Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Габапентин. Метаанализ

ГабапентинГабапентин — противосудорожный препарат, демонстрирующий эффективность при лечении боли нейропатического и воспалительного происхождения в исследованиях с участием как животных, так и людей. Анальгетический эффект препарата при его периоперационном применении до определенного времени не был освещен полностью.

Представленный систематический обзор (метаанализ) включал 12 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению влияния периоперационного применения габапентина на исходы в послеоперационный период у 896 пациентов, которым выполняли различные хирургические вмешательства.

Общие показатели выраженности болевого синдрома, оцененные на основании визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) спустя 4 и 24 ч, были статистически значимо меньшими у пациентов, получавших габапентин (взвешенная разность средних (ВРС) = -1,57; 95% доверительный интервал (ДИ) от -2,14 до -0,99 и ВРС= -0,74; ДИ от -1,03 до -0,45 соответственно). У пациентов, получавших габапентин, было также отмечено сопутствующее снижение применения опиоидов (отношение шансов (ОШ)= -17,84; ДИ от -23,50 до -12,18). Применение габапентина ассоциировалось с седативным эффектом и уменьшением тревожности (ОШ 3,28; ДИ 1,21-8,87), но не с легкой степенью предобморочного состояния, головокружением, тошнотой или рвотой.

Исходя из данного систематического обзора, периоперационное пероральное применение габапентина является полезным дополнением к лечению боли в послеоперационный период, обеспечивающим аналгезию посредством механизмов, отличных от таковых для опиоидов, а также других анальгетических средств, и составляет рациональное дополнение к плану мультимодальной анальгетической терапии. (Reg Anesth Pain Med 2006; 31: 237-247)

За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в снижении периоперационной заболеваемости и смертности. Поскольку анестезия и хирургия стали более безопасными, усилился акцент на улучшении второстепенных мероприятий, включая периоперационную боль. Помимо недостаточной удовлетворенности пациентов, неадекватный периоперационный контроль боли ассоциирован с увеличением высвобождения цитокинов и белка острой фазы воспаления, повышенными уровнями стрессовых гормонов, активацией ренин-ангиотензинового каскада, снижением свертываемости крови и нарушениями иммунных реакций. Множество нейрофизиологических и нейрохимических механизмов вовлечены в процесс возникновения послеоперационной боли, включая сенсибилизацию периферических нервов и центральной нервной системы. Эти механизмы могут участвовать в повышении болевой чувствительности пациента, развитии гиперчувствительности нейронов спинного мозга и проводящих боль периферических С-волокон, либо в процессах, возникающих вокруг области разреза. Таким образом, перечисленные процессы, развивающиеся в послеоперационный период, могут привести к возникновению острой нейропатической боли, которая, в свою очередь, может реагировать на лечение, применяемое для временного облегчения нейропатической боли. К сожалению, несмотря на наличие руководств по лечению послеоперационной боли и развивающихся технологий, лечение послеоперационной боли остается недостаточно эффективным. Системные опиоиды являются наиболее часто применяемыми препаратами для облегчения послеоперационной боли. Однако они обладают рядом неблагоприятных эффектов, включая угнетение дыхания, запоры, тошноту, рвоту, задержку мочи и зуд. Альтернативные терапевтические подходы, такие как использование препаратов, доставляемых через эпидуральные катетеры, катетеры периферических нервов, однократные блокады периферических нервов, являются привлекательной альтернативой, которая, тем не менее, приемлема не для всех пациентов и не для всех вариантов хирургических вмешательств.

Хотя в литературе представлен ряд метаанализов, в которых оценивали влияние предоперационных вмешательств на послеоперационную аналгезию, ни в один не были включены исследования, посвященные оценке действия противосудорожных препаратов, таких как габапентин. Габапентин продемонстрировал свою эффективность при нескольких болевых гиперчувствительных состояниях, включая постгерпетическую невралгию, диабетическую нейропатию, комплексный регионарный болевой синдром, боль воспалительного и центрального происхождения, боль при злокачественных новообразованиях, невралгию тройничного нерва, нейропатию, связанную с вирусом иммунодефицита человека, а также различные варианты головной боли. Универсальность габапентина при лечении широкого спектра болевых состояний и его благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению с другими препаратами либо вмешательствами вызвала интерес к применению его в качестве периоперационного анальгетика. В данном обзоре выполнен метаанализ доступных рандомизированных контролируемых исследований для оценки анальгетического действия габапентина, назначенного в периоперационный период. Послеоперационную анальгетическую эффективность и побочные реакции анализировали в зависимости от условий лечения.

Методы

Клинические исследования находили по поиску в базе данных Национальной библиотеки лекарственных средств PubMed (1966-ноябрь 2005), резюме Общества неврологии (1998-2004), а также резюме Американского общества анестезиологов по терминам, имеющим отношение к габапентину и послеоперационной боли. Критериями включения были исследования с участием пациентов, которым выполняли оперативные вмешательства и которые в периоперационный период принимали перорально габапентин, рандомизированные исследования с участием взрослых пациентов, а также исследования, в которых был возможен последующий анализ послеоперационной боли (например, с помощью ВАШ либо цифровой шкалы оценки выраженности болевого синдрома). Минимальный объем выборки для включения в анализ не был установлен. Из подходящих исследований были извлечены с последующим анализом демографические и клинические данные, включая послеоперационное применение анальгетиков и уровни боли в послеоперационный период. При необходимости использовали данные, изъятые из рисунков. Определения осложнений (например, тошнота, рвота и седативный эффект) были адаптированы из разделов «Методы» оригинальных исследований. В одном исследовании данные о тошноте и рвоте были объединены в единую конечную точку, и эти сведения были включены в оценку распространенности тошноты.

Мерой первичного исхода были показатели боли спустя 20 и 24 ч после хирургического вмешательства. Использовали модель случайных эффектов. Степень статистической значимости для всех тестов была принята на альфа-уровне 0,05. Все статистические расчеты проводили с помощью програмного обеспечения RevMan 4.2.7 (The Cochrane Collaboration, 2004). Также был проведен анализ для исключения «проблемы картотечного ящика» (Проблема картотечного ящика – file drawer problem – термин, отмечающий тенденцию не опубликовать статистически незначимые результаты, сохраняя их в архивах исследователей, что может привести к систематическим ошибкам при проведении статистической обработки данных, в частности в метаанализах).

Результаты

Результатом поиска стали 85 резюме с последующим рассмотрением оригинальных статей, 12 из которых соответствовали всем критериям включения. Итого 73 статьи были отклонены по следующим причинам: в 45 описаны исследования, в которых не участвовали пациенты (люди) хирургического профиля, 26 не являлись рандомизированными исследованиями, в 2 участниками исследования были дети. Обобщенные данные по 12 статьям, использованным для метаанализа, приведены в таблице. Было включено 449 пациентов, получавших перорально габапентин, и 447 — получавших плацебо. Дозы препарата колебались от 300 до 1200 мг и в основном назначались в виде однократного приема за 1 или 2 ч до операции.

Исследования, включенные в метаанализ

Рис. 1 и 2 демонстрируют влияние перорального применения габапентина на показатели оценки выраженности болевого синдрома спустя 20-24 ч и 0-4 ч после операции соответственно. Периоперационное пероральное применение габапентина ассоциировалось со статистически значимым уменьшением послеоперационного болевого синдрома как для показателя спустя 20-24 ч, так и в интервале 0-4 ч после операции (ВРС= -0,74 (95% ДИ от -1,03 до -0,45) и -1,57 (95% ДИ от -2,4 до -0,99) соответственно). Применение габапентина перорально в периоперационный период также ассоциировалось со значительным снижением применения анальгетиков в послеоперационный период (ВРС= -17,84 (95% ДИ от -23,50 до -12,18) (рис. 3). Не наблюдали различий в частоте возникновения тошноты (рис. 4), рвоты (данные не показаны, отношение шансов (OUI) 0,71; 95% ДИ 0,43-1,16) либо головокружения/легкой степени предобморочного состояния между группами (данные не представлены, OUI 1,27; 95% ДИ 0,67-2,41); тем не менее в группе больных, получавших габапентин перорально, наблюдали достоверно более высокую частоту седативного эффекта (ОШ 3,28; 95% ДИ 1,21-8,87) (рис. 5). Анализ для исключения «проблемы картотечного ящика» выявил, что в целях признания результатов данного метаанализа недействительными необходимо 107 814 пациентов и/или 119 клинических исследований.

габапентин

Рис. 1. Взвешенная (объединенная) оценка эффекта перорального габапентина на боль на основании ВАШ-показателей выраженности болевого синдрома в период от 20 до 24 часов после операции. «N» отражает количество пациентов в каждой экспериментальной группе. Черный ромб (объединенная оценка) расположен влево от ВРС=0 (что означает «отсутствие различий»), свидетельствуя, что применение габапентина ассоциируется с меньшей выраженностью болевого синдрома (ВРС = -0,74; ДИ от -1,03 до -0,45).

Габапентин

Рис. 2. Взвешенная (объединенная) оценка эффекта перорального габапентина на боль на основании ВАШ-показателей (см. рис. 1) выраженности болевого синдрома в период от 0 до 4 часов после операции. «N» отражает количество пациентов в каждой экспериментальной группе. Черный ромб (объединенная оценка) расположен влево от ВРС = 0 (что означает «отсутствие различий»), свидетельствуя, что применение габапентина ассоциируется с меньшей выраженностью болевого синдрома (ВРС = -1,57; ДИ от -2,14 до -0,99).

Габапентин

Рис. 3. Взвешенная (объединенная) оценка эффекта перорального габапентина на потребление опиоидов, представленное как эквиваленты морфина для парентерального введения (в мг). «N» отражает количество пациентов в каждой экспериментальной группе. Черный ромб (объединенная оценка) расположен влево от ОШ = 1 (что означает «отсутствие различий»), демонстрируя, что применение габапентина ассоциируется с меньшим потреблением опиоидов в послеоперационный период (ВРС = -17,84; ДИ от -23,50 до -12,18).

Габапентин

Рис. 4. Взвешенная (объединенная) оценка эффекта перорального габапентина на частоту развития тошноты. «n» отражает количество пациентов в каждой экспериментальной группе с жалобами на тошноту. «N» отражает количество ациентов в каждой экспериментальной группе. Черный ромб (объединенная оценка) расположена на ОШ = 1 (что означает «отсутствие различий»), свидетельствуя, что применение габапентина не ассоциируется с изменением частоты возникновения тошноты (ОШ = 0,9; ДИ от 0,43 до -1,89).

Габапентин

Рис. 5. Взвешенная (объединенная) оценка эффекта перорального габапентина на частоту развития седативного эффекта или сонливости. «n» отражает количество пациентов в каждой экспериментальной группе с жалобами на седативный эффект или сонливость. «N» отражает количество пациентов в каждой экспериментальной группе. Черный ромб (объединенная оценка) расположен вправо от ОШ = 1 (что означает «отсутствие различий»), демонстрируя, что применение габапентина ассоциируется с повышенной частотой либо седативного эффекта, либо сонливости (ОШ 3,28; ДИ 1,21-8,87).

Обсуждение

Периоперационное применение габапентина приводило к значительно лучшей послеоперационной аналгезии по сравнению с плацебо. Послеоперационная аналгезия, оцененная с помощью шкал выраженности болевого синдрома, а также с учетом уменьшения потребления опиоидов, улучшается как непосредственно после операции, так и до 24 ч после широкого спектра хирургических вмешательств, часто ассоциирующихся со значительной послеоперационной болью. Анальгетические преимущества периоперационного применения габапентина сопровождались небольшим увеличением седативного эффекта, но без других неожиданных побочных реакций.

Габапентин является противосудорожным препаратом, разработанным в качестве спазмолитика и дополнения к лечению генерализованных или частичных эпилептических судорожных припадков, резистентных к стандартной терапии. Хотя исходно препарат был разработан как структурный аналог ингибитора нейротрансмиттера гамма-аминобутировой кислоты, он не связывается с ее рецепторами, и механизм действия препаратов этого класса ясен не до конца. Вполне вероятно, что анальгетические эффекты препарата — это результат действия на альфа₂-дельта₁-субъединицы потенциалзависимых Са2+ каналов, к которым препарат имеет значительную аффинность  и активация которых осуществляется в заднекорешковых ганглиях и спинном мозге после повреждения периферических нервов, что может происходить при хирургическом разрезе. Габапентин может приводить к аналгезии путем связывания и угнетения пресинаптических потенциалзависимых Са2+ каналов, уменьшения притока кальция и, таким образом, угнетения высвобождения нейротрансмиттеров, включая глутамат, из первичных афферентных нервных волокон, которые образуют синапсы и активируют чувствительные к боли нейроны спинного мозга. В клинических исследованиях, где некоторые были открытыми одно- и многоцентровыми, а некоторые — двойными слепыми, продемонстрировано, что габапентин также был эффективен для лечения постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, боли центрального происхождения, фантомной боли, боли при злокачественных новообразованиях, невралгии тройничного нерва и нейропатии, связанной с вирусом иммунодефицита человека в случаях недостаточной эффективности других традиционных вариантов лечения. В одном исследовании I. Gilron et al. выявлен синергизм между габапентином и морфином у пациентов, страдающих от нейропатической боли. Этот синергический эффект мог сыграть роль в снижении показателей оценки выраженности болевого синдрома у пациентов, получавших габапентин, поскольку сопутствующее назначение опиоидов в послеоперационный период было рутинным.

Интересным аспектом данного метаанализа является тот факт, что в большинстве оцениваемых клинических исследований габапентин применяли однократно за несколько часов до операции. В клинических исследованиях, оценивающих эффективность габапентина для лечения нейропатической боли, целевые дозы препарата колебались от 1200 мг/сут до 3600 мг/сут в виде дробных доз, с колебаниями времени лечения от 1 недели до нескольких месяцев. В предшествующих литературных данных антиноцицептивное действие препаратов для лечения нейропатических процессов реализовывалось в течение дней либо даже месяцев. Поэтому их назначают с использованием фиксированных графиков с постепенным повышением дозы, и на достижение целевой дозы уходят недели, а в клинических исследованиях, в которых оценивали эффективность таких схем, периоды лечения составляли по меньшей мере 4 недель. Только в одном клиническом исследовании данного обзора анализировали дозозависимый характер воздействия габапентина на послеоперационную боль. Его авторы пришли к заключению, что применение до оперативного вмешательства 600 мг габапентина обеспечивало наилучший баланс между облегчением боли и нежелательными явлениями.

Результаты данного метаанализа свидетельствуют, что примененный перорально в пределах 4 часов до операции габапентин оказывает значительный послеоперационный анальгетический эффект. Он был подтвержден общепринятыми методами оценки профилактики послеоперационной боли, включая меньшую потребность в применении опиоидов и снижение показателей выраженности болевого синдрома, установленных на основании специально разработанных шкал. Сведения, указывающие на то, что положительные эффекты габапентина, препарата с периодом полувыведения 5-7 ч, были ярко выраженными спустя 20-24 ч после оперативного вмешательства, дают возможность высказать предположение об истинном профилактическом эффекте препарата в отношении послеоперационной боли. К сожалению, не было проведено исследований, посвященных исходам болевого синдрома по окончании острого послеоперационного периода. Показано, что интенсивность и длительность боли непосредственно после операции положительно коррелируют с развитием хронической послеоперационной боли, поэтому может показаться привлекательной экстраполяция этих результатов с предположением, что применение габапентина до операции снижает вероятность развития персистирующей послеоперационной боли. Тем не менее ввиду несовершенства проанализированных клинических исследований адекватного ответа на данный вопрос нет. Поэтому истинное влияние предоперационного применения габапентина остается неуточненным.

Результаты данного метаанализа свидетельствуют, что периоперационное назначение габапентина не ассоциировалось с отрицательными исходами, такими как тошнота, рвота, головокружение или легкая степень предобморочного состояния. Однако оно ассоциировалось с усилением периоперационной седации, которая может быть интерпретирована как отрицательный результат применения габапен- тина. Однако периоперационное его применение может обусловить уменьшение тревожности. В исследовании С. Menigaux et al. (2005) сообщалось, что у пациентов, получавших габапентин, отмечали значительно более низкие уровни тревожности. Уменьшение тревожности этих пациентов также может обусловить снижение показателей выраженности болевого синдрома при оценке на основании соответствующих шкал и лучшую общую удовлетворенность; к сожалению, ни одно из исследований, включенных в данный метаанализ, не было спланировано с целью ответить на эти вопросы.

В метаанализе, выполненном С.К. Ong et al., авторы обнаружили наиболее убедительные доказательства в пользу послеоперационных анальгетических эффектов для эпидуральной аналгезии, локальной анестетической инфильтрации раны и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). К сожалению, каждое из этих вмешательств имеет ограничения и не может быть применено при ряде хирургических операций. Применение эпидуральной аналгезии и локальных анестетических блокад периферических нервов ограничено вариантом проводимых хирургических вмешательств, свойственными им рисками и рутинным послеоперационным применением антикоагулянтов при определенных операциях. Потенциал связанных с применением НПВП осложнений аналогично возрастает в послеоперационный период. К таким осложнениям относят кровотечения, изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта и нефротоксичность в популяциях пациентов, относящихся к группе высокого риска по данным проблемам. Таким образом, возможность простых вмешательств для снижения послеоперационной боли при отсутствии риска серьезных побочных эффектов (таких как периоперационное применение габапентина), имеет важное значение для анестезиологов, хирургов или пациентов.

У этого клинического исследования существуют важные ограничения, связанные как с интерпретацией данных, так и с дизайном исследований, включенных в общий анализ. Многие общие ограничения метаанализов могут быть отнесены и к данному исследованию, включая наличие систематической ошибки. Все статьи рассматривались неослепленным методом тремя независимыми экспертами (авторами R.W. Hurley, К.A. Williams, C.L Wu) для снижения вероятности этой ошибки. Содержание опубликованных медицинских статей сильно отклоняется в пользу исследований, демонстрирующих положительный эффект оцениваемого вмешательства; включенные в наш литературный поиск резюме, так же как и опубликованные статьи, сводили к минимуму такой результат. Дублирующиеся публикации были исключены из анализа. Включенные в поиск неанглоязычные статьи сводили к минимуму систематическую ошибку, связанную с публикацией данных на английском языке, хотя в ходе поиска неанглоязычные статьи не были обнаружены. Общим критическим замечанием к метаанализам является то, что их валидность зависит от качества оригинальных исследований. Все статьи, включенные в данный анализ, были опубликованы после издания оригинального руководства «Единые стандарты представления результатов рандомизированных контролируемых испытаний» (Consolidated Standards of Reporting Trials — CONSORT), а их методология соответствовала этому обновленному руководству. Для иллюстрации: каждая статья, включенная в анализ, была квалифицирована как «6» или «7» из 7 возможных баллов по Шкале качества Cochrane (Группа Cochrane) и «5» из 5 по шкале, предложенной A.R. Jadad et al., свидетельствуя о высоком качестве дизайна исследований. Другим ограничением является включение гетерогенных исследований; например, были включены 3 клинических исследования с послеоперационным применением габапентина. Для решения этой проблемы отдельно анализировали показатели оценки выраженности болевого синдрома по ВАШ (0-4 ч) перед первым послеоперационным применением габапентина и в более поздний послеоперационный период (20-24 ч), и не было выявлено различий между ранними и поздними ВАШ-показателями. Для компенсации гетерогенности анализа была применена модель случайных эффектов. Возможность генерализации выводов данного метаанализа могла бы быть усилена исследованиями с более продолжительным периодом наблюдения (во всех рассмотренных исследованиях наблюдение за пациентами осуществляли не более 10 дней), лучшим балансом по половому признаку (50% включенных в анализ исследований были ограничены участием только женщин), а также достаточным количеством клинических исследований, включавших оценку «время до первого анальгетика» для дополнения оценки выраженности болевого синдрома по данным ВАШ-показателей.

Результаты нашего исследования предполагают несколько важных выводов. Основываясь на данных систематического обзора из доступной литературы, периоперационное применение перорального габапентина представляется полезным дополнением к лечению послеоперационной боли посредством обеспечения аналгезии при помощи механизмов, отличных от таковых для опиоидов и других доступных анальгетических средств (например, НПВП, трамадола, а также эпидуральной аналгезии). Как часть мультимодального плана лечения габапентин может обеспечивать синергические анальгетические эффекты вместе с другими препаратами. Также важно, что продемонстрировавший способность снижать чувствительность при различных состояниях габапентин при его пероральном назначении в периоперационный период гипотетически может обусловить снижение частоты случаев и/или тяжести хронической послеоперационной боли. Потребуются дальнейшие исследования для расширения представленного взгляда на проблему с определением дозозависимого отношения предоперационного применения габапентина, эффекта временных параметров его назначения на профилактику болевого синдрома, решения вопроса о необходимости продолжения применения габапентина в послеоперационный период и его влияния на хроническую персистирующую боль.

Robert W. Hurley, Steven P. Cohen, Kayode A. Williams, Andrew J. Rowlingson, Christopher L. Wu