. Концентрация азитромицина, создаваемая в этих органах и тканях, превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК90) для основных патогенов. Азитромицин метаболизируется в печени и выводится из организма преимущественно в неизмененном виде с желчью, и лишь 5-10% выведенной дозы экскретируется с мочой. Высокие тканевые концентрации и длительный период полувыведения дают возможность применять препарат 1 раз в сутки и использовать для лечения трехдневные курсы.

Показаниями к применению азитромицина являются инфекции верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, коклюш, кишечные инфекции, в том числе кампилобактериоз, а также инфекции, ассоциированные с атипичными внутриклеточными патогенами. Азитромицин весьма успешно используется при лечении стафилококковых инфекций кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), не уступая по эффективности антистафилококковым пенициллинам.

Макролиды относительно редко вызывают побочные эффекты и нежелательные реакции. Хорошая переносимость азитромицина подтверждена результатами многих исследований. По данным метаанализа, проведенного G. Treadway et al., общая частота нежелательных реакций при приеме азитромицина составляла 8,7% с превалированием (5,4%) диспептических симптомов.

Безопасность лекарственных средств определяется также способностью вступать во взаимодействия с другими препаратами. Пациентам, принимающим макролиды эритромицин и кларитромицин, противопоказан прием терфенадина, астемизола и цизаприда по причине высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма. Азитромицин обладает меньшим потенциалом к лекарственным взаимодействиям по сравнению с другими макролидами, поскольку слабее влияет на активность цитохрома Р450 в печени.

Метаанализ результатов исследований, проведенных в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки, Африки и Азии, продемонстрировал, что при приеме азитромицина взрослыми и детьми частота нежелательных эффектов значительно ниже, чем при приеме препаратов сравнения (7,6 и 8,7% для азитромицина, 9,8 и 13,8% для других антибиотиков). В досрочном прекращении лечения нуждались 0,1-1,3% пациентов, получавших азитромицин, и 1-2,6% пациентов, получавших препараты сравнения.

В Центральной и Восточной Европе были проведены 46 исследований, изучающих безопасность азитромицина. В них были включены 2650 взрослых и 1006 детей, получавших азитромицин, и 831 взрослый и 375 детей, получавших эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин, джозамицин, феноксиметилпенициллин, амоксициллин, коамоксиклав, цефаклор, доксициклин или ципрофлоксацин. Нежелательные эффекты были отмечены у 5,3% взрослых и 7,2% детей, получавших азитромицин, и у 14,9% взрослых и 19,2% детей, получавших препараты сравнения. В досрочном прекращении лечения нуждались 0,09% взрослых и 0,4% детей, получавших азитромицин, и 2,3% взрослых и 2,1 % детей, получавших другие антибиотики.

В 29 крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, изучающих эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей, участвовал 5901 пациент, в том числе 762 ребенка. В 12 исследований были включены больные с различными инфекциями, в 9 — с обострением хронического бронхита и еще в 9 — больные с пневмонией. Широко изучена эффективность различных схем назначения азитромицина (в 22 исследованиях — 3-дневной, в 5 — 5-дневной, в 2 исследованиях — ступенчатой терапии и в 1 исследовании — однократного приема). Препаратами сравнения в 8 исследованиях были макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), в 13 — пенициллины (коамоксиклав, амоксициллин, бензилпенициллин), в 4 — пероральные цефалоспорины (цефаклор, цефуроксима аксетил, цефтибутен), в 1 — фторхинолоны (моксифлоксацин). В 9 исследованиях азитромицин сравнивали с коамоксиклавом. Длительность применения препаратов сравнения обычно составляла 10 дней. Эффективность курсов терапии азитромицином в большинстве исследований была сопоставимой с таковой 10-дневных курсов лечения препаратами сравнения. В 5 исследованиях эффективность азитромицина была выше эффективности препаратов сравнения (коамоксиклава, эритромицина, бензилпенициллина и цефтибутена). Переносимость терапии в основной и контрольных группах была подобной, хотя в 4 исследованиях побочные реакции при приеме азитромицина проявлялись реже, чем при приеме коамоксиклава или цефуроксима аксетила, поскольку азитромицин реже вызывал желудочно-кишечные расстройства по сравнению с другими антибиотиками.

В одном из последних крупных международных двойных слепых рандомизированных исследований азитромицин (по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) сравнивали с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) при обострении хронической обструктивной болезни легких. Клиническая эффективность азитромицина и кларитромицина соответственно составляла: при Н. influenzae — 85,7% и 87,5%, М. catarrhal is — 91,7% и 80%, 5. pneumoniae — 90,6% и 77,8%.

Анализ результатов сравнительных исследований показал, что азитромицин доказал клиническую и бактериологическую эффективность при лечении инфекций нижних дыхательных путей взрослых и детей (включая острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничную пневмонию, в том числе микоплазменную), подобную эффективности кларитромицина, диритромицина, мидекамицина, мидекамицина ацетата, рокситромицина, джозамицина и эритромицина. При этом частота побочных эффектов в группах азитромицина была значительно ниже, чем в группах препаратов сравнения.

Таким образом, азитромицин — антибиотик с широким спектром бактериальной активности и уникальной фармакокинетикой, позволяющей препарату длительно сохраняться в тканях организма, обеспечивая постантибиотический эффект и оказывая иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. При этом азитромицин имеет достаточно высокий профиль безопасности и чрезвычайно удобный режим дозирования, что делает его препаратом выбора для лечения многих инфекционных заболеваний, в том числе и бактериальных осложнений гриппа и ОРВИ.