Медицина / Диагностика / Диагностика (статья)

Тиреотропный гормон – основа диагностики состояния щитовидной железы

Диагностика щитовидной железыЩитовидная железа считается самой большой железой внутренней секреции в организме человека, в которой продуцируются тиреоидные гормоны. Основная функция тиреоидных гомонов – поддержание основного обмена веществ и регуляция тканевого дыхания. Стимуляция рецепторов тиреоидных гормонов обуславливает изменения экспрессии генов с соответствующими метаболическими эффектами, главный из которых – стимуляция основного обмена.

Без гормонов щитовидной железы или в случае их нехватки в организме человека невозможно нормальное развитие ни одной функциональной системы организма. Тиреоидные гормоны отвечают за регуляцию клеточного цикла и пролиферацию тканей, их физиологическую и репарацию после травм. Регулируя экспрессию генов, тиреоидные гормоны обеспечивают реализацию генотипа в фенотип, то есть в конкретный человеческий образ (в случае отсутствия щитовидной железы без заместительной терапии развивается кретинизм, что подчеркивает значение тиреоидных гормонов для фенотипа). Какую бы гениальную наследственную информацию, полученную от предков, не имел ребенок, при отсутствии тиреоидных гормонов она не будет реализована.

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система функционирует по принципу обратных связей. В качестве основного звена механизма обратной связи рассматривают изменение чувствительности клеток аденогипофиза к стимулирующему действию тиреолиберина в зависимости от концентрации тиреоидных гормонов. Уровень тиреоидных гормонов в периферических тканях определяет выработку гипоталамического тиреолиберина, который, в свою очередь, регулирует биосинтез и высвобождение в портальную систему гипофиза тиреотропного гормона (ТТГ). Развитие гипоталамо-гипофизарного контроля функции щитовидной железы у человека происходит в период между 20-1 и 30-й неделей антенатального (внутриутробного) развития и на протяжении первого месяца постнатальной жизни (после рождения).

Тиреолиберин был не только первым обнаруженным, но и первым искусственно синтезированным и первым введенным человеку гипоталамическим гормоном. Для его выделения (в 1969 году) нужно было получить 50 тонн гипоталамической ткани 300000 овец. Введение тиреолиберину вызывает быстрое повышение уровня тиреотропного гормона в крови, который достигает своего максимума через 15-45 минут и возвращается в норму через 1-4 часа.

Тиреотропный гормон стимулирует поглощение тканями щитовидной железы йодида из крови, тем самым повышая активность йодной помпы или увеличивая количество таких помп на базальной мембране фолликулярных клеток щитовидной железы, что приводит к повышению активности тиреоидной пероксидазы (ТПО) и усиливает синтез тиреоглобулина (ТГ).

В основе регуляции секреции тиреотропного гормона лежит механизм негативной и позитивной связи: высокие концентрации свободного тироксина (FT4) и трийодтиронина (FT3) ингибируют (тормозят), а низкие – стимулируют выработку ТТГ. В аденогипофизе дейодирование тироксина (T4) с созданием трийодтиронина (T3) происходит гораздо интенсивнее, чем в периферических тканях. Именно поэтому уровень тиреотропного гормона, который определяется в крови, не претерпевает мгновенных изменений при назначение того или иного лекарственного препарата.

Принцип обратной афферентации, или принцип обратных связей в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе, лежит в основе исследований (диагностики) функционального состояния щитовидной железы в норме и при разных заболеваниях.

Особенный интерес вызывают рецепторы тиреотропного гормона, поскольку в определенных обстоятельствах они приобретают свойства антигенов, к которым вырабатываются разные аутоантитела, и этот процесс играет очень важную роль в патологии щитовидной железы.

Тиреотропный гормон синтезируется базофильными клетками передней части гипофиза. Базофильные тиреотрофы составляют примерно 3-5% этой части гипофиза. Молекула тиреотропного гормона состоит из двух разных нековалентно связанных субъединиц: α-субъединица, которая идентична с аминокислотным составом α-субъединицы лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, хорионического гонадотропина, и β-субъединица, которая определяет иммунобиологическую и биологическую специфичность каждого из них. Считается, что α-субъединица отвечает за функцию распознавания рецептора и дальнейшее образование гормонорецепторного комплекса, после чего β-цепочка активирует соответствующие ферментные системы и приводит к специфической биологической реакции.

Тиреотропному гормону присущ суточный ритм секреции. Пик высвобождения тиреотропного гормона приходится на часы перед сном, хотя максимальное его повышение в сыворотке крови приходится на послеобеденное время. Эта особенность (ночное высвобождение) нарушается в случае длительной голодовки, гипотиреозе центрального генеза, тиреотоксикозе и заместительной терапии левотироксином (LT4). Циркадный ритм секреции тиреотропного гормона формируется примерно через 1-1,5 месяца после рождения и сохраняется на протяжении всей жизни. С возрастом у здоровых людей снижается чувствительность к стимулирующему влиянию тиреолиберина, что сопровождается снижением количества рецепторов тиреотропного гормона. Этот факт в значительной степени объясняет некоторое повышение уровня тиреотропного гормона, который наблюдается у лиц пожилого возраста без признаков гипотиреоза. В пожилом возрасте снижается содержание свободных фракций тиреоидных гормонов в крови, что отображает изменение порога чувствительности гипофиза и установление новых отношений в обратной связи регуляции тиреотропного гормона.

На протяжении последних трех десятилетий лабораторные методы исследования, которые применяются для диагностики заболеваний щитовидной железы, существенно усовершенствовались. Если до середины 1970-х годов практически единственными лабораторными методами оценки функционального состояния щитовидной железы были обнаружение связанного с белками йода и определение уровня холестерина в крови, то на протяжении последующих десятилетий изменилось уже несколько поколений тестов для диагностики тиреоидных заболеваний in vitro: от классических радиоиммунологических до современных высокочувствительных иммунохемилюминесцентных методов определения уровня гормонов щитовидной железы и тиреотропного гормона в крови.

Изменились и подходы к выбору оптимальных методов диагностики нарушений функции щитовидной железы. Сегодня тестом первого уровня, который применяют на начальном этапе диагностического поиска и при скрининге врожденного гипотиреоза у новорожденных, считается определение концентрации тиреотропного гормона чувствительным методом, а не анализ уровня гормонов щитовидной железы. Без определения уровня тиреотропного гормона, по современным представлениям, оценка функции щитовидной железы в большинстве случаев некорректна.

Лабораторные методы диагностики занимают одно из ведущих мест в диагностике заболеваний щитовидной железы. Эти методы диагностики делят на три основные группы:

1. Определение тиреотропного гормона гипофиза и гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина), которые свидетельствуют о функциональном состоянии щитовидной железы.
2. Определение концентрации полипептидов, которые синтезируются в тканях щитовидной железы (тиреоглобулин, кальцитонин) – они считаются важными маркерами онкологической патологии щитовидной железы.
3. Определение уровня антител к антигенам клеток щитовидной железы (тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе (ТПО), рецепторов тиреотропного гормона), что позволяет диагностировать аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Разработка принципиально новых, неизотопных технологий гормонального иммунологического анализа, который основывается на использовании флюорометрического метода и метода усиленной люминесценции, позволили повысить чувствительность метода определения тиреотропного гормона до уровня менее чем 0,01 мМО/л (методики второго поколения) и даже меньше от 0,001 мМО/л (методики третьего поколения), а свободных форм тироксина и трийодтиронина – до уровня менее чем 0,5 пМоль/л. К преимуществам неизотопных методов относят их высокую продуктивность, возможность длительного сохранения и использование наборов (до 6 месяцев и более), отсутствие загрязнения окружающей среды радиоактивными изотопами. Поэтому неизотопные методы диагностики постепенно вытесняют классические радиоизотопные методы.

Содержание тиреотропного гормона у людей в эутиреоидном состоянии (функции щитовидной железы не нарушены) составляет 0,4-4,0 мМО/л. В случае первичного гипотиреоза уровень тиреотропного гормона повышается. При субклиническом гипотиреозе характерно повышение уровня ТТГ, при этом концентрация тироксина в крови остается в пределах нормы. Низкий уровень тиреотропного гормона при низком уровне тироксина свидетельствует о недостаточности функции гипофиза или гипоталамуса (вторичный гипотиреоз). Такие случаи встречаются очень редко. При гипертиреозе синтез и секреция тиреотропного гормона в гипофизе по принципу обратной связи блокируются высоким уровнем тироксина и трийодтиронина.

Термин «субклинический» в буквальном смысле означает отсутствие каких-либо клинических проявлений заболевания. На самом деле наличие или отсутствие симптомов болезни зависит от внимания врача, который проводит осмотр больного, а также отношение пациента к даже самым незначительным изменениям в своем организме. Большинство врачей часто не обращают внимание на такие жалобы пациентов, как незначительное снижение работоспособности, плохое настроение, нарушение сна. Сами больные привыкают к периорбитальным отекам, списывая их на усталость и бессонницу. Пациенты пожилого возраста объясняют сонливость, слабость, замедленность реакции, забывчивость, сухость кожи и другие симптомы возрастными изменениями в организме.

Эти симптомы очень часто связывают с гипотиреозом не при первичном осмотре, а уже после установления соответствующих гормональных нарушений при лабораторной диагностике, которую часто проводят при отсутствии явного подозрения на гипотиреоз. Аналогичным образом ряд симптомов удается ретроспективно обнаружить и при субклиническом гипотиреозе. Именно поэтому некоторые специалисты считают термин «субклинический» не совсем правильным и предлагают использовать термин «минимальная тиреоидная недостаточность».

Субклинический гипотиреоз считается довольно распространенным состоянием (таблица 1). Он примерно в 3 раза чаще встречается среди женщин, чем у мужчин (таблица 2). По данным Фремингемского исследования, из обследованных 892 мужчин и 1256 женщин возрастом старше 60 лет субклинический гипотиреоз был обнаружен у 126 (5,9%) человек, причем количество больных женщин было почти в два раза больше (7,7 против 3,3%).

По данным Викгемского (Whickham), которое проводилось на протяжении 20 лет, риск развития гипотиреоза зависит непосредственно от начального уровня тиреотровного гормона. Соотношение риска развития гипотиреоза (Р) и начального уровня тиреотропного гормона описывается следующим уравнением:

ln {P / (1 - P} = b0 + b1 • ln (ТТГ) + 0,027 • возраст (+ 1,79)

Число 1,79 прибавляют при условии высокого уровня антител к щитовидной железе. При уровне тиреотропного гормона < 2 мОД/л b0 = -5,02; b1 = 0,3. При уровне ТТГ ≥ 2 мОД/л b0 = -6,38; b1 = 1,97.

Таким образом, риск развития гипотиреоза на протяжении последующих 20 лет у женщины в возрасте 40 лет при уровне тиреотропного гормона 2,1 мОД/л составляет меньше чем 1 к 50. По данным Викгемского исследования, риск развития манифестного гипотиреоза (дефицит гормонов щитовидной железы) у женщины при условии обнаружения у нее повышенного уровня тиреотропного гормона в сочетании с повышенным титром антител к щитовидной железе составляет 4,3% в год, при изолированном повышении уровня тиреотропного гормона – 2,6% в год, а при изолированном повышении уровня антитиреоидных антител – всего 2,1% в год.

На сегодняшний день установлена важность субклинического гипотиреоза, поэтому закономерно возникает вопрос о необходимости активного обнаружения этого состояния. Как уже говорилось выше, субклинический гипотиреоз не имеет каких-либо специфических клинических проявлений, поэтому его диагностика, по сути, заключается в определении уровня тиреотропного гормона без особых на то оснований, то есть возникает вопрос о целесообразности скринингового исследования уровня тиреотропного гормона у взрослого населения. И это относится не только субклинического, но и манифестного гипотиреоза, который имеет много клинических масок, в связи с чем его клиническая диагностика бывает затруднена. На протяжении первого года от начала заболевания правильный диагноз ставят примерно в 34% случаев, а у 9% больных до начала адекватного лечения проходит более 10 лет.

Единого мнения о целесообразности скрининга на гипотиреоз или общих нарушений функции щитовидной железы у взрослых нет. Главная проблема в этом вопросе – экономическая целесообразность и эффективность массового исследования уровня ТТГ у взрослого населения. Например, A. Weetman не рекомендует проводить скрининг у всего взрослого здорового населения, в то время как M. Danese и соавторы утверждают, что скрининговое обследование обойдется дешевле, чем лечение возможных последствий не диагностированного вовремя гипотиреоза, и рекомендуют использовать скрининговое обследование у женщин в возрасте старше 35 лет и всех мужчин возрастом старше 50 лет. В рекомендациях по диагностике нарушений функции щитовидной железы Американской тиреоидной ассоциации указано, что скриниговое исследование уровня тиреотропного гормона следует проводить всем взрослым в возрасте старше 35 лет с интервалом в 5 лет. Предлагается следующий вариант скрининга функции щитовидной железы:

1. Определение уровня тиреотропного гормона следует проводить всем женщинам старше 35 лет и мужчинам старше 50 лет.
2. Если уровень тиреотропного гормона ≤ 0,40 мМО/л, необходимо определить уровень свободного тироксина и свободного трийодтиронина в крови для решения вопроса, про какой вариант тиреотоксикоза едет речь – субклинический или явный.
3. Если уровень тиреотропного гормона в пределах 0,41-2,00 мМО/л, дальнейшее определение уровня ТТГ осуществляется с интервалом 5 лет.
4. Если уровень тиреотропного гормона составляет 2,01-5,00 мМО/л и выше, необходимо определить антитероидные антитела и свободный тироксин в крови.

В то же время с необходимостью периодически проводить исследование уровня тиреотропного гормона в группах риска развития гипотиреоза соглашаются большинство специалистов. К факторам риска развития гипотиреоза можно отнести наличие антитероидных антител, эндокринные и неэндокринные аутоиммунные заболевания, если в анамнезе есть облучение, при любых патологиях щитовидной железы или ее лечения в анамнезе, сахарный диабет, неустойчивое настроение, депрессивные состояния, снижение памяти, гиперхолистеринемия и гиперлипидемия, бесплодие, нарушение менструального цикла, снижение слуха, хромосомные аномалии (синдром Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера), прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы (амиодарон, литий и др), миопатии, анемии, миалгии.

В клинической практике возникают ситуации, когда у больных на фоне эутиреоза (нормальной функции щитовидной железы) и нормального уровня тиреотропного гормона наблюдается значительное повышение или снижение уровня общего тироксина в крови. Такие состояния в зарубежной литературе называют «эутиреоидная гипертироксинемия» и «эутироидная гипотироксинемия».

Причиной развития гипертироксинемии могут быть повышение тироксинсвязывающей способности белков крови, периферическая резистентность к тиреоидным гормонам, а также снижение конверсии тироксина в трийодтиронин.

Между содержанием тиреотропного гормона и уровнем тироксина в крови наблюдается обратная зависимость, в случае отсутствия такой зависимости следует сделать повторные анализы и уточнить диагноз.

Необходимо помнить, что результаты, полученные при использовании какого-либо диагностического метода, можно интерпретировать только в совокупности с клинической картиной заболевания, а также данными других методов диагностики.

У многих специалистов возникают проблемы при общении с пациентами с субклиническим тиреотоксикозом и гипотиреозом – лабораторными феноменами с сомнительной клинической составляющей.

При этом от врача требуется терпение как для проведения динамического наблюдения, так и для выбора времени и объема лечения. Наличие в результатах анализов антител к рецепторам тиреотропного гормона, функциональной автономии или зоба значительно помогают врачу в выборе тактики лечения. А что делать, если анализы показывают устойчивое снижение уровня тиреотропного гормона без каких-либо других проявлений?

Обнаружение низкого уровня тиреотропного гормона невозможно при скрининге новорожденных, так как тесты направлены на определение только высоких показателей ТТГ (поиск первичного гипотиреоза), а вторичный гипотиреоз определяется по низкому уровню свободного тироксина (во многих странах проводят скрининг по обеим показателям).

Распространение субклинического гипертиреоза составляет примерно 0,7-6%. Выделяют эндогенный субклинический гипертиреоз (автономная тиреотоксическая аденома, функциональная автономия щитовидной железы, многоузловой токсический зоб, диффузный токсический зоб, состояние после хирургическаго, медикаментозного лечения или терапии радиоактивным йодом) и экзогенный субклинический гипертиреоз (передозировка заместительной терапии или чрезмерно интенсивная супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов.

В 2014 году исполнительный комитет Европейской тиреоидной ассоциации, учитывая разногласия в отношении лечения эндогенного субклинического гипертиреоза, сформировал рабочую группу для разработки инструкций для клинической практики, основанных на принципах доказательной медицины.

Недавние метаанализы, в том числе полученные на основании больших проспективных когортных исследований, показали, что субклинический тиреотоксикоз связан с повышенным риском смерти вследствие ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, переломов у пациентов с уровнем ТТГ < 0,1 мМО/л.

В соответствии с уровнем тиреотропного гормона и степени выраженности заболевания выделяют две степени субклинического гипертиреоза: I степень – при низких показателях ТТГ (0,1-0,39 мМО/л), II степень – с показателями ТТГ ниже чем 0,1 мМО/л.

Несмотря на отсутствие рандомизированных проспективных исследований ученые установили, что лечение показано пациентам в возрасте старше 65 лет с субклиническим гипертиреозом II степени. Такой подход позволяет предупредить серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, переломы и риск развития явного гипертиреоза.

Поэтому одним из основных заданий в практике семейного врача является ранняя диагностика субклинического гипертиреоза и назначение при этом соответствующего лечения с применением тиреостатиков, что позволяет восстановить нормальную деятельность миокарда (сердца) и/или предупредить прогрессирование нарушений сердечно-сосудистой системы в более выраженные формы сердечной недостаточности.

В Украине, при условии йодной недостаточности, отсутствии национальных программ профилактики йододефицитных расстройств, неблагоприятной экологической ситуации, рекомендуется определять уровень тиреотропного гормона в начале лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в гинекологии, гастроэнтерологии, неврологии, дерматологии и других патологиях.

Успешность лечения и достижение состояния компенсации тиреоидной патологии также определяется уровнем тиреотропного гормона.

Больным с узловой патологией щитовидной железы необходимо обязательно проверять уровень кальцитонина в крови.

Кальцитонин – гормон щитовидной железы, который продуцируется С-клетками. Кальцитонин часто не входит в понятие «тиреоидный гормон». Однако повышение уровня кальцитонина в крови является самым главным диагностическим маркером медуллярного рака щитовидной железы.

Автор: Панькив В.И.