Медицина / Диагностика / Диагностика (статья)

Диагностика гиперандрогении у женщин

ГиперандрогенияПроблема гиперандрогении у женщин имеет несколько уровней реализации. Нарушение регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечник-яичники приводит к соответствующим гормональным нарушениям, при этом имеются четкие клинические проявления, такие как нарушение менструальной и репродуктивной функции, изменение внешнего облика, обусловленное воздействием повышенного уровня андрогенов на кожу и ее дериваты (себорейное акне, гирсутизм, ломкость волос, алопеция).

Совершенствование знаний о возможностях современной диагностики данной патологии у женщин даст возможность проводить активную адекватную терапию, осуществлять контроль во время лечения и рекомендовать оптимальные сроки для реализации репродуктивной функции.

Сегодня врачи владеют необходимыми знаниями о синтезе андрогенов в организме женщины (рис. 1) и четко дифференцируют источник их эндогенного синтеза. Соответственно, разделяют яичниковую гиперандрогению, которую трактуют как синдром склерополикистозных яичников (ССПКЯ), и надпочечниковую гиперандрогению, которая встречается при гиперплазии коры надпочечников (ГКН).

Рис. 1. Синтез андрогенов в женском организме

Достаточно точно отражает ситуацию баланса андрогенов в женском организме следующее высказывание: «Андрогены — необходимое зло в организме женщины».

В гормонально сбалансированном женском организме андрогены являются предшественниками эстрогенов, формируют либидо (особенно в предовуляторный период).

При дисбалансе продукции андрогенов наблюдается:

1. Нарушение функции репродуктивной системы за счет нарушения фолликулогенеза, кистозной дегенерации яичников, отсутствия овуляции и дефицита прогестерона.
2. Гиперплазия эндометрия, особенно при наличии метаболических нарушений.
3. Метаболические нарушения: нарушение углеводного обмена, дислипидемия и ожирение.
4. Выраженные косметические проблемы — себорейное акне, гирсутизм, алопеция.

С продолжительной гиперандрогенией, особенно при наличии метаболического синдрома, ассоциирован риск развития рака матки, сахарного диабета 2-го типа (повышение риска в 7 раз), сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда (в 7,4 раза), артериальной гипертензии (в 4 раза).

Кроме повышения уровня продукции андрогенов как таковых, значение также имеют естественные факторы блокады их активности, к которым относят специфический глобулин — глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС). Связь андрогенов с этим глобулином дает возможность снизить уровень свободного тестостерона (Т_св) и, следовательно, биологические эффекты в андрогенчувствительных структурах даже при наличии высокой концентрации общего тестостерона (Т_о6щ).

Снижение продукции ГСПС в печени и повышение концентрации свободной фракции андрогенов встречается при гиперандрогении, гипоэстрогении и практически всегда сопровождает ССПКЯ.

Под действием фермента 5α-редуктазы Т_св превращается в самый активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ), и именно он, взаимодействуя с рецепторами сально-волосяного фолликула, вызывает усиление выработки кожного сала, закупорку выводного протока сальной железы (комедоны) с последующим инфицированием и развитием акне, или угревой болезни. Этот андроген инициирует развитие стержневых волос (гирсутизм) в андрогенчувствительных областях тела женщины (рис. 2) либо потерю волос на волосистой части головы (алопеция). Степень развития гирсутизма можно оценить по шкале Ферримана - Галвея либо используя классификацию степени тяжести гирсутизма.

Рис. 2. Гирсутизм: андрогензависимые зоны (зоны оволосения) у женщин

Необходимо отметить, что при наличии акне в большинстве случаев уровень андрогенов в крови определяют в пределах нормы, но отмечают снижение уровня ГСПС. Считается также, что существует гиперчувствительность сальных желез к андрогенам, и, возможно, это обусловлено более активным функционированием андрогенных рецепторов либо повышением активности 5α-редуктазы. Маркером повышения активности 5α-редуктазы является метаболит ДГТ — андростендиола глюкуронид (3-альфа -Диол G).

При лечении андрогензависимых кожных нарушений периферическая блокада андрогенных рецепторов имеет более важное значение и клинически более эффективна, чем снижение уровня циркулирующих андрогенов, и дает возможность пациентке удостовериться в правильности проводимой терапии.

В клинической практике для формулировки диагноза ССПКЯ используют критерии диагностики, утвержденные на Европейской конференции по ССПКЯ (Роттердам, 2003), а затем подтвержденные на Всемирном симпозиуме по ССПКЯ (Анталия, 2003).

ССПКЯ диагностируют при наличии 2 из 3 критериев:

1. Констатация нарушения менструального цикла — олигоменорея и/или ановуляция.
2. Гиперандрогения — клинические и/или биохимические проявления:

- определение источника андрогенов: дегидро- эпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), 17-оксипрогестерон, индекс свободного тестостерона (ИСТ), который отражает количество активного тестостерона в организме и позволяет оценить уровень общего тестостерона и ГСПС;
- определение уровня гонадотропинов (лютеинизирую- щего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина) и гонадотропного индекса —ЛГ/ФСГ;
- определение уровня эстрогенов;
- определение уровня ДГТ, З-альфа-Диол й, которые отражают периферический метаболизм андрогенов.

3. УЗД — выявление поликистозных изменений в яичниках.

В целях дифференциальной диагностики необходимо исключить:

- патологию щитовидной железы (определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ);
- гиперпролактинемию (определение уровня пролактина);
- надпочечниковую гиперандрогению (определение уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), 17-оксипрогестерона);
- андрогенпродуцирующую опухоль (характеризуется чрезвычайно высоким уровнем андрогенов).

На этом же симпозиуме были утверждены ультразвуковые критерии диагностики ССПКЯ: более 10 фолликулов размером 2-9 мм в каждом яичнике и/или увеличение размера яичника до 10 см³ и более.

Большой интерес в последнее время вызывает возможность определения антимюллерового гормона (АМГ) как показателя работы яичников.

На разных стадиях развития фолликулов можно четко выделить уровень продукции в них АМГ:

- примордиальные — отсутствие АМГ;
- первичные — слабая секреция АМГ гранулезными клетками;
- вторичные — выраженная секреция АМГ гранулезными клетками;
- большие антральные (4-8 мм) — максимальная секреция АМГ гранулезными клетками.

Уровень АМГ коррелирует с числом антральных фолликулов и с возрастом, на основании чего можно оценить овариальный резерв. Уровень АМГ не зависит от фазы менструального цикла, отражает созревание фолликулов в женском организме, позволяет оценить мужскую половую функцию в любом возрасте, помогает в дифференциальной диагностике крипторхизма, анорхизма и интерсексуальных состояний.

Показания к определению АМГ:

- установление пола (адреногенитальный синдром (АГС), наличие тестикулярной ткани);
- снижение овариального резерва (по данным УЗИ) при нарушении менструального цикла;
ССПКЯ;
- перименопауза;
- синдром преждевременного истощения яичников;
- гранулезоклеточный рак яичника;
- состояние после химиотерапии;
- состояние после трансплантации ткани яичника.

Уровень АМГ при ССПКЯ повышается за счет продукции его незрелыми, атретическими фолликулами. Определение АМГ дает возможность оценить тяжесть овариальных нарушений при ССПКЯ и контролировать качество лечебного процесса.

Исследование и трактовка показателей АМГ применяется при многих состояниях. Скрининговое обследование больных с бесплодием позволяет прогнозировать эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). При уровне АМГ менее 1,0 нг/мл целесообразно предупредить пациентку о низкой эффективности применения программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и возможном использовании ооцитов донора.

Важным является исследование АМГ при диагностике и мониторинге лечения гранулезоклеточного рака яичника: в этом случае отмечается высокий уровень АМГ за счет продукции опухолевыми гранулезными клетками, повышение его уровня в динамике свидетельствует о прогрессировании процесса.

АМГ — идеальный показатель при оценке наступления менопаузы:

- концентрация снижается за 4 года до наступления менопаузы, оценивать показатель — в возрасте после 40 лет;
- концентрация АМГ снижается раньше, чем концентрация давно используемых маркеров предстоящей менопаузы — ингибин В, E2 и ФСГ.

Следует отметить, что пациентки с ССПКЯ вступают в период менопаузы позднее, чем их сверстницы. Это обусловлено меньшим расходом овариального резерва на фоне олигоменореи и ановуляторных циклов.

Завершив оценку анамнестических и физикальных данных, а также гормональных нарушений у пациентки с ССПКЯ, необходимо уделить внимание и метаболическим нарушениям как инициирующим, способным поддерживать и усугублять процессы, связанные с гиперандрогенией в организме.

При наличии метаболических изменений у пациентки с ССПКЯ определяют индекс массы тела (G. Brey, 1978) для диагностики ожирения, а также степень и тип ожирения по соотношению объем талии/объем бедер. Для гиперандрогении, ССПКЯ характерно наличие абдоминального (висцерального, или андроидного) ожирения. Необходимо отметить, что уровень лептина (пептидный гормон, вырабатываемый в жировой ткани) прямо пропорционально зависит от объема жировой ткани. Снижение массы тела, уменьшение объема жировой ткани приводит к существенному снижению уровня лептина. Общеизвестно, что снижение массы тела отражается на характеристике менструального цикла — возможно самостоятельное восстановление двухфазного овуляторного цикла.

Проверяют также многие параметры гомеостаза, изменяющиеся при метаболических нарушениях. Например:

- уровень глюкозы натощак, С-пептид, лептин, проводят глюкозотолерантный тест, измеряют индекс НОМА;
- биохимические показатели, такие как показатели функции печени, липидограмма, коагулограмма, имеют прямое отношение к общим метаболическим нарушениям. Дополнительно по показателям проводят инструментальное исследование области турецкого седла, дексаметазоноеую пробу, определяют уровень кортизола в суточной моче.

Лечебные аспекты и рекомендации относительно наступления беременности

Решение всего комплекса перечисленных выше проблем, возникающих при диагностике и лечении гиперандрогенных состояний у женщин, — это кропотливый и длительный процесс. Ведущее место в коррекции этих состояний занимают современные комбинированные оральные контрацептивы (КОК), такие как донаторы эстрогенного и гестагенного компонентов. Пациенткам с признаками гиперандрогении целесообразно рекомендовать гормональные контрацептивы, содержащие гестаген с антиандрогенными свойствами. В значительной степени такими свойствами обладают препараты, в состав которых входят производные природного прогестерона — ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат. Они не только подавляют продукцию андрогенов, но и оказывают выраженное локальное антиандрогенное действие. Целью их назначения при гиперандрогении является торможение секреции гонадотропинов и овуляции, подавление выработки эндогенных яичниковых гормонов в целом и андрогенов в частности. Комбинированный препарат, содержащий ципротерона ацетат, хотя и обладает контрацептивными свойствами, но согласно пересмотренной инструкции по применению отнесен к препаратам, предназначенным для лечения гиперандрогенных расстройств, поэтому в целях длительного применения как контрацептив неприемлем.

Механизмами антиандрогенного действия КОК являются:

1. подавление продукции тестостерона (обеспечивают все КОК за счет снижения уровня ЛГ);
2. повышение уровня ГСПС — эстрогенная стимуляция ГСПС в печени (эффект обеспечивают КОК с антиандрогенным прогестином);
3. прямое антиандрогенное действие — блок андрогеновых рецепторов (эффект обеспечивают КОК с антиандрогенным прогестином);
4. снижение активности 5а-редуктазы (эффект обеспечивают КОК с антиандрогенным прогестином).

Контроль эффективности проводимого лечения — это оценка динамики лабораторных показателей на фоне проводимой терапии. Осуществляют контроль гормональных и метаболических параметров в зависимости от их первоначальных нарушений.

Рекомендации относительно восстановления репродуктивной функции:

1. Нормализация менструального цикла.
2. Восстановление нормальной взаимосвязи в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники-яичники: нормализация уровней ЛГ, ФСГ, андрогенов и пролактина.
3. Нормализация веса, восстановление чувствительности тканей к инсулину, нормализация уровня глюкозы крови.

Таким образом, гиперандрогения у женщин — состояние, которое благодаря комплексным исследованиям в современных лабораториях в настоящее время можно качественно диагностировать и эффективно лечить не только с помощью новых контрацептивных препаратов с антиандрогенным эффектом, но и коррекцией метаболических нарушений.