Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Атенолол – нужный β-адреноблокатор?

β-адреноблокаторПоследние несколько лет были не самыми удачными для бета-адреноблокаторов (БАБ). Дискуссии, которые вызвали результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm), LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction study) и метаанализ, выполненный L. Lindholm et. al., привели ктому, что Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence — NICE) рекомендовал использовать БАБ только в качестве четвертой линии антигипертензивных препаратов.

Роль БАБ в лечении больных с артериальной гипертензией (АГ) обсуждали в рекомендациях Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов 2007 г.   и продолжают обсуждать в рекомендациях 2009 г.. Однако сегодня препараты этой группы остаются среди антигипертензивных средств первого ряда, а в лечении пациентов с различными вариантами ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью (СН) позиции БАБ остаются незыблемыми.

Дискуссия о роли и месте БАБ в лечении больных с АГ вызвана в первую очередь информацией о том, что они: 1) уступают антигипертензивным препаратам других классов в способности снижать риск развития инсульта и новых случаев ИБС, 2) могут обусловить неблагоприятные метаболические и гемодинамические эффекты, 3) имеют меньшие преимущества в предотвращении сердечно-сосудистых событий у лиц пожилого возраста. Тем не менее БАБ влияют на одну из важнейших нейрогормональных составляющих единого сердечнососудистого континуума, которая участвует в формировании СН, — симпатоадреналовую систему (САС). Повышение ЧСС вследствие гиперактивации САС более 70 в 1 мин в настоящее время рассматривают в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистого заболевания.

Способностью снижать ЧСС обладают три основные группы препаратов:

1. БАБ за счет угнетения связывания катехоламинов с бета- адренорецепторами;
2. блокаторы If-рецепторов в результате блокады внутриклеточных If-каналов и воздействия на диастолическую реполяризацию;
3. недигидропиридиновые антагонисты кальция, блокирующие кальциевые каналы L-типа, что замедляет развитие потенциала действия и уменьшает инотропную функцию. При этом способностью влиять на активность САС обладают БАБ и, в меньшей степени, недигидропиридиновые антагонисты кальция.

Таким образом, назначение БАБ больным с АГ имеет серьезное теоретическое обоснование, поскольку снижает активность одного из патогенетических механизмов развития этого синдрома — САС. Целью назначения препаратов этой группы является именно снижение гиперактивности САС и устранение патофизиологических ее проявлений, а не снижение ЧСС per se, а ее снижение при назначении БАБ является показателем эффективности подавления активности САС. Снижение же ЧСС независимо от блокады САС блокаторами If-рецепторов, хотя и сопровождается антиангинальным эффектом, не имеет убедительных доказательств влияния на показатели выживаемости больных с ИБС и СН.

Клиническая эффективность БАБ доказана в ряде крупных контролируемых исследований. Однако дискуссия, начатая еще в 90-х годах прошлого столетия после публикации системного обзора F. Messerli е1 а1., в котором, пожалуй, впервые было высказано сомнение в целесообразности применения БАБ в качестве препаратов первого выбора у пациентов с неосложненной АГ (при отсутствии сопутствующей СН или ИБС), продолжается до сих пор.

Противники применения БАБ в лечении больных с АГ ссылаются на доказательную базу препаратов этой группы и, в частности, на результаты метаанализов крупных РКИ, как правило, оценивающих «старые» БАБ, которые в настоящее время не следует использовать в лечении больных с АГ в связи с их неселективностью, увеличивающей количество побочных эффектов, а также непродолжительным действием, требующим их 3-4-кратного приема на протяжении суток, и/или наличием внутренней симпатомиметической активности. Однако тщательный и непредубежденный анализ даже этих РКИ позволяет сделать, на первый взгляд, парадоксальный вывод: «старые» БАБ не менее эффективны и безопасны, чем новые антигипертензивные средства.

Даже в исследовании ASCOT-BPLA, которое обычно цитируют в качестве доказательства преимуществ новых антигипертензивных препаратов по влиянию на первичную конечную точку (смерть от ИБС или развитие нефатального инфаркта миокарда), атенолол (в комбинации с диуретиком) не уступал амлодипину (в комбинации с периндоприлом). Комбинация антагониста кальция и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента показала преимущества в отношении влияния на вторичные конечные точки (количество случаев фатальных и нефатальных событий, общее количество кардиоваскулярных событий и процедур, новые случаи сахарного диабета).

Практически аналогичные результаты получены в ряде других метаанализов. Например, в метаанализе 12 РКИ, включившем 112177 больных с АГ, БАБ не уступали другим антигипертензивным препаратам в способности предупреждать развитие СН, однако при их назначении риск развития инсульта у пациентов пожилого возраста был на 19% выше.

Данные метаанализов относительно повышенного риска инсульта у больных, принимающих БАБ, противоречивы. В метаанализе 29 РКИ с участием 162341 больного было установлено, что по влиянию на общую смертность и отдельные сердечно-сосудистые осложнения, в том числе инсульт, БАБ не отличаются от других антигипертензивных препаратов.

В метаанализе, выполненном L. Lindholm еt а1., установлено, что БАБ уступали другим антигипертензивным средствам в снижении риска мозгового инсульта и кардиоваскулярной смерти. Однако анализ в подгруппах показал отсутствие различий в риске инсульта, инфаркта миокарда и общей смертности в группе БАБ без атенолола по сравнению с группами других антигипертензивных средств.

В исследовании INVEST (International Verapamile-SR/trandolapril Study) сравнивали безопасность и эффективность двух препаратов, оказывающих влияние на САС или ЧСС (атенолола в дозе 50 мг/сут и верапамила в дозе 240 мг/сут), с последующим добавлением к атенололу гидрохлоротиазида, а к верапамилу — трандолаприла. При использовании обеих схем лечения установлено одинаковое снижение смертности и частоты сердечно-сосудистых событий, хотя терапия на базе атенолола продемонстрировала менее высокую антиангинальную эффективность при более высокой частоте побочных эффектов.

Недавно опубликованы результаты 20-летнего наблюдения за пациентами РКИ UKRDS (United Kingdom Prospective Duabetes Study), в котором было продемонстрировано равное снижение частоты случаев сердечно-сосудистых событий в группах больных сахарным диабетом, получающих атенолол или каптоприл, и более выраженное снижение частоты всех случаев смерти в группе атенолола.

Практически только в одном РКИ (LIFE) у больных с АГ БАБ атенолол по влиянию на первичную комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) уступил антагонисту рецепторов ангиотензина II лозартану.

Данные о неблагоприятном влиянии БАБ на обмен углеводов и липидов никогда не вызывали сомнений и были подтверждены результатами РКИ. Метаанализ 22 РКИ, охвативший 143 153 пациентов без признаков сахарного диабета на момент включения в исследование, подтвердил, что риск развития новых случаев сахарного диабета 2-го типа существенно выше при назначении БАБ, чем других антигипертензивных препаратов или плацебо, однако их метаболический профиль все же лучше, чем диуретиков.

Важность РКИ, в которых определяли эффективность и безопасность препаратов по сравнению с плацебо, трудно переоценить, так как они позволяют установить безопасность того или иного препарата. Однако этичность таких исследований вызывает вопросы, в связи с чем практически все современные РКИ в кардиологии являются сравнительными и отражают преимущества одного вида моно- (или комбинированной) терапии по сравнению с другим видом моно- (или комбинированной) терапии. Плацебо-контролируемые РКИ оценивают, к чему может (или не может) привести назначение препарата. Практически только эти РКИ позволяют говорить о том, что прием препарата обусловливает развитие инсульта или другого сердечно-сосудистого осложнения в том случае, если частота этих состояний превышает значения в группе плацебо.

Безопасность БАБ доказана в метаанализе 4 РКИ, выполненном В. Carlberg et al., результаты которого подтвердили, что общий риск смерти, кардиоваскулярный риск, частота развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта у больных с АГ, получавших атенолол, не отличались от таковых в группе плацебо. В системном обзоре и метаанализе, выполненном H.A. Bredly et al., установлено снижение частоты инсультов у больных с АГ, получавших БАБ, по сравнению с таковой у пациентов группы плацебо. Эти метаанализы свидетельствует о приемлемом уровне безопасности атенолола. С учетом данных других исследований можно сделать вывод о том, что прием препарата не вызывает эти состояния, хотя и не предотвращает их развитие в такой степени, как это могут обеспечить другие антигипертензивные средства.

Таким образом, анализ имеющейся доказательной базы БАБ свидетельствует о том, что они не уступают другим антигипертензивным средствам по влиянию на вероятность развития ИБС, ее осложнений и СН. Не вызывает сомнений также тот факт, что БАБ менее эффективны, чем другие препараты, в способности предупреждать новые случаи сахарного диабета 2-готипа и, вероятно, предотвращать мозговой инсульту пациентов с АГ. Необходимо учитывать, что во всех РКИ с участием больных с АГ изучали «старые» БАБ первого поколения (атенолол, пропранолол, окспренолол, пиндолол), а исследования с применением новых представителей этой группы у больных с АГ практически не проводили. Автоматически приписывать новым БАБ, имеющим совершенно иные фармакологические свойства, достоинства или недостатки их предшественников, вероятно, нецелесообразно.

В одном из номеров JACC представлены результаты нового метаанализа 9 РКИ (68 220 пациентов), проведенного S. Bangalore, S. Sawhner и F.H. Messerli. Целью метаанализа было установить зависимость между ЧСС, достигнутой фармакологически при назначении БАБ, и риском сердечнососудистой смертности. Результаты анализа позволили авторам сделать вывод о том, что снижение ЧСС при помощи БАБ у больных с АГ повышает риск сердечно-сосудистых событий.

Как сам метаанализ, так и его результаты вызывают несомненный интерес, так как, если связь снижения ЧСС и риска сердечно-сосудистого события у больных с инфарктом миокарда и СН имеет достаточно убедительные доказательства, то при АГ до исследования INVEST этот вопрос оставался открытым.

В метаанализе, выполненном S. Bangalore, S. Sawhner и F.H. Messerli, в группу БАБ вошли 34 096 пациентов с АГ. Атенолол получали 78% включенных в анализ, 10% пациентов получали окспренолол или пропранолол, а еще у 4109 пациентов (12% включенных в метаанализ) — атенолол, пиндолол или метопролол. Таким образом, основным БАБ в этом метаанализе был атенолол, другими — короткодействующие неселективные БАБ, из которых два обладали внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол и пиндолол). Отмеченные авторами ограничения исследования состояли в отсутствии учета дозы БАБ, анализа приверженности к назначенному лечению и контроля в отношении исходных клинических характеристик.

Авторы использовали метарегрессионный анализ с аппроксимацией в виде уравнения регрессии. Перечень представленных статистических методов и полученные результаты позволяют предположить, что анализ качества аппроксимаций (информативность, адекватность модели описываемому процессу, устойчивость структуры уравнения регрессии и устойчивость оценок коэффициентов регрессии) не проводили. Нет указаний также на результаты дисперсионного (или аналогичного) анализа, который мог бы подтвердить неслучайный характер выявленных связей, а это значительно снижает доверие к проведенному анализу. Кроме того, аппроксимация связи между ЧСС и риском развития инсульта с параметрами r=-0,2011 и р=0,0602 охарактеризована авторами как «тенденция». Эта недостоверная на основании представленных параметров связь, тем не менее, была отмечена в результатах метаанализа, что выглядит несколько предвзято.

Выявленные зависимости авторы рассматривают как прямолинейные. Однако в метаанализ входило РКИ INVEST, в котором приняли участие 22 576 больных. Это самое крупное РКИ метаанализа, его вклад составил 33,1%. В РКИ INVEST была установлена скорее J-образная, чем линейная, связь между ЧСС и показателями выживаемости больных. В этом исследовании наибольшую частоту сердечно-сосудистых осложнений и смерти, достигающую 40%, отмечали при сохранении ЧСС на уровне 100 в 1 мин и выше в любой группе лечения. Самая низкая частота осложнений и смерти была зафиксирована у пациентов с ЧСС 60-70 в 1 мин. При снижении ЧСС ниже 60 в 1 мин дальнейшего улучшения прогноза не отмечали, а при ЧСС менее 50 в 1 мин риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий вновь возрастал. Интересно, что эти закономерности, выявленные более чем у ½ пациентов, включенных в метаанализ, не нашли в нем подтверждения.

В РКИ INVEST было также показано, что больные по-разному переносят снижение ЧСС на фоне приема различных препаратов. Так, при применении атенолола прогноз ухудшался только в случае снижения ЧСС менее 52 в 1 мин, при лечении верапамилом — менее 62 в 1 мин. Результаты этого исследования подтвердили, что равное снижение ЧСС при использовании различных препаратов может по-разному влиять на исходы. Вероятно, на исход влияют не столько достигнутые величины ЧСС, сколько механизмы этого снижения с учетом комплекса эффектов, оказываемых препаратом на организм (в том числе органопротекторные, метаболические, влияние на нейрогормональное состояние).

Объяснение результатов метаанализа повышением центрального давления в аорте выглядит неубедительным, так как такой анализ в данном случае не проводили. Предположение же роли повышенного пульсового давления у этих пациентов не подтверждают данные, из которых следует, что пульсовое давление в ходе проводимого лечения по крайней мере не повышалось (исходные средние величины систолического и диастолического артериального давления 166,2±14,6 мм рт. ст. и 100,4±6,8 мм рт. ст., к концу периода наблюдения — 143,8±10,6 и 86,7±6,7 мм рт. ст. соответственно).

Хотя авторы отметили, что «экстраполировать полученные результаты на другие БАБ, в том числе новые БАБ с вазодилатирующими эффектами, следует с осторожностью (?)», окончательный вывод сформулирован для всего класса БАБ: «снижение ЧСС, связанное с применением БАБ, повышает риск сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов с АГ».

Интересны судьбы препаратов и даже целых групп препаратов в современной медицине. Многие из активно изучаемых в настоящее время препаратов имеют доказательную базу, уступающую таковой БАБ, но, тем не менее, продолжают претендовать на «участие в процессе». Необходимо также отметить, что подавляющее большинство РКИ с БАБ — это исследования комбинации «БАБ+диуретик», но при этом все проблемы связывают именно с БАБ, а не со вторым равноценным ее участником.

Атенолол не является типичным представителем класса БАБ, если таковой вообще существует. Атенолол — гидрофильный селективный БАБ, подвергающийся минимальному метаболизму в печени и экскретируемый с мочой. В связи с этим у пациентов пожилого возраста со сниженным почечным клиренсом действительно возможны нарушения его выведения. Длительный прием БАБ приводит к периферической вазодилатации, что не характерно для атенолола. Авторы метаанализа связали неблагоприятный эффект фармакологического снижения ЧСС с диссинхронией функционирования сердца и периферических сосудов, при которой отраженная пульсовая волна возвращается к сердцу не в диастолу, а раньше, что приводит к повышению давления в крупных сосудах и отрицательно влияет на прогноз. Однако этот механизм можно отнести только к БАБ, которые могут повышать общее периферическое сосудистое сопротивление.

Публикация S. Bangalore, S. Sawhner и F.H. Messerli еще раз продемонстрировала недостатки метаанализов как инструмента доказательной медицины в целом, показав, что, несмотря на большую статистическую мощность по сравнению с отдельными РКИ, они имеют и существенные ограничения. По сути, метаанализы являются ретроспективными анализами с произвольным выбором включаемых исследований и не всегда корректным математическим аппаратом. Можно также согласиться с мнением V.K. Gupta, представленным в этой же рубрике, о существенных биологических ограничениях данных, полученных математическим путем.

Бета-адреноблокада остается одной из основных стратегий в лечении больных с АГ, ИБС и СН. Поэтому БАБ применяли, применяют и будут применять. Другой вопрос, какие БАБ следует использовать, а какие — нет. Рекомендация Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов отдавать предпочтение антигипертензивным препаратам длительного действия исключает из списка все БАБ, которые применяли у больных в РКИ, включенных в метаанализ S. Bangalore, S. Sawhner и F.H. Messerli. Некоторые из этих препаратов уже не используют в лечебной практике, значительно реже стали применять атенолол. Вероятно, настало время пересмотреть отношение к атенололу как к самому популярному БАБ, поскольку он уже не просто лишнее, «пятое колесо в телеге» бета-адреноблокады, но благодаря последним метаанализам стал колесом квадратным. Отвечая на корреспонденцию докторов I. Aursnes и J.-B. Osnes, авторы публикации результатов метаанализа призывают не «оправдывать автоматически» другие БАБ, исследования с которыми не проводили. Вероятно, целесообразным будет изучение безопасности и клинической эффективности новых БАБ на основании РКИ и непредвзятого их анализа, а не автоматическое их оправдание или огульное обвинение.