Специалистам / Практика / Практика (статья)

Коморбидные состояния в перименопаузальный период

Коморбидные состоянияНесмотря на длительное изучение патогенеза и клинических проявлений менопаузальных расстройств, до настоящего времени остается много нерешенных и спорных вопросов, которые требуют своего решения.

Актуальность проблемы обусловлена тем, что репродуктивный потенциал женщины много в чем определяется состоянием ее здоровья. В то же время, если брать во внимание увеличение длительности жизни женщин, затраты на их лечение и реабилитацию в случае возрастных хронических заболеваний (сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), остеопороз, остеоартрит и разные формы когнитивных нарушений) становятся тяжелым экономическим бременем для государственной системы здравоохранения. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной заболеваемости и смертности женщин, в последние года вопросам оценки и коррекции их развития уделяется все больше времени.

По расчетам экспертов Американской ассоциации кардиологов, финансовые затраты на ведение пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью и другими ССЗ с 2010 по 2030 года в США вырастут в три раза (с 273 млрд до 818 млрд долларов США). В результате потери работоспособности или инвалидизации пациентов при этих заболеваниях непрямые финансовые потери на этот период времени увеличатся на 61%, а именно – со 172 млрд до 276 млрд долларов США.

Особое значение приобретает изучение формирования состояний в переходном периоде – перименопаузе, так как знание патофизиологических механизмов может предотвратить их развитие и прогрессирование.

Перименопауза

Перименопауза, или предклимактерический период, - это период репродуктивной жизни женщины, который начинается за несколько лет до начала менопаузы. В этот период яичники постепенно начинают вырабатывать меньшее количество эстрогенов. Перименопауза как правило начинается у женщин в возрасте 40 лет, но иногда она может начаться и в более раннем возрасте (в 30 лет). У женщин, которые курят, менопауза начинается на 2 года раньше в сравнении с теми, кто не курит. В период ранней перименопаузы уровни эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в женском организме, как правило, немного повышаются, однако в целом остаются в пределах нормы.

Длительность перименопаузы разная, как правило она длится от 2 до 8 лет. Перименопауза длится до начала менопаузы, при которой в яичниках перестают происходить рост и дозревание фолликула, который содержит яйцеклетку. В этот период у многих женщин обнаруживаются симптомы, вызванные менопаузой.

Начало периода перименопаузы проявляется изменениями менструального цикла – длительными и/или обильными менструальными кровотечениями.

Со временем, когда перименопауза прогрессирует, концентрация эстрогена снижается, а ФСГ повышается. После наступления менопаузы яичники перестают продуцировать эстрадиол и прогестерон, продолжая вырабатывать тестостерон. Однако небольшое количество эстрогенов все еще синтезируется в периферической жировой ткани в процессе метаболизма стероидов надпочечниковых желез.

В период перименопаузы пациентки предъявляют разного рода жалобы: на приливы, ночное потоотделение, вагинальный дискомфорт, недержание мочи, проблемы со сном, сексуальные дисфункции, депрессию, тревожность, лабильность настроения, ухудшение памяти, головная боль, увеличение массы тела и др. Однако рядом исследований (после ранжирования женщин по возрасту и другими критериями) обнаружено, что только вазомоторные и вагинальные симптомы, а также нарушения сна статистически связаны с перименопаузой. А такие жалобы, как ухудшение памяти и увеличение массы тела, являются вторичными и могут быть обусловлены приливами и/или другими причинами.

Артериальная гипертензия

Среди женщин в перименопаузальном периоде и в постменопаузе показатели заболеваемости на артериальную гипертензию (АГ) приблизительно такие же как и у мужчин этого возраста. Основополагающая роль в формировании артериальной гипертензии в перименопаузе отводится характерному для климактерического периода дефициту женских половых гормонов. На фоне дефицита эстрогенов, который сопровождается повышенной возбудимостью гипоталамо-гипофизарных структур с нарушением центральной и периферической регуляции сосудистого тонуса, происходит активация симпато-адреналовой системы (САС), которая проявляется вегетативными сосудистыми кризисами, которые протекают с артериальной гипертензией.

Сочетание артериальной гипертензии и ожирения особенно неблагоприятно отображается на функции почек. Так, в международном проспективном исследовании, которое включало 20828 амбулаторных пациентов с артериальной гипертензией, показано, что при сочетании этих двух заболеваний частота выявлений микроальбуминурии (МАУ) увеличивается примерно в два раза, чем в среднем в поликлинической популяции. Уровень экскреции альбумина с мочой коррелируется не только с индексом массы тела (ИМТ), но и с показателями окружности талии у пациентов с артериальной гипертензией. Даже при чрезмерно         й массе тела частота МАУ превышает указанный показатель для средней популяции АГ и составляет 57,6%. Для пациентов с ожирением показатель частоты выявления МАУ увеличивается до 61,9%. В настоящее время МАУ рассматривают как ранний маркер поражения почек у пациентов с артериальной гипертензией с сохраненной их азотовыделительной функцией.

У женщин гормональное перестроение репродуктивной системы с возрастом вызывает ряд изменений в разных органах и системах, что обуславливает развитие артериальной гипертензии. Хотя не существует однозначного мнения о влиянии эстрогенов на уровень артериального давления (АД), в ряде работ было показано, что в постменопаузе отмечается его повышение. Так, при повторном анализе данных Фремингемского исследования был выявлен более высокий уровень систолического артериального давления (САД) после прекращения менструальной функции. По некоторым данным, в группе женщин в постменопаузе в сравнении с аналогичной группой женщин в пременопаузе уровень САД и диастолического артериального давления (ДАД) в среднем выше на 5-7 и 2-5 мм рт ст соответственно.

Проблема артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе приобретает все большую актуальность, так как повышенное нормальное АД в сравнении с оптимальным увеличивает риск ишемической болезни сердца у женщин в 4 раза, хорошо контролированная артериальная гипертензия – в 8 раз, неэффективно пролеченная артериальная гипертензия – в 19 раз. Женщины в 2 раза чаще умирают от инсультов, чем мужчины (16 и 8% соответственно) при одинаковой распространенности церебральных сосудистых катастроф у представителей обоих полов, что связывают с большей продолжительностью жизни и более высоким уровнем САД у женщин. Кроме того, артериальная гипертензия – один из основных этиологических факторов хронической сердечной недостаточности у женщин. САД, которое превышает 140 мм рт ст, ассоциируется с повышением риска в 2 раза. Даже более низкие цифры (от 120 до 140 мм рт ст) приводят к развитию диастолической дисфункции. Эти данные вынуждают относится к пациенткам с артериальной гипертензией особенно внимательно, несмотря на большое значение этого фактора кардиоваскулярного риска у мужчин.

До наступления менопаузы артериальная гипертензия в женской популяции встречается реже, с потерей фертильности ее распространенность увеличивается и со временем превышает аналогичный показатель у мужчин-ровесников.

Прекращение репродуктивной функции приводит к нейроэндокринным нарушениям, которые обуславливают некоторые особенности течения артериальной гипертензии в пери- и постменопаузе:

- дебют устойчивого повышения АД приходится, как правило, на перименопаузу;
- гиперкинетический тип гемодинамики, характерный для артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе, в постменопаузе изменяется на гипокинетический тип;
- отмечается повышенная чувствительность к хлориду натрия и существенный прирост общего периферического сосудистого сопротивления;
- повышеная реактивность сосудов на норадреналин вызывает чрезмерное повышение АД в ответ на психоэмоциональный стресс, а нарушение регуляции выброса катехоламинов определяют высокую вариабельность АД на протяжение суток;
- артериальная гипертензия потенцирует клинику климактерического синдрома;
- часто артериальная гипертензия сопровождается менопаузальным метаболическим синдромом (ММС).

К характеристикам артериальной гипертензии в постменопаузе также относят быстрое поражение органов-мишеней и большую частоту осложнений.

В основе патогенеза артериальной гипертензии, которая возникает в перименопаузе, лежит гипоэстрогения, которая приводит к развитию ММС и сопровождается повышением возбудимости гипоталамо-гипофизарных структур, нарушением центрального и периферического сосудистого тонуса. Угасание репродуктивной функции сопровождается комплексной вегетативно-гормонально-гуморальной перестройкой. Инволютивные изменения в гипотоламусе вызывают нарушение синтеза и выброса нейропептидов (люлиберина, тиролиберина и др.), которые принимают участие в регуляции секреции тропных гормонов гипофиза, деятельности сердечно-сосудистой системы, а также в формировании эмоционально-поведенческой реакции. Это может способствовать возникновению климактерического синдрома, который представляет собой симптомокомплекс, который осложняет естественное течение пери- и постменопаузы.

Артериальная гипертензия является одним из важнейших проявлений ММС, который развивается в рамках обменно-эндокринных расстройств в пре- и постменопаузе. Другими его элементами является инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислепидемия, повышение факторов тромбообразования, абдоминальное ожирение. Механизмы, которые объясняют, каким образом инсулинорезистентность вызывает атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы, сложные и многомерные. Гиперинсулинемия, ранний маркер инсулинорезистентности, является изолированным фактором риска ИБС. Атерогенное действие инсулина обусловлено его способностью стимулировать синтез липидов и пролиферацию гладкомышечных элементов в стенке артерий. Его уровень коррелируется с содержанием липидов в моноцитах крови и их адгезивной способностью. При гиперинсулинемии переполненные липидами моноциты могут прикрепляться даже к неповрежденной сосудистой стенке, вызывая нарушение целестности эндотелия, что приводит к еще большей активации атерогенеза. С другой стороны, атеросклероз может быть следствием других метаболических нарушений, сопутствующих гиперинсулинемии.

Результаты исследований показали, что значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани (по данным компьютерной томографии соответствующее площади 130 кв см), как правило, объединяется с метаболическими нарушениями. Установлено, что именно абдоминальное (висцеральное) ожирение, в отличие от гиноидного (периферического), связано с повышенным риском ИБС. В то же время известно, что зависимость уровня АД от массы тела у женщин выражена в большей степени, чем у мужчин. Снижение скорости обменных процессов, относительная гиперандрогения, усиленная глюкокортикоидная стимуляция, снижение уровня гормона роста, активация симпатической нервной системы, которая наблюдается при угасании репродуктивной функции у женщин, также вызываю увеличение массы тела.

Свободные жирные кислоты активируют секрецию инсулина поджелудочной железой, снижают его печеночный клиренс и чувствительность к нему периферических тканей, тем самым, делая свой вклад в прогрессирование гиперинсулинемии. Кроме этого, они снижают способность связывания инсулина с рецепторами и торнмозят поглощение и утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии. Вероятно, у лиц с ожирением гипертензивным действием может владеть лептин, стимулируя симпатическую нервную систему.

Инсулинорезистентность – важнейшее звено в патогенезе артериальной гипертензии. Гиперинсулинемия приводит к парадоксальной вазоконстрикции и увеличению минутного объема кровообращения в результате стимуляции симпатической нервной системы. Так как инсулин принимает участие в регуляции ряда механизмов трансмембранного транспорта, его избыток приводит к повышению концентрации ионов натрия и кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается повышением их чувствительности к прессорному влиянию норадреналина и ангиотензина. Инсулин увеличивает реабсорбцию ионов натрия в почках, способствуя задержке внеклеточной жидкости, и усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток артериол, вызывая сужение их просвета. Установлено, что при наличии инсулинорезистентности снижается высвобождение оксида азота, вследствии чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ, нарушаются процессы эндотелий-зависимой вазодилатации, свободные жирные кислоты угнетают активность NO-синтетазы. Таким образом, ММС представляет собой сложный патогенетический комплекс, одним из элементов которого является артериальная гипертензия.

Дефицит половых гормонов вызывает состояние дезадаптации во всей нейроэндокринной системе женщины, которое проявляется многогранной симптоматикой, что свидетельствует о привлечении к патологическому процессу практически всех систем, которые связаны с репродуктивной системой. Одновременно с дефицитом эстрогенов значительно повышается гонадотропная функция гипофиза, прогрессивно увеличивается секреция ФСГ и ЛГ. Постепенное снижение уровня эстрогенов, которое отмечается в пременопаузальный период, приводит к нарушению липидного обмена и способствует постепенному повышению массы тела в климактерическом периоде и ухудшает течение ИБС. Тесная связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, гормональными и метаболическими нарушениями, которые являются факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа и атеросклеротических заболеваний сердца и сосудов, подтверждена многими авторами. Инсулин влияет на липидный обмен. При анализе липидного спектра сыворотки крови женщин с ИБС было установлено увеличение уровней атерогенных фракций.

Дислипидемия

Пиковые значения содержания общего холестерина (ОХС) отмечаются у женщин в возрасте 55-65 лет, что на 10 лет позже, чем у мужчин. У обеих полов повышение содержания ОХС связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Использование липидоснижающих препаратов, в частности статинов, снижает в зависимости от выходного уровня холестерина риск сердечно-сосудистых заболеваний как у мужчин, так и у женщин. На протяжении всей жизни у женщин уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 5-10 мг/дл выше, чем у мужчин. Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов у женщин начинает увеличиваться после наступления менопаузы и превышает такой у мужчин после 65-летнего возраста. Для женщин старше 65 лет дислипидемия может также составлять большую степень риска, чем для мужчин. Высокое содержание триглицеридов и низкие уровни ЛПВП четко коррелируются с развитием климактерического синдрома у женщин. Снижение содержания ЛПВП ниже 1,25 мМоль/л у мужчин и 1,0 мМоль/л у женщин является признаком, наиболее четко связанным с увеличением частоты внезапной коронарной смерти. Высокий уровень триглицеридов может побочно способствовать прогрессированию атеросклероза, снижая ЛПВП и провоцируя увеличение ЛПНП, что частично объясняет повышение ЛПНП у женщин после менопаузы. Повышенный уровень ЛПНП у женщин в меньшей мере, чем у мужчин, влияет на развитие климактерического синдрома. Показано, что гипертриглицеридемия должна рассматриваться только как дополнительный фактор, который увеличивает вероятность возникновения атеросклероза у пациенток со сниженным уровнем ЛПВП. Повышение содержания ЛПВП в сыворотке крови является более четким критерием низкого уровня коронарного риска у женщин в сравнении с мужчинами.

Уровень триглицеридов у женщин статистически значительно коррелируется с выраженность атеросклероза венечных сосудов. Величина ЛПВП высоко коррелируется не только с частотой ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза, но и со степенью выраженности и количеством стенозированных артерий. Этот показатель сохраняет свое значение как фактор риска возникновения атеросклероза у женщин с уровнем ОХС крови менее 200 мМоль/дл (5,2 мМоль/л).

Значительное количество женщин с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда (ОИМ) без подъема сегмента ST и без значительного поражения коронарных артерий свидетельствует о высокой частоте микрососудистой эндотолиальной дисфункции и нестенозирующего атеросклероза.

Гормональные изменения приводят к нарушению липидного обмена атерогенного характера. Кроме того, женские половые гормоны оказывают существенное влияние на состояние сосудистого тонуса, причем это касается как периферических, так и коронарных артерий. Прежде всего это обусловлено способностью эстрогенов увеличивать уровень оксида азота, что является эндогенным фактором сосудистой релаксации, а также повышать его биодоступность, что приводит к увеличению резерва вазодилатации. Кроме того, эстрогены могут блокировать кальциевые каналы. Таким образом, эндотолиальная дисфункция во время климакса может быть самостоятельным фактором риска атеросклероза.

Существуют интересные эпидемиологические данные о том, что воспалительный процесс, связанный с образованием бляшки, может различаться у мужчин и женщин. Уровень С-реактивного протеина повышается при увеличенном содержании эстрогенов в крови. Эти результаты подтверждают мысль о том, что эстрогены могут изменять стабильность атеросклеротической бляшки путем влияния на механизм воспаления. Этот вывод подтверждается сообщениями о том, что в случаях внезапной сердечной смерти среди женщин атеросклеротические бляшки эрозированны в большей степени, чем у мужчин.

Психосоматическая дисфункция

Перименопаузальные расстройства при их возникновении сами выступают как фактор, блокирующий активные жизненные потребности женщин. В связи с этим, очень важна их когнитивная и эмоциональная оценка, прогноз возникновения, оценка личного статуса и др.

Поэтому прогнозирование, диагностика, профилактика и коррекция перименопаузальных расстройств, в частности, которые имеют психогенно обусловленную симптоматику, являются на данный момент одной из актуальных проблем. Психосоциальные факторы старения женщины ухудшают ситуацию. Ведущую роль в адаптивном поведении организма, в соответствии с современной теорией адаптации принадлежит вегетативной нервной системе (ВНС), которая в условиях эндокринной перестройки и дефицита половых гормонов чувствует серьезное напряжение, что обусловлено анатомической и функциональной близости высших вегетативных центров, структур психоэмоционального реагирования и центров регуляции репродуктивной функции. Изучению психовегетативного статуса женщин климактерического возраста посвящено много работ, однако большинство из них основываются на преимущественно субъективных методах исследования.

Развитие психосоматического направления и внедрение информативных методик исследования вызывают интерес к роли психических факторов в возникновении климактерических расстройств. Этот подход получил название психосоматического, а его проявления стали рассматривать как психосоматические. Психосоматический подход к диагностике и лечению разных психосоматических нарушений показал, что наибольшее значение он имеет на ранних стадиях развития.

В основе всех климактерических расстройств лежат свойственные климактерическому синдрому эндокринные сдвиги, связанные с нарушением продукции гормонов яичников, в первую очередь эстрогенов, и сопутствующие им вторичные соматические нарушения (например, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные расстройства), а также психогенные факторы.

Наиболее общими и важными признаками психоорганического синдрома считают нарушение памяти, расстройства эмоциональной сферы, нарушение восприятия, мышления, истощение психических процессов, снижение критики и сомато-вегетативные расстройства.

При соматических заболеваниях чаще встречается астенический вариант психоорганического синдрома с нарастающей психической слабостью, повышенным истощением, плаксивость, астено-дисфорическим оттенком настроения. При этом при соматических заболеваниях он встречается нечасто, возникает, как правило, при длительных заболеваниях с тяжелым течением, в частности при осложненном климактерическом синдроме.

Наличие в климактерическом периоде у женщин психосоматических нарушений, сложность адекватной оценки и корекции их позволяют считать этот вопрос одним из важных на современном этапе.

Таким образом, артериальная гипертензия, дислипидемия, психосоматические расстройства являются взаимосвязанными, они формируют своего рода патофизиологический круг, синдром взаимного отягощения, снижая качество и длительность жизни. Медикаментозная терапия должна быть направлена на одновременное устранение всех составляющих коморбидных состояний.