Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Антибиотики при заболеваниях органов дыхания

Заболевания органов дыханияОпределение тактики ведения пациента, в том числе выбор (осуществляемый по важнейшим критериям: эффективность, безопасность, стоимость и др.) оптимального лекарственного средства, наиболее приемлемого для каждого пациента в той или иной клинической ситуации, — один из важнейших и непростых процессов в деятельности врача.

Сложность правильного клинического решения в этой ситуации связана прежде всего с необходимостью обоснования его применения на основе знания современных фармакологических концепций, находящихся в постоянном развитии. Существенной помощью врачу в повседневной практике принятия правильного клинического решения является использование клинических рекомендаций — систематически разрабатываемых документов, описывающих действия врача по диагностике, лечению и профилактике заболеваний. Применение указанных рекомендаций дает возможность внедрять в клиническую практику наиболее эффективные и безопасные технологии (в том числе лекарственные средства), отказываться от необоснованных медицинских вмешательств и повышать качество медицинской помощи.

Серьезную проблему для медицины сегодня представляет рационализация антибактериальной терапии. Связано это с тем, что за последние годы значительно увеличилось количество резистентных форм среди основных бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей. На сегодняшний день антибиотикорезистентность называют проблемой XXI века, и прогнозы пессимистичны. Существенный вклад в это явление «вносит» необоснованный прием антибактериальных препаратов сотнями тысяч людей как в порядке выполнения врачебных назначений, так и в процессе самолечения с бесконтрольным и необоснованным использованием при вирусных инфекциях, применение в неадекватных дозах и в течение ненадлежащего времени. При этом полный курс антибактериальной терапии проходят всего лишь 70-80% пациентов. Это обусловливает не только появление устойчивых к определенным классам антибиотиков штаммов микроорганизмов, но и к рецидивирующему и хроническому течению инфекционных заболеваний!

В настоящее время инфекционная патология занимает второе место в структуре заболеваемости и смертности во всем мире. Несмотря на то, что в распоряжении врача имеется большое количество антибактериальных препаратов, проблема оптимизации лечения данной патологии является чрезвычайно актуальной. Прежде всего, это связано с формированием резистентности микроорганизмов к наиболее распространенным классам антибиотиков. Утрата возможности лечить инфекции дыхательных путей несет в себе жизнеугрожающие последствия для всей человеческой популяции. В связи с этим необходимо усилить не только разъяснительную работу среди населения, направленную на снижение применения антибактериальных препаратов при инфекциях верхних отделов дыхательных путей, но и профессиональную подготовленность врачей на основании достоверной научной информации.

Учитывая тот факт, что в большинстве случаев при заболеваниях дыхательных путей и ЛОР-органов лабораторные анализы для выявления патогенных микроорганизмов не проводят, врач должен выбирать антибиотик эмпирически, то есть с учетом того, какие возбудители вероятнее всего могут стать причиной той или иной патологии, а также на основании собственного опыта назначения препарата.

При выборе антибиотика важно учитывать все основные патогены, включая их резистентные штаммы. Рекомендации по проведению антимикробной терапии при инфекциях дыхательных путей должны базироваться на принципе достижения полной эрадикации бактерий с учетом местных особенностей резистентных штаммов. Недостаточная эрадикация инфекционных организмов может привести к развитию резистентных клонов, которые реколонизируют слизистую оболочку после прекращения антимикробной терапии. Абсолютное количество резистентных популяций будет увеличиваться, так как за пролиферацией внутри организма хозяина следует трансмиссия резистентных клонов другим хозяевам.

Инфекции верхних дыхательных путей считают наиболее частыми заболеваниями среди населения планеты и составляют около 80-90% всех инфекций дыхательных путей. Острый риносинусит, например, представляет не только экономическую, но и значительную клиническую проблему, поскольку его проявления зачастую сильно выражены и создают пациентам существенный дискомфорт, а при отсутствии надлежащего лечения возникает риск серьезных осложнений и перехода болезни в хроническую стадию.

Пусковым механизмом, как правило, является вирусная инфекция, вследствие которой развивается вирусный ринит, вызывающий воспалительный отек и блок соустий околоносовых пазух. Инфекции верхних дыхательных путей осложняются синуситом приблизительно в 0,5% случаев и чаще у взрослых, поскольку у детей синусы полностью не развиты. Большинство острых синуситов вызывается теми же вирусами, что и «простуда».

Острый риносинусит диагностируется на 10-й день после начала заболевания верхних дыхательных путей независимо от этиологии. Острый синусит — это самолимитирующееся заболевание, хотя применение препаратов, уменьшающих проявление симптомов, рекомендует большинство авторов. Назначение препаратов, снижающих отек и застойные явления, приводит к улучшению дренирования синусов, что существенно облегчает тяжесть заболевания. Топические или системные α-адреномиметики (деконгестанты), уменьшая количество симптомов и улучшая состояние пациента, не снижают вероятность развития бактериального синусита.

Врачи общей практики при остром синусите назначают антибиотики в 77-100% случаев, несмотря на то, что существует единая точка зрения относительно нецелесообразности использования антибиотикотерапии при вирусном риносинусите. Антибиотики в этом случае не показаны, так как не могут воздействовать на вирусы и симптоматически не облегчают состояние больного.

Вторичная бактериальная инфекция развивается у очень небольшого числа пациентов, особенно в амбулаторной практике. У детей вирусный риносинусит в 5-10% случаях переходит в бактериальный риносинусит, у взрослых это происходит лишь в 0,2-2%. Для риновирусной инфекции пик выраженности симптоматики приходится на 2-3-й день и далее снижается. В первые 4 дня дифференцировать вирусный риносинусит от дебюта острого бактериального синусита на основании клинической картины заболевания практически невозможно. Если симптомы сохраняются больше 7 дней, то, вероятнее всего, заболевание имеет бактериальную природу.

Диагностика синусита затруднена, и в амбулаторной практике часто отмечается гипердиагностика заболевания. Выделение культуры из носоглотки диагностического значения не имеет. Визуализация при риносинусите проводится с помощью рентгенографии, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии. Чувствительность рентгенологического исследования при диагностике острого бактериального риносинусита по сравнению с пункционным исследованием составляет около 75%.

Диагноз синусита устанавливают главным образом при наличии клинических проявлений на основании наличия более 4 признаков из перечисленных:

1. перенесенное накануне простудное заболевание;
2. низкая эффективность использования лекарственных препаратов, снижающих застойные явления и отек;
3. односторонняя зубная боль или боль в области лица;
4. боль при жевании;
5. продолжительность заболевание более 10 дней и его двухфазное течение;
6. односторонние гнойные выделения и болезненность
7. в области синусов.

Предлагаемая активная выжидательная тактика при остром бактериальном риносинусите основана на данных рандомизированных контролируемых исследований, которые показали спонтанное улучшение в течение 7-14 дней почти у 70% пациентов, спонтанное выздоровление — у 30%, при приросте благоприятных исходов от использования антибиотиков всего 13-19%. Антибактериальная терапия показана больным с тяжелым течением бактериального риносинусита, обострением хронического риносинусита, в случае отсутствия эффекта от симптоматической терапии, при развитии локальных или системных осложнений.

Диагноз рецидивирующего острого риносинусита устанавливают на основании анамнеза заболевания (наличие от 2 до 4 или более эпизодов острого бактериального синусита в течение года без сохранения признаков и симптомов риносинусита между эпизодами заболевания). Факторами, предрасполагающими к персистенции и рецидивированию воспалительного процесса в околоносовых пазухах, могут быть:

1. нарушение иммунного статуса;
2. цилиарная дискинезия;
3. анатомические аномалии строения полости носа;
4. аллергический ринит;
5. кистозный фиброз.

Диагностические тесты, используемые для выявления причин, лежащих в основе рецидивирующего острого риносинусита, хронического риносинусита, включают эндоназальную эндоскопию, радиографическую визуализацию, аллергологическое и иммунологическое тестирование.

Согласно данным американских исследователей, наиболее часто при бактериологическом исследовании содержимого верхнечелюстной пазухи выделяют S. pneumoniae (20-43%), Н. influenzae (22-35%), М. catarrhalis (2-10%) (реже — S. aureus и анаэробы). В связи с этим, в качестве препарата первой линии для лечения данной патологии в руководствах большинства стран называют амоксициллин со сменой антибактериального препарата после 7-дневного лечения при отсутствии заметных симптомов улучшения. Если воспалительный процесс вызван резистентным штаммом возбудителя, препаратами выбора являются комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты в высоких дозах (4 г/сут) или респираторные фторхинолоны. В этой ситуации нежелательно использовать цефалоспорины, макролиды.

Исследования микрофлоры содержимого околоносовых пазух у пациентов с бактериальным риносинуситом, проведенные в украинских лабораториях, чаще всего выявляют S. pneumoniae (20-43%), S. aureus (18-20%), М. catarrhalis (2-10%), Н. influenzae (2-5%), реже — анаэробы, кишечную и синегнойную палочки. При этом результаты антибиотикограмм свидетельствуют о целесообразности использования наряду с амоксициллином, в том числе ингибиторозащищенной формой амоксициллина (комбинации его с клавулановой кислотой), антибиотиков цефалоспоринового ряда II-III поколений.

Напрямую с эпидемиологией гриппа, а также других вирусных инфекций связана эпидемиология и такого распространенного инфекционного поражения дыхательных путей, как острый бронхит.

Острый бронхит — одна из наиболее частых причин злоупотребления антибиотиками. Большинство указанных бронхитов имеют вирусную этиологию. Антибиотикотерапия показана при явных признаках бактериального поражения бронхов (выделение гнойной мокроты и увеличение ее количества, возникновение или нарастание одышки и нарастание признаков интоксикации).

Основными бактериальными возбудителями острого бронхита являются пневмококк (чаще у больных среднего возраста и пожилых), микоплазмы, гемофильная палочка (у курящих), моракселла (у лиц c иммунодефицитом).

S. pneumoniae, Н. nfluenzae и М. catarrhalis относятся также и к числу основных бактериальных патогенов, вызывающих внебольничную инфекцию нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония (ВП), обострение хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и острый средний отит).

Вирусные респираторные инфекции, и прежде всего эпидемический грипп, безусловно, являются одним из ведущих факторов риска ВП, являясь своеобразным «проводником» бактериальной инфекции. С учетом известных особенностей патогенеза ВП очевидно, что ее этиология в подавляющем большинстве случаев связана с микрофлорой верхних отделов дыхательных путей, состав которой зависит от внешней среды, возраста пациента и общего состояния здоровья.

Антибактериальная терапия является единственным обоснованным направлением лечения ВП. (β-Лактамным антибиотикам отводится важная роль в лечении таких пациентов, что обусловлено их мощным бактерицидным действием в отношении ряда ключевых возбудителей ВП, в первую очередь S. pneumoniae, низкой токсичностью, многолетним опытом эффективного и безопасного применения. Несмотря на рост резистентности S. pneumoniae к пенициллину, ß-лактамы сохраняют высокую клиническую эффективность при ВП, вызванной пенициллинрезистентными патогенами. В большинстве исследований у пациентов без тяжелых нарушений иммунитета между резистентностью к пенициллину и худшими исходами лечения ВП связи не установлено.

Наибольшее значение при терапии ВП у амбулаторных пациентов имеют амоксициллин и его комбинации с ингибиторами ß-лактамаз, прежде всего — клавулановой кислотой.

В рекомендациях по эмпирической антибактериальной терапии у амбулаторных больных в качестве средств выбора у пациентов в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии указаны амоксициллин и макролиды (при непереносимости ß-лактамов или подозрении на атипичную этиологию заболевания — хламидии и микоплазмы). У пациентов пожилого возраста и/или имеющих сопутствующую патологию, когда увеличивается вероятность этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих некоторыми механизмами резистентности) в качестве препаратов выбора рекомендованы защищенные аминопенициллины или цефуроксим. У госпитализированных больных с ВП целесообразно начинать терапию с парентеральных форм антибиотиков, среди которых в качестве препаратов выбора также указаны защищенные аминопенициллины (в том числе в комбинации с макролидами).

Клиническим маркером выраженного воспаления нижних отделов дыхательных путей с наличием большого количества микроорганизмов является выделение гнойной мокроты. С позиций клинициста наличие зеленоватой (гнойной) мокроты у больных с ХОЗЛ, в противоположность светлой (слизистой), считается одним из точных и самых простых признаков инфекционного воспаления, которое и является показанием к назначению антибактериального препарата.

Учитывая имеющиеся в настоящее время доказательства, антибиотики при ХОЗЛ следует назначать пациентам с:

1. обострением, имеющим 3 кардинальных признака (усиление одышки, увеличение объема и гнойный характер мокроты);
2. обострением ХОЗЛ, имеющим 2 кардинальных признака, если один из них — увеличение объема и гнойный характер мокроты;
3. тяжелым обострением ХОЗЛ, нуждающимся в инвазивной или неинвазивной вентиляции легких.

Назначение адекватного антибиотика при обострении ХОЗЛ следует расценивать не только как способ купирования текущего обострения, избавление от имеющихся симптомов, но и как профилактику последующих обострений ХОЗЛ посредством эрадикации возбудителя.

Эта задача решается путем адекватной антибактериальной терапии, где основным фактором выбора антибиотика становится способность вызывать эрадикацию возбудителей, так как степень эрадикации этиологически значимых микроорганизмов определяет продолжительность ремиссии и сроки наступления последующего рецидива.

Стартовая терапия инфекционного обострения ХОЗЛ и хронического необструктивного бронхита является эмпирической, ориентированной на спектр основных возбудителей, тяжесть обострения, вероятность региональной резистентности, безопасность антибактериальных препаратов, удобство-применения, стоимостные показатели.

В качестве препаратов выбора при обострении ХОЗЛ многие руководства рассматривают аминопенициллины, в том числе защищенные ингибиторами ß-лактамаз. Такой выбор основан на активности препаратов в отношении возбудителей, роль которых в возникновении обострения наиболее вероятна. Основными инфекционными возбудителями при обострении ХОЗЛ являются Haemophilus influenzae (41-52%), Streptococcus pneumoniae (7-17%), Moraxella catarrhalis (10-13%). Результаты проведенных исследований на животных и клинических исследований у больных ХОЗЛ свидетельствуют о наличии высокой эффективности амоксициллина/клавулановой кислоты в отношении Н. influenzae и М. catarrhalis, включая ß-лактамазопродуцирующие штаммы. Хотя руководства по лечению респираторных инфекций имеют некоторые национальные особенности в различных странах, амоксициллин/клавулановая кислота присутствует во всех ведущих рекомендациях.

Согласно Украинским рекомендациям (Приказ М3 Украины №128), для пациентов моложе 65 лет без сопутствующих заболеваний, у которых обострения наблюдаются меньше 4 раз в год и ОФВ₁>50%, препаратами первой линии являются аминопенициллины и макролиды. Респираторные фторхинолоны в этом случае относят к препаратам второй линии. Пациентам старше 65 лет с сопутствующими заболеваниями, частыми обострениями и ОФВ₁ от 30 до 50% рекомендованы защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II поколения и респираторные фторхинолоны.

Присутствие комбинации амоксициллин/клавулановая кислота в рекомендациях по лечению обострений ХОЗЛ обусловлено высокой клинической и бактериологической эффективностью препарата против S. pneumoniae и продуцирующих ß-лактамазы Н. influenzae и М. catarrhalis.

Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты была изначально разработана для расширения противомикробного спектра амоксициллина за счет ß-лактамазопродуцирующих видов. В течение многих лет использования это свойство стало особенно важным, поскольку распространенность ß-лактамазопродуцирующих бактерий увеличилась во многих странах.

Амоксициллин/клавулановая кислота у больных с обострением ХОЗЛ и хронического необструктивного бронхита имеет ряд преимуществ перед другими антибактериальными препаратами. Это касается прежде всего случаев наличия штаммов Н. influenzae, продуцирующих ß-лактамазу. Их частота колеблется в широком диапазоне и в некоторых регионах достигает 30%. С учетом того, что Н. influenzae является основным возбудителем при обострениях ХОЗЛ, назначение защищенных пенициллинов обосновано и целесообразно.

Наряду с активностью против устойчивых штаммов Н. influenzae, амоксициллин/клавулановая кислота эффективен в отношении S. pneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину. Такая активность обусловлена оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами препарата, позволяющими создавать высокую минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для резистентного S. pneumoniae. Данный эффект особенно выражен при использовании амоксициллина/клавулановой кислоты в дозе 875/125 мг, применяемой двукратно.

Бактериологическая эрадикация важна не только для достижения клинического эффекта, но и для снижения потенциала формирования и распространения резистентности. Бактериологическая эффективность антимикробных средств зависит от их фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) свойств. У ß-лактамных средств бактериологическая эффективность в значительной степени зависит от времени, в течение которого свободная концентрация препарата в плазме крови превышает МПК (Т>МПК) для данного патогена. Для того чтобы амоксициллин проявил максимальную бактериологическую эффективность против основного респираторного патогена S. pneumoniae при моделировании инфекций у животных, необходимо, чтобы Т>МПК составляло более 40% от интервала между приемами данного средства.

Считается, что для эрадикации Н. influenzae требуется такая же величина Т>МПК. При использовании (3-лактамов, особенно таких, у которых зависимость между дозой и эффектом имеет линейный характер, МПК патогенов можно оптимизировать повышением разовой дозы, кратности приема и/ или улучшения фармакокинетики, что поможет поддерживать адекватный уровень Т>МПК. Большим преимуществом амоксициллина/клавулановой кислоты является то, что оптимизированные для максимальной эрадикации возбудителя параметры ФК/ФД позволяют не только повысить частоту клинического и бактериологического излечения, но и замедлить развитие и распространение резистентных штаммов.

Вероятность клинического успеха амоксициллина/клавулановой кислоты при инфекциях дыхательного тракта и остром среднем отите составляет около 90%. Поэтому препарат является ценным лекарственным средством при инфекциях дыхательного тракта, особенно если учесть, что врачи часто не могут установить вид патогена, вызвавшего отит, и терапия должна быть эмпирической.

В настоящее время амоксициллин/клавулановую кислоту наиболее часто используют для эмпирической терапии бактериальных инфекций дыхательного тракта, таких как ВП, обострение ХОЗЛ и хронического необструктивного бронхита, острый бактериальный риносинусит и острый средний отит.

Немаловажным фактором выбора антибактериального препарата является наличие побочных эффектов. Амоксициллин/клавулановая кислота обычно хорошо переносится. Наиболее часто из побочных эффектов отмечают расстройства со стороны пищеварительного тракта, в первую очередь — диарею, что связывают с эффектами клавулановой кислоты. В связи с этим стали появляться новые формы, позволяющие уменьшить суточную и курсовую дозы клавулановой кислоты без снижения эффективности защиты от β-лактамаз. В исследовании A. Calver et al. с участием 1191 взрослого пациента показано, что частота побочных эффектов имела тенденцию к снижению у пациентов, получавших амоксициллин/ клавулановую кислоту 875/125 мг 2 раза в сутки в сравнении с группой, получавшей 500/125 мг 3 раза в сутки (2,9 в сравнении 4,9%, р=0,28).

Возможность применения высоких доз амоксициллина / клавулановой кислоты позволяет чаще достигать успеха при вовлечении в патологический процесс резистентных микроорганизмов и, что имеет огромное значение, минимизировать селекцию и появление резистентных штаммов в будущем. Уникальная комбинация амоксициллина/клавулановой кислоты, изначально разработанная и усовершенствованная сегодня для борьбы с резистентными микроорганизмами, продолжает оставаться ценным клиническим инструментом для лечения инфекций дыхательных путей.