Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Актовегин для пожилых пациентов

АктовегинВ современной нейропсихиатрии когнитивные расстройства, развивающиеся в позднем возрасте и не достигающие степени деменции, имеют различные обозначения — психоорганический синдром, легкое и умеренное когнитивное расстройство, синдром мягкого когнитивного снижения (mild cognitive impairment — MCI). Несмотря на определенные лингвистические расхождения или разночтения, исследователи и представители практической медицины признают очевидную реальность этих нарушений, имеющих различный генез (нейродегенеративный, церебрально-сосудистый или смешанный) и неоднозначный прогноз.

Последние достижения нейронаук в изучении патогенеза когнитивного снижения в пожилом возрасте и определенные успехи нейротрансмиттерной терапии деменций позднего возраста вызвали беспрецедентный интерес исследователей к возможностям терапевтического вмешательства на возможно более ранних стадиях заболевания, развивающегося исподволь и постепенно, но неуклонно прогрессирующего. Разрабатывается новый диагностический подход к лечению деменций позднего возраста, прежде всего болезни Альцгеймера. Оптимизация диагностики заболевания на доклинической стадии, то есть до развития клинически очерченной деменции, основана на использовании нейровизуализационных и нейрохимических методов исследования. Новые диагностические критерии включают нарушения эпизодической памяти по гиппокампальному типу и хотя бы один из признаков нейродегенеративного процесса поданным магнитно-резонансной томографии (МРТ), позитронно-эмисионной томографии и/или по результатам исследования биомаркеров нейродегенеративного процесса в ликворе. Важность ранней диагностики обусловлена активными исследованиями в области разработки патогенетической терапии. Считается очевидной необходимость более активного объединения усилий всех специалистов, вовлеченных в изучение и решение проблем нейропсихиатрии.

Между тем задачи лечения легких когнитивных расстройств церебрально-сосудистого генеза у пациентов пожилого и старческого возраста уже давно перешли в разряд наиболее актуальных в гериатрической практике и составляют повседневное содержание деятельности как неврологов и психиатров, так и врачей общей практики.

Это объясняется в первую очередь общеизвестной широкой распространенностью MCI, развивающегося исподволь и существующего длительно в пожилом и старческом возрасте. Не меньшую, если не большую актуальность приобретает в последнее время исследовательская и практическая клиническая оценка синдрома MCI.

Частота хронической ишемии головного мозга достигает 70-100 случаев на 1000 населения, а нарушение когнитивных функций признается одним из наиболее часто встречающихся проявлений цереброваскулярной болезни. По данным популяционных исследований, начальные проявления этого расстройства выявляются у 24,4% городского населения пожилого и старческого возраста, а среди пожилых пациентов — у 18,7%. При сплошном обследовании пожилого контингента пациентов территориальной поликлиники эти нарушения обнаруживаются в 30,8%. MCI в рамках сосудистого психоорганического синдрома в 24,5% случаев является причиной обращения к геронтопсихиатру городской поликлиники, а еще в 36,2% наблюдений диагностируются коморбидные расстройства у пациентов геронтопсихиатрических кабинетов. По данным обращений в лабораторию нарушений памяти при клинике нервных болезней МГМУ имени И.М. Сеченова частота легких когнитивных расстройств составляет 15,9%, синдрома умеренных когнитивных нарушений — 31,8%. В 61,7% эти расстройства сосудистого генеза, а в 16,4% — альцгеймеровского характера.

Начальные проявления когнитивного снижения ассоциированы с высоким риском утяжеления сосудистого заболевания, включая повышенный риск нарушений мозгового кровообращения, а также риск развития деменции даже при безинсультном течении. Кроме того, синдрому MCI придается определенное значение в развитии первичной дегенеративной деменции — болезни Альцгеймера (БА) и смешанной деменции альцгеймеровско-сосудистого типа. Этот синдром характеризуется пограничным расстройством памяти и когнитивных функций, степень проявления которых не позволяет установить диагноз деменции или БА.

В целом распространенность синдрома MCI исключительно велика. Так, у москвичей в возрасте старше 60 лет этот показатель составляет около 18%. Как было показано ранее, у 40% лиц с установленным диагнозом MCI в течение 4 лет диагностируется БА. Применение адекватных лекарственных средств, по-видимому, могло бы отсрочить наступление деменции или предположительно — способствовать обратному развитию когнитивных расстройств, характерных для раннего этапа заболевания. Следует признать, что в последние годы эти нарушения получили освещение в работах ведущих отечественных неврологов, а синдром MCI обозначен авторами как умеренное когнитивное снижение, включающее и расстройства церебрально-сосудистого генеза.

Частота встречаемости легких когнитивных расстройств, не достигающих степени деменции, чрезвычайно высока у пожилых пациентов общесоматических учреждений. Однако существует некий парадокс в клиническом мышлении интернистов, когда с известной легкостью ставится диагноз цереброваскулярного заболевания, зачастую только на основании так называемых «сосудистых» жалоб и неспецифических неврологических симптомов, тогда как жалобы пожилых пациентов на забывчивость или констатация дисмнестических расстройств расцениваются как возрастные особенности когнитивного статуса. Соответственно, врачебные предписания ограничиваются назначением гипотензивной терапии, реже в сочетании с дезагрегантами и сосудорасширяющими средствами, а коррекция когнитивных нарушений рассматривается как факультативная мера, иногда отдаваемая на усмотрение пациентов.

Современная диагностическая установка не ограничивается констатацией признаков дисциркуляторной энцефалопатии, определением ее стадии и природы (атеросклеротической, гипертонической или смешанной) и не исчерпывается учетом данных «сосудистого» анамнеза, так называемых «сосудистых жалоб» больных с выявлением неврологической симптоматики, зачастую неопределенной и нестойкой. Оценка состояния пациентов включает настоятельную потребность исследования когнитивных функций, тем более что жалобы на ослабление памяти, нарушение способности сосредоточиться, снижение продуктивности, быструю утомляемость нередко являются ведущими при обращении к врачу и определяют поиск помощи.

В генезе когнитивных нарушений церебрально-сосудистого происхождения преимущественная роль отводится ишемическим поражениям головного мозга как очагового, так и диффузного характера, особое значение придается подкорковым поражениям. Основной патогенетический фактор — артериальная гипертензия и липогиалиноз сосудов. В этих условиях, когда имеет место повышение артериального давления, сердечная недостаточность, неадекватная гипотензивная терапия, циркадные колебания артериального давления, возникает гипоперфузия в зонах терминального кровообращения (глубинные структуры). Маркером наличия хронической ишемии является лейкоареоз как нейровизуализационный признак демиелинизации, глиоза, расширения периваскулярных пространств.

Ведущую роль в патогенезе играет поражение глубинных отделов белого вещества и базальных ганглиев, что ведет к нарушению связей лобных долей и подкорковых структур (феномен разобщения). Дисфункция лобных долей проявляется в снижении активности, недостаточности планирования, в нарушении последовательности и избирательности мнестических операций. Характерно замедление всех психических процессов, сужение круга интересов, астенический фон. Обнаруживаемые неврологические расстройства не влияют существенно на функциональную активность больных. Замедленность и ригидность сочетаются с лабильностью психопатологических симптомов и когнитивных дисфункций. Клинически — это периоды компенсации и декомпенсации. Макро- и микроколебания в проявлениях заболевания обусловлены истощаемостью, но, кроме того, имеют значение колебания мозгового кровотока.

Актуальность раннего терапевтического вмешательства при выявлении легких когнитивных нарушений церебрально-сосудистого генеза или синдрома MCI становится очевидной, поскольку существует большая социальная и медицинская заинтересованность в эффективном лечении этого синдрома, которое можно было бы проводить в общей практике. Наряду с рутинной гипотензивной терапией и коррекцией проявлений системного атеросклероза лечение начальных проявлений когнитивного снижения является одной из важнейших задач комплексной терапии.

Существующие в настоящее время методы лечения когнитивного снижения церебрально-сосудистого генеза основываются на задачах:

- улучшения вазодилатирующих и реологических параметров;
- улучшения доставки и использования кислорода и глюкозы;
- замещения необходимых нейротрансмиттеров.

Одним из препаратов, применяемых при лечении когнитивных расстройств, является Актовегин. В современной классификации ноотропов Актовегин относят к нейрометаболическим препаратам с многокомпонентным действием. Однако отношение к ноотропным свойствам Актовегина подвергалось колебаниям от сомнений до доказательных утверждений.

Терапевтическая эффективность Актовегина обусловлена широким спектром входящих в его состав веществ: аминокислот, олигопептидов, нуклеозидов, электролитов (калия, натрия, фосфора, магния, кальция, меди) и микроэлементов, а также промежуточных продуктов обмена (олигосахаридов, гликолипидов). Особого внимания заслуживает магний, каталитический центр всех известных на сегодняшний день нейропептидов головного мозга. По современным представлениям в нейробиохимии магний имеет статус нейроседативного иона.

Актовегин является антигипоксантом, который применяют для лечения и профилактики гипоксических и ишемических нарушений органов и тканей. Препарат принадлежит к группе лекарственных средств, не обладающих прямым вазодилатирующим эффектом. Актовегин нормализует энергообеспечение нервных клеток путем увеличения потребления и утилизации глюкозы и кислорода в них, что приводит к улучшению мозговых функций. Многочисленные исследования показали, что Актовегин, улучшая усвоение глюкозы и кислорода нервными клетками, оказывает активизирующее действие на метаболические процессы. В условиях повышения потребления глюкозы соответственно возрастает и потребление кислорода. Эти процессы приводят к ускорению синтеза аденозинтрифосфата, стимуляции всего клеточного метаболизма, что обеспечивает отчетливый терапевтический эффект при нарушениях мозгового кровообращения.

Под действием Актовегина улучшается энергообмен в эндотелии сосудов, что ведет к высвобождению эндогенных веществ с вазодилатирующими свойствами (простациклина и оксида азота) и улучшению перфузии всех тканей, что опосредованно приводит к снижению периферического сопротивления. В условиях тканевой гипоксии, вызванной нарушением микроциркуляции, Актовегин способствует восстановлению капиллярной сети за счет новообразующихся сосудов.

В рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования проводилось двухнедельное введение Актовегина в дозе 2000 мг внутривенно капельно 18 пациентам с возрастными нарушениями памяти и внимания (Age-Associated Memory Impairment — AAMI). Нейропротекторные свойства препарата доказаны клинически, психометрически и подтверждены данными электроэнцелографии (ЭЭГ). AAMI, как клиническое состояние, было определено у лиц старше 50 лет, в целом здоровых. Методом количественной ЭЭГ и картирования ЭЭГ показано, что Актовегин улучшает показатели бодрствования, отраженные в ноопсихических, тимопсихических и психофизиологических измерениях. Дополнительно изучено влияние приема Актовегина на вызванные потенциалы Р300, так как имеется связь процесса контролируемой информации с когнитивными аспектами. 18 пациентов в возрасте 50-80 лет, состояние которых соответствовало критериям AAMI, были включены в исследование. Амплитуда Р300 оказалась сниженной в теменных и центральных отделах и повышенной в лобных отделах. Введение Актовегина достоверно повышало амплитуду Р300 в сравнении с плацебо после первой инфузии и спустя две недели лечения, особенно в центральных и теменных отделах, где она ниже у пожилых в сравнении с молодыми. Увеличение амплитуды париетальных вызванных потенциалов Р300, уменьшение амплитуды лобных и височных Р300, увеличение «холмистости», снижение лобных и височных Р300 отражает улучшение когнитивных процессов в теменном отделе коры головного мозга, играющем основную роль в формировании внимания и повреждающемся при когнитивных нарушениях и деменции.

В одном из более ранних исследований доказана эффективность трехмесячного приема Актовегина внутрь в суточной дозе 1200-1800 мг при проявлениях хронической цереброваскулярной недостаточности. Показано, что Актовегин улучшает концентрацию внимания, темп мышления, снижает повышенную утомляемость, улучшает качество жизни и социальную активность пожилых пациентов. Эти результаты нашли подтверждение в последующих исследованиях. Нейропротекторные свойства Актовегина доказаны достоверным увеличением скорости когнитивных процессов в 67% наблюдений. Убедительные данные в отношении эффективности Актовегина у пожилых пациентов с органическим синдромом получены в мультицентровом исследовании с участием 1549 пациентов. Курсовое лечение включало этап инфузионной терапии (2 нед) и последующий прием препарата внутрь (4 нед). После двух недель терапии симптомы когнитивных нарушений редуцировались у половины пациентов, а к окончанию полного курса лечения улучшение было достигнуто более чем у 75% больных.

В недавно проведенном открытом исследовании изучалась эффективность применения Актовегина для лечения синдрома MCI церебрально-сосудистого генеза. 30 пациентов получали Актовегин внутримышечно по 5 мл (200 мг) ежедневно в течение 4 нед. Для формализованной оценки состояния пациентов до и после лечения использованы шкала CGI (Clinical Global Impression), мини-тест для оценки когнитивного статуса, тест Вербальные ассоциации, шкала лобной дисфункции, тест рисования часов, Бостонский тест называния, тест деменции Маттиса, тест запоминания 10 слов, шкала депрессии Гамильтона. Достоверное улучшение достигнуто по показателям всех оценок. Показано терапевтическое воздействие препарата на MCI, увеличение скорости психических процессов, уменьшение выраженности брадипсихизма и дисмнестических расстройств, а также положительное влияние на астенические и депрессивные симптомы. Актовегин положительно воздействует как на общее клиническое состояние, так и на отдельные составляющие когнитивных дисфункций (ассоциативное мышление, различные компоненты мнестической функции), зрительную и слухоречевую память, номинативную функцию речи, произвольное запоминание в слухоречевой сфере, динамический праксис и произвольную регуляцию праксиса, зрительно-пространственную деятельность. Побочных эффектов и нежелательных явлений на терапии Актовегином не наблюдалось. Возможность парентерального внутримышечного введения Актовегина с положительным эффектом определяет перспективу широкого использования препарата в амбулаторной гериатрической практике.

Изучена терапевтическая эффективность различных доз Актовегина (1000 мг/сут и 160 мг/сут внутривенно капельно в течение 14 дней) у 32 пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Ведущими в клинической картине заболевания являлись вестибулярно-мозжечковые расстройства, свидетельствующие о патологии артерий вертебрально-базилярной системы. Основными сосудистыми заболеваниями, обусловившими развитие неврологических расстройств у обследованных больных, были артериальная гипертензия и атеросклероз (в том числе их сочетание). В результате лечения Актовегином достигнут регресс вестибулярно-мозжечковых нарушений. Кроме того, отмечено улучшение мнестических функций и внимания. Выявленное при нейровизуализационном исследовании с помощью функциональной МРТ увеличение зон нейрональной активации после лечения указывает на возможное модулирующее действие в отношении когнитивной деятельности, что является подтверждением эффективности Актовегина. Обнаружен дозозависимый эффект препарата: высокие дозы приводят к более быстрому и стойкому клиническому улучшению.

С учетом дозозависимого характера лечебного действия Актовегина считается важным назначение препарата в адекватных дозах: внутривенно капельно от 400 до 2000 мг (на курс до 20 инфузий), внутрь — по 400 мг 3 раза в сутки не менее 1 мес.

В ряде исследований инфузионная терапия Актовегином оказалась эффективной у пациентов с первичной дегенеративной деменцией типа болезни Альцгеймера и с мультиинфарктной деменцией. Актовегин (или плацебо) получали 120 стационарных больных с диагнозом деменции. Препарат вводился по 250 мл (2000 мг) в течение первой недели, а затем еще в течение 3 нед по 500 мл (2000 мг) 3 раза в неделю. Отчетливый терапевтический эффект по шкале CGI обнаружен в 32% наблюдений при введении Актовегина, в то время как в группе плацебо только в 4% наблюдений. Отмечено достоверное улучшение по гериатрической шкале оценки Сандос (Sandoz Clinical Assessment Geriatric — SCAG), а также способности к самообслуживанию по шкале повседневной активности. Достигнуто статистически значимое улучшение когнитивных функций, памяти и «беглости» (флюентности) когнитивных процессов. Авторы считают необходимым проводить лечение Актовегином в течение мес. В другой работе с аналогичным доказательным дизайном исследования 40 пациентов с БА или когнитивными нарушениями сосудистого генеза получали 250 мл (2000 мг) раствора Актовегина (или плацебо) в течение нед. Улучшение в лечебной группе отмечено в 70% против 35% в группе плацебо, общий балл по шкале SCAG снизился на 35%, тогда как в контрольной группе только на 15%; одновременно в лечебной группе наблюдалось значительное улучшение социального поведения и психических проявлений.

Сходные результаты получены в исследовании, включавшем 104 больных с умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией. За 4-недельным этапом инфузионной терапии Актовегином по 250 мл (2000 мг) следовал длительный период приема препарата внутрь в суточной дозе 1200 мг. Улучшение отмечено в 22% в лечебной группе против 6% в группе плацебо. Парентеральное введение Актовегина приводило к более значительному улучшению когнитивных функций, чем пероральный прием препарата, но последнее считается необходимым для удержания терапевтического эффекта, достигнутого на этапе инфузионной терапии Актовегином. Отечественных исследований, соответствующих требованиям доказательной медицины в отношении результативности применения Актовегина при деменциях, явно недостает. Этому противостоит достаточно широкое назначение Актовегина в практике в рамках комплексной терапии деменций различного генеза. Несмотря на то, что в отечественной литературе отсутствует системное обобщение этого опыта, ведущие российские неврологи упоминают Актовегин в списках препаратов, рекомендованных в настоящее время для лечения деменций, по крайней мере в составе комбинированной терапии.

Таким образом, влечении пациентов пожилого возраста с когнитивными нарушениями церебрально-сосудистого генеза несомненно важную роль играет возможность раннего терапевтического вмешательства, в том числе с помощью препаратов нейрометаболической направленности, одним из которых является Актовегин.