Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Комбинированная терапия при гипертонии

ГипертонияКак показывают данные исследований, комбинированная терапия артериальной гипертензии – это надежный контроль артериального давления и гарантированная органопротекция.

Согласно статистическим данным, в Украине около 25% людей имеют повышенный уровень АД. С артериальной гипертензией (АГ) связывают до 50% случаев смерти от сердечнососудистых заболеваний. В этом аспекте наиболее уязвимой популяцией из-за широкой распространенности АГ, сопутствующей ей патологии, высокой степени кардиоваскулярного риска являются люди пожилого и старческого возраста (старше 60 лет). После 65 лет АД 160/95 мм рт. ст. и выше отмечается у 22% людей, а 140/90 мм рт. ст. - более чем у 50%. Учитывая особенно широкую распространенность АГ в старшей популяции и общемировую тенденцию к старению населения, количество пациентов с АГ прогрессивно увеличивается. Столь же важную проблему АГ составляет и у лиц более молодого возраста. У людей 40-69 лет кардиоваскулярный риск удваивается с увеличением АД на каждые 20/10 мм рт. ст. (Lewington et al. Lancet 2002; 360:1903-13)

Несмотря на успехи фармацевтической отрасли, адекватный и стойкий контроль АД у больных с гипертензией остается трудно решаемой задачей для практического врача, особенно в условиях амбулаторной практики, когда контакт врача с пациентом не может осуществляться постоянно.

Причинами слабой эффективности антигипертензивной терапии можно назвать:

1. недостижение эффективных терапевтических доз препарата при монотерапии;
2. индивидуальную нечувствительность больного к некоторым классам препаратов;
3. активацию контрегуляторных механизмов, направленных на повышение АД;
4. низкую приверженность терапии (психологические установки на короткий курс лечения, побочные эффекты, опасения привыкания).

Решить эти проблемы помогает создание оптимальных комбинаций антигипертензивных препаратов в средних терапевтических дозах. Многочисленные исследования подтверждают преимущества комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с низким контролем АД на монотерапии. Метаанализ 42 исследований (10968 участников) показал, что дополнительный эффект комбинации двух препаратов в средних дозах почти в 5 раз выше, чем удвоение дозы одного препарата (Wald Detal. AmJMed 2009; 122(3):290- 300). При комбинации двух препаратов разных классов врачи получили реальный эффект, полностью (на 100%) соответствующий ожидаемому (соотношение на графике равно 1), тогда как при удвоении дозы принимаемого ранее препарата полученный эффект не превышал 19-37% от ожидаемого (рис. 1).

Рис. 1. Соотношение ожидаемего и полученного антигипертензивного эффекта при использовании стратегий комбинированной терапии и удвоении доз монотерапии.

В крупных исследованиях AASK, MDRD, UKPDS, IDNT, ASCOT-BPLA для достижения целевых значений АД необходимо было назначать от 2 до 4 препаратов (Bakris GL et al. Am J Hypertens 2004; 116(5A):30S-8, Dahlof В et al. Lancet 2005; 366:895-906).

В исследовании НОТ для достижения целевого диастолического АД 90 мм рт. ст. комбинированная терапия потребовалась 63% больных, целевого ДАД 85 мм рт. ст. - 68%, а целевого ДАД 80 мм рт. ст. - уже 74% пациентов.

В книге N. Poulter «Combination therapy in Hypertension» (N. Poulter Combination therapy in Hypertension, Nova Professional Media Ltd., 2010, 126 p.) с ссылкой на Mahmoud et al. (Hypertension 2010, 55, 689-97) приводятся данные сравнительного исследования монотерапии разными классами антигипертензивных средств в полных терапевтических дозах и комбинированной таблеткой, состоящей из ¼ терапевтических доз четырех классов препаратов. Низкодозовая комбинация оказалась почти в 2 раза эффективнее в плане снижения систолического АД, чем монотерапия в полной терапевтической дозе (рис. 2).

Рис. 2. Влияние на уровень систолического АД полной дозы монотерапии в сравнении с комбинацией 4 препаратов в ¼ дозы в одной таблетке. На графике видно преимущество низкодозовой комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.

Преимуществами комбинированной терапии являются:

1. влияние на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию АД, с доказанным увеличением числа ответивших на лечение до 70-80% (против 40-50% при монотерапии);
2. нейтрализация контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД;
3. уменьшение количества требуемых визитов к врачу;
4. возможность более быстрой нормализации АД без увеличения, а нередко со снижением частоты нежелательных явлений;
5. частая потребность в группах высокого риска быстрого, хорошо переносимого снижения АД и/или потребность в достижении низких целевых значений АД.

Оптимальные комбинации препаратов при лечении АГ (согласно рекомендациям ЕОК, 2009):

1. иАПФ - диуретик
2. сартан - диуретик
3. антагонист кальция - иАПФ
4. антагонист кальция – сартан. Возможна также комбинация антаго­ниста кальция с диуретиком.

На сегодняшний день показанием к назначению комбинированной антигипертензивной терапии является не только уровень АД, но и суммарный сердечно­сосудистый риск, который поддается болеежесткому контролю благодаря дополнительным (плейотропным) свойствам комбинированного препарата.

Фактически монотерапия может быть стартовым лечением у больных с «мягкой» АГ и низким или умеренным суммарным сердечно-сосудистым риском. А вот при исходном уровне АД, соответствующем 2-ой или 3-ей степени либо высоком и очень высоком суммарном риске, следует начинать лечение с комбинации двух препаратов.

Сейчас активно изучаются и сравниваются различные стратегии комбинированной антигипертензивной терапии с целью выделить органопротекторные преимущества той или иной комбинации у определенных клинических групп пациентов.

Антагонисты системы ренин-ангиотензин-альдостерон (ИАПФ и сартаны) имеют наиболее широкий спектр показаний при артериальной гипертензии, что сделало их едва ли не самыми назначаемыми препаратами. Клинические ситуации, в которых предпочтительно назначение антагонистов РААС (ИАПФ и сартанов);

- хроническая сердечная недостаточность;
- состояние после перенесенного инфаркта миокарда;
- протеинурия/микроальбуминурия;
- гипертрофия левого желудочка;
- фибрилляция предсердий;
- метаболический синдром.

Одним из наиболее хорошо изученных и широко назначаемых врачами ИАПФ является лизиноприл.

Лизиноприл не метаболизируется в печени (не конкурирует с другими препаратами за пути метаболизма), выделяется в неизмененном виде почками, практически не связывается с белками плазмы (не конкурирует по этому признаку с другими препаратами) и потому предпочтителен в комбинированной терапии, метаболически нейтрален и обладает минимальными побочными эффектами. Лизиноприл как гидрофильный ИАПФ рекомендуется назначать при длительной терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, поскольку его антигипертензивный эффект существенно не снижается. Лизиноприл, наряду с рамиприлом и трандолаприлом, имеет наиболее широкий спектр показаний с доказанным влиянием на прогноз (не только АГ, а и ИБС, в том числе острый инфаркт миокарда, и ХСН). Лизиноприл в течение нескольких десятилетий в рандомизированных исследовани­ях (STOP Hypertension-2, ALLHAT) демонстрирует высокую антигипертензивную эффективность: при однократном приеме в дозе 10-40 мг/сут препарат снижает АД в среднем на 15-20/10-15 мм рт.ст., проявляя органопротекторные свойства (уменьшение ГЛЖ, протеинурии, торможение прогрессирования диабетической ретинопатии, предотвращение развития сахарного диабета de novo).

Анализ влияния разных групп антигипертензивных препаратов на риск развития новых случаев сахарного диабета показал, что образцом метаболической нейтральности являются кальциевые антагонисты. Частота возникновения новых случаев сахарного диабета на фоне приема кальциевых антагонистов не отличается от таковой на плацебо.

Антагонисты кальция являются одной из пяти основных групп препаратов, рекомендованных для лечения артериальной гипертензии международными и отечественным обществами кардиологов. Эта фармакологическая группа включает три класса препаратов, отличающихся друг от друга своими фармакологическими свойствами - производные дигидропиридина (нифедипин), фенилалкиламина (верапамил), бензотиазепина (дилтиазем). Наиболее широкое применение в клинической практике ведения больных с АГ нашли дигидропиридины. Ярким представителем третьего поколения дигидропиридинов является амлодипин. Амлодипину свойственна высокая тканевая селективность, благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Длительность действия препарата составляет 24-36 часов, что обеспечивает эффективность при однократном приеме в сутки. Нестероидные противовоспалительные средства не ослабляют антигипертензивного действия амлодипина, в отличие от эффектов тиазидных диуретиков, b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, что делает его препаратом выбора у пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом, коллагенозами, регулярно принимающими НПВС. Благодаря постепенному началу действия и длительному периоду полувыведения при лечении амлодипином минимально выражена рефлекторная тахикардия или же ее проявления отсутствуют. Препарат не вызывает синдрома отмены, поэтому случайный пропуск приема не приведет к развитию гипертензивной реакции.

Амлодипин продемонстрировал высокую эффективность и позитивное влияние на прогноз у больных с высоким риском кардиоваскулярных осложнений. В исследовании ALLHAT у больных, получавших амлодипин, частота инсульта была на 7% ниже (у женщин на 16% ниже), чем у больных, принимавших хлорталидон.

Таким образом, в качестве антигипертензивного препарата амлодипин показан довольно обширной популяции больных. Клинические группы больных, у которых предпочтительно назначать антагонисты кальция, в частности, амлодипин, включают:

1. Изолированная систолическая гипертензия у пожилых людей
2. Артериальная гипертензия у больных с ИБС (в том числе, принимающих статины). Амлодипин в данном случае оказывает антигипертензивное, антиангинальное действие и потенцирует вазопротекторные и кардиопротекторные эффекты статинов.
3. Артериальная гипертензия у людей с выявленным каротидным атеросклерозом (утолщение комплекса интимамедиа и наличие бляшек в сонных артериях при УЗ исследовании сосудов шеи)
4. АГ у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом
5. АГ у больных с диастолической и даже систолической дисфункцией левого желудочка
6. АГ у больных, которые принимают НПВС по поводу сопутствующей патологии (деформирующий остеоартроз, ревматоидный артрит и др.)
7. Артериальная гипертензия при стенозе почечных артерий при отсутствии оперативного лечения

Все врачи, занимающиеся лечением артериальной гипертензии, хорошо знакомы с высокой эффективностью амлодипина. Однако, определенные сложности при его длительном применении связаны с побочными эффектами: периферическими отеками, головной болью, приливами крови к лицу. Все нежелательные явления зависят от применяемой дозы препарата (увеличиваются при назначении 10 мг/сут). Показано, что частота отеков голеней на комбинации антагониста кальция - ИАПФ снижается почти в 2,5 раза по сравнению с монотерапией антагонистом кальция (4,1% против 10,8%) (Am. J. Cardiol 1997; 79:431-435). Это объясняют легким диуретическим и венодилятирующим эффектом ИАПФ, позволяющим в определенной мере нивелировать нежелательные явления от приема дигидропиридинов.

Преимуществом комбинации ИАПФ - антагонист кальция является не только высокая антигипертензивная эффективность, достигающая 86-90% (Фаршанг Ч. Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии. Гипертония и нефрология // Журнал венгерского Общества Гипертонии и Нефрологии 2005; 21М4, 8 (2): 72-78.), но и абсолютная метаболическая нейтральность, что позволяет без ограничений использовать ее у больных с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, гиперурикемией и подагрой. А фиксированная комбинация этих препаратов позволяет также увеличить приверженность больного к терапии, что гарантирует в итоге более стойкий контроль АД и надежную органопротекцию.

В Украине зарегистрировано несколько фиксированных комбинаций амлодипина и лизиноприла – Гиприл-А А (амлодипин 5 мг и лизиноприл 5 мг) и Гиприл-А плюс (амлодипин 5 мг и лизиноприл 10 мг) (РС ІІА/6577/01/01, иА/6436/01/01). Эти препараты с успехом применяются для лечения артериальной гипертензии в Украине более 10 лет. Эффективность и безопасность не отличается от таковой оригинального референтного препарата, что подтверждено клиническими исследованиями, представленными в Государственный экспертный центр МЗ Украины и опытом кардиологов, терапевтов и семейных врачей (Ю.М.Сіренко, Г.Д.Радченко, В.М.Граніч, С.М.Кушнір Оцінка ефективності комбінації амлодипину і лізиноприлу в фіксованих дозах у хворих з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією).

Приходько В.Ю., Кононенко Е.А., НМАПО имени П.Л. Шупика, кафедра терапии и гериатрии