Специалистам / Практика / Практика (статья)

Ишемический инсульт и геморрагическая трансформация. Часть 1

ИнсультГеморрагическая трансформация (ГТ) ишемического инфаркта представляет собой область инфаркта головного мозга, пропитанную компонентами крови, преимущественно эритроцитами. Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера вследствие ишемии эндотелия капилляров приводит к выходу компонентов крови за пределы сосудов. Геморрагическая трансформация входит в структуру естественного течения некоторых форм ишемического инфаркта, особенно церебральной эмболии, но она может быть ускорена или усилена терапевтическими вмешательствами, которые применяются в острой фазе ишемического инсульта.

Традиционная точка зрения о том, что геморрагическая трансформация после церебральной эмболии представляет собой, как правило, бессимптомные изменения ткани, которая уже некротизирована, была поставлена под сомнение на основании результатов наблюдений, полученных при проведении тромболизиса в лечебных целях, которые указывают на то, что ГТ может отрицательно влиять на исходы у пациентов. Понимание факторов риска развития геморрагической трансформации и лежащих в ее основе механизмов, а также клинической вариабельности ГТ в рамках неотложных терапевтических вмешательств при ишемическом инсульте может оказать помощь в раннем выявлении этого осложнения, определении безопасности способов реканализации, а также создании условий для будущих исследований в области профилактики или лечения геморрагической трансформации у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Геморрагическая трансформация является частым и, как правило, бессимптомным событием, которое развивается вслед за острым ишемическим инсультом и определяется по данным рутинной компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Точное установление частоты случаев развития ГТ затруднено вследствие различий в определениях ГТ между исследованиями, методов нейровизуализации, а также во времени проведения оценки с момента развития инсульта. Однако известно, что геморрагическая трансформация входит в структуру естественного течения церебрального инфаркта, а показатели частоты ее развития и тяжести увеличиваются при применении антикоагулянтов, тромболитиков и проведении эндоваскулярных манипуляций.

При развитии геморрагической трансформации так называемая бледная область (pale area) вначале пропитывается кровью в результате выхода ее компонентов (главным образом эритроцитов) за пределы сосудов в мозговую ткань, пораженную инфарктом. Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) вследствие ишемической дисфункции эндотелия капилляров в области инфаркта лежит в основе как отека головного мозга, так и развития ГТ ишемизированной ткани головного мозга. Процесс геморрагической трансформации, как правило, развивается в участках серого вещества, таких как глубокие ядра серого вещества и кора большого мозга, поскольку в сером веществе по сравнению с белым веществом выше плотность капилляров. С учетом того, что ГТ развивается в ткани головного мозга, которая уже некротизирована, клинические изменения, свидетельствующие о геморрагической трансформации, часто не заметны. Однако тяжесть ГТ варьирует от незначительного, бессимптомного петехиального прокрашивания некротизированной ткани головного мозга до крайне тяжелой, сливной геморрагической трансформации, характеризующейся клиническими проявлениями и обусловленной экстравазацией цельной крови через значительно поврежденный ишемизированный эндотелий. Поскольку ГТ может приводить к клиническому ухудшению и сопровождаться неблагоприятными исходами в связи с усиленным повреждением ткани головного мозга, важно определить, может ли быть ускорено или усилено развитие геморрагической трансформации (как с клиническими проявлениями, так и без них) при проведении терапевтических вмешательств в острой фазе ишемического инфаркта головного мозга. Актуальность этого вопроса возросла, поскольку все чаще проводят терапию, под воздействием которой нарушаются свертываемость крови и фибринолиз, к примеру, антитромботики и тромболитические препараты, часто в сочетании с реканализацией первоначально окклюзированными церебральными артериями при помощи различных вмешательств.

В этой статье мы сосредоточили свое внимание на клинических, визуализационных и лабораторных факторах, которые представляют собой наиболее постоянные предикторы частоты развития и тяжести геморрагической трансформации, с целью облегчить клиницистам оценку рисков, связанных с методиками реканализации, доступными для лечения пациентов с острым ишемическим инсультом. Мы надеемся, что знание этих данных будет побуждать к проведению исследований по изучению мер, которые будут способствовать снижению частоты развития, уменьшению тяжести и клинических последствий геморрагической трансформации у пациентов с острым ишемическим инсультом.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Предполагают, что в основе развития геморрагической трансформации  инфаркта головного мозга лежат несколько механизмов. Фрагментация и дистальная миграция эмболов с реперфузией ишемизированного участка сосудистого русла приводит к развитию ГТ вблизи первоначального места окклюзии. Примером этого служит геморрагическая трансформация в области базальных ганглиев после первоначальной эмболической окклюзии ствола средней мозговой артерии (СМА) (рис. 1). Альтернативный анатомический паттерн геморрагической трансформации наблюдается вдоль наиболее дистальных частей ишемизированных артериальных бассейнов при реперфузии ишемизированной ткани через лептоменингеальные коллатерали из соседних неповрежденных артериальных бассейнов. В обоих случаях объединяющим патофизиологическим механизмом является реперфузия ткани мозгового инфаркта, и ГТ развивается вследствие нарушения проницаемости ГЭБ и нарушения функции сосудистой базальной мембраны. Тем не менее относительный вклад этих двух механизмов в развитие геморрагической трансформации при ишемическом инфаркте не известен.

Рисунок 1. Геморрагическая трансформация вследствие дистальной миграции эмбола
Представлена грубая патология – обширный инфаркт правого полушария вследствие эмболической окклюзии ствола средней мозговой артерии (СМА) у пациента с геморрагической трансформацией (ГТ) проксимальной части инфаркта (в месте локализации перфорантных ветвей лентикулостриарных артерий). Реперфузия через лентикулостриарные артерии была связана с формированием геморрагической трансформации в области базальных ганглиев, тогда как поверхностная часть инфаркта в СМА остается бледной

В экспериментальной модели инфаркта головного мозга Lyden и Zivin обнаружили, что геморрагическая трансформация развивается преимущественно вследствие усиления коллатеральной циркуляции в ишемизированной зоне, возможно, на фоне сопутствующей артериальной гипертензии, тогда как механизм дистальной миграции тромба не имел особого значения в развитии ГТ. Напротив, в клинической практике по данным визуализации часто наблюдают паттерн ГТ, который согласуется с механизмом миграции вещества эмбола, при этом геморрагическая трансформация локализуется в проксимальной части первоначального ишемического инфаркта или распространяется на большую часть области инфаркта, как правило, участками в виде пятен (patchy distribution). Иногда геморрагическая трансформация наблюдается по ходу извилины (gyral pattern) в пределах области инфаркта (рис. 2), что указывает на более высокую плотность расположения капилляров в сером веществе по сравнению с таковой в белом. В чистом виде дистальный паттерн ГТ в пределах обширной области инфаркта в клинической практике наблюдается нечасто. Однако Ogata et al. предоставили описание семи случаев дистальной геморрагической трансформации, выявленной по результатам аутопсии, при сохранении проксимальной окклюзии тромбом, что исключало механизм фрагментации эмбола и свидетельствовало в пользу того, что наличие лептоменингеального коллатерального кровотока в области инфаркта послужило вероятным механизмом развития геморрагической трансформации в таких случаях. Согласно этим противоречивым наблюдениям, основной механизм развития ГТ при остром ишемическом инсульте все еще остается неясным, что указывает на то, что при различных обстоятельствах может быть задействован более чем один механизм.

Рисунок 2. Типичная геморрагическая трансформация по ходу извилины после эмболического инфаркта
На КТ-изображениях показана спонтанная геморрагическая трансформация эмболического инфаркта по ходу извилины (gyral pattern) в нижних отделах зоны кровоснабжения левой средней мозговой артерии

Целость ГЭБ зависит от плотности соединений эндотелиальных клеток и базальной пластинки, которая состоит из внеклеточных матриксных белков, в том числе коллагена IV типа, ламинина, энтактина, тромбоспондина, гепарансульфата, протеогликанов и фибронектина. Повреждение базальной пластинки, которая прикрепляется при помощи фибронектина и ламинина к эндотелию, может играть роль в патогенезе геморрагической трансформации. Просачивание компонентов крови при ГТ может приводить к механическому сдавлению, дополнительной ишемии и усилению повреждения паренхимы, которое обусловлено токсическим влиянием компонентов крови в пораженной ткани. Токсическое воздействие, вероятно, опосредовано миграцией лейкоцитов и высвобождением цитокинов, которые еще больше нарушают целость базальной пластинки и ГЭБ. Полагают, что активация протеолитических ферментов, особенно матриксных металлопротеиназ, еще больше нарушает функцию базальной пластинки. Согласно наблюдениям Hamann et al., отмечалась низкая плотность микрососудов и уменьшение плотности ламинина в базальной пластинке в зоне кровоизлияния ишемического инфаркта по сравнению с зонами, где кровоизлияние отсутствовало. Это указывает на то, что нарушение целости микрососудов базальной пластинки может быть потенциальным предиктором развития геморрагической трансформации с прогрессирующим повреждением и реперфузией, приводящей к повышенной экстравазации эритроцитов.

Влияние терапевтических вмешательств при остром ишемическом инсульте на частоту и тяжесть геморрагической трансформации оценивали в нескольких клинических испытаниях. В ходе сравнения применения альтеплазы и плацебо при последовательном наблюдении была выявлена повышенная частота развития геморрагических событий в группе альтеплазы, в том числе геморрагические инфаркты и паренхимальные кровоизлияния. Это подтверждает факт, что геморрагическая трансформация представляет собой компонент естественного течения некоторых форм церебральных инфарктов и применение препаратов, нарушающих коагуляцию или фибринолиз, может повышать частоту развития ГТ и усугублять ее тяжесть. Альтеплаза способствует высвобождению металлопротеиназы-9 и дегрануляции нейтрофильных гранулоцитов в исследованиях in vitro и на животных моделях. Предотвращение индуцированной альтеплазой дегрануляции нейтрофильных гранулоцитов и снижение риска развития ГТ у пациентов с ишемическим инсультом может быть достигнуто путем блокирования трансмиграции лейкоцитов. Мнение о том, что взаимодействие альтеплазы с поврежденным эндотелием церебральных сосудов вносит свой вклад в развитие геморрагической трансформации, подкрепляется данными наблюдений о том, что риск развития кровоизлияния в паренхиму при введении альтеплазы выше у пациентов с инфарктом головного мозга, чем у лиц с инфарктом миокарда, а при внутриартериальном введении альтеплазы риск развития паренхимального кровоизлияния выше, чем при введении такой же дозы внутривенно. В развитии геморрагической трансформации могут играть роль локальные повреждения церебральной сосудистой сети, обусловленные инфарктом, а также свойства самой альтеплазы и ее общая локальная доза (total local dose). Реперфузия ишемизированной ткани головного мозга запускает механизмы, которые из-за местного воздействия альтеплазы приводят к увеличению тяжести этих повреждений.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация геморрагической трансформации после острого ишемического инсульта варьирует в различных исследованиях, поскольку разные авторы пытались дать определение ГТ с учетом степени тяжести и, в меньшей степени, на основании клинических последствий. Pessin et al. были среди первых авторов, предоставивших описание анатомических вариантов геморрагической трансформации. Результаты их наблюдений позволили сформировать основу для определений, которые были впоследствии использованы в клинических испытаниях и сериях клинических случаев развития ГТ после тромболизиса. Следующие различия основаны на клинических и визуализационных характеристиках геморрагической трансформации.

Геморрагический инфаркт по сравнению с паренхимальной гематомой

В испытании ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study — Объединенное европейское исследование острого инсульта) различные типы геморрагической трансформации после острого ишемического инсульта были подразделены на геморрагический инфаркт (1-й и 2-й типы) и паренхимальное кровоизлияние (1-й и 2-й типы) на основании особенностей КТ-снимков: изолированное петехиальное пропитывание ткани инфаркта (геморрагический инфаркт 1-го типа) и сливные петехии в ткани инфаркта (геморрагический инфаркт 2-го типа), оба типа без сопутствующего масс-эффекта; однородное повреждение высокой плотности, занимающее менее 30% области инфаркта (паренхимальное кровоизлияние 1-го типа); и повреждение, занимающее более 30% области инфаркта со значительным масс-эффектом, возможным распространением кровоизлияния в полость желудочка, а также любое кровоизлияние за пределами области инфаркта (паренхимальное кровоизлияние 2-го типа) (рис. 3). У крыс со спонтанной гипертензией, подвергнутых 30-минутной окклюзии СМА, реперфузия после снятия лигатуры привела к развитию паттерна ГТ (MPT-признаки и данные патоморфологического исследования), который очень напоминал описание геморрагического инфаркта (1-го и 2-го типов) и паренхимального кровоизлияния (1-го и 2-го типов) у людей. В исследовании NINDS rt-PA Stroke (Исследование по изучению применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена при инсульте, проводимое под эгидой NINDS) не было обнаружено какого-либо явного различия между ГТ и паренхимальным кровоизлиянием; согласно определению ГТ необходимо наличие крови в любом количестве по результатам КТ после лечения (как альтеплазой, так и плацебо) независимо от того, отмечалось ли у пациента ухудшение неврологических функций или нет. Кроме того, определение крови в любом количестве на КТ при ухудшении неврологических функций квалифицировалось как наличие у пациента геморрагической трансформации с клиническими проявлениями независимо от того, могли ли другие признаки, такие как тяжелый отек головного мозга, вызвать ухудшение неврологических функций. Такое квалифицирование привело к относительно высокому показателю (согласно данным исследования — 6,4%) кровоизлияний в головной мозг с клиническими проявлениями, хотя в целом при оценке через 3 мес была выявлена статистически значимая клиническая польза альтеплазы. Полученные в ходе проведения исследования NINDS rt-PA данные указывают на то, что 70% внутримозговых кровоизлияний (ВМК) с клиническими проявлениями (кВМК) соответствуют паренхимальному кровоизлиянию в соответствии с определением ECASS, 73,5% ВМК с клиническими проявлениями согласно ECASS соответствуют паренхимальным кровоизлияниям 1-го и 2-го типов. Fiorelli et al. и Berger et al. провели анализ данных, полученных в исследованиях ECASS I и ECASS II соответственно, и в обеих сериях данных только случаи паренхимального кровоизлияния 2-го типа приводили к ухудшению неврологических функций в острой фазе инсульта и к более неблагоприятным исходам при оценке через 3 мес по сравнению с таковыми при геморрагическом инфаркте 1-го и 2-го типов и парен- химальном кровоизлиянии 1-го типа, которые не были связаны с теми или иными последствиями геморрагической трансформации.

Геморрагический инфаркт и паренхимальное кровоизлияние

Рисунок 3. Геморрагический инфаркт и паренхимальное кровоизлияние
На КТ-изображениях представлены примеры геморрагического инфаркта 1-го и 2-го типов, а также паренхимального кровоизлияния 1-го и 2-го типов (в соответствии с номенклатурой исследования ECASS).
ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study) – Объединенное европейское исследование острого инсульта.
ГИ – геморрагический инфаркт.
ПК – паренхимальное кровоизлияние.

Эти данные свидетельствуют о том, что большинство геморрагических трансформаций после острого ишемического инсульта, которые приводят к ухудшению неврологических функций в острой фазе, соответствуют случаям развития паренхимального кровоизлияния с формированием плотной гематомы и связанного с этим масс-эффекта. Данные, полученные Cerebral Embolism Study Group, указывают на наличие различий в патогенезе геморрагического инфаркта и паренхимального кровоизлияния: геморрагический инфаркт развивается вследствие мультифокальной экстравазации эритроцитов, которая наблюдается преимущественно в области серого вещества, тогда как паренхимальное кровоизлияние развивается из одного места локализации кровотечения из кровеносного сосуда, поврежденного ишемией или реперфузией. Эти анатомические различия подтверждаются данными патоморфологических исследований и результатами визуализации.

Сравнение геморрагической трансформации с клиническими проявлениями и без таковых

Согласно результатам исследования NINDS rt-PA, любое количество крови, выявленное при проведении КТ у пациента с ухудшением неврологических функций, квалифицируется как геморрагическая трансформация с клиническими проявлениями, тогда как исследователи ECASS-II считают необходимым для такого квалифицирования повышение более чем на четыре балла оценки по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale — шкала Национальных институтов здравоохранения для оценки степени неврологических нарушений при инсульте) и наличие крови любой локализации по результатам КТ. По данным исследования ECASS-III, повышение оценки более чем на четыре балла по шкале NIHSS следовало соотносить с наличием крови по результатам КТ, что, по всей вероятности, влекло за собой ухудшение неврологических функций. Такие различия в определении геморрагической трансформации с клиническими проявлениями делают неточным сравнение данных между исследованиями, но они подчеркивают важность разграничения ГТ с клиническими проявлениями и без них не только как клинически значимого вопроса, но и как полезного метода при проведении клинических испытаний лекарственных веществ у пациентов с острым ишемическим инсультом.

С тех пор как в испытании ECASS было выявлено, что случаи геморррагического инфаркта 1-го и 2-го типов, а также паренхимальное кровоизлияние 1-го типа не связаны с ухудшением неврологических функций или неблагоприятным долгосрочным исходом, результаты других исследований показали, что различные, даже без клинических проявлений, формы геморрагической трансформации могут оказывать отрицательное влияние на исход у пациентов с ГТ по сравнению с таковым у пациентов без ГТ. Существуют трудности анализа данных, полученных в разных исследованиях, из-за разницы в критериях, используемых для определения геморрагической трансформации, во времени выполнения КТ в отношении начала развития инсульта, проведения внутривенного тромболизиса, а также переменных, включенных в анализ в качестве потенциально искажающих результаты факторов. Однако доказательства указывают на то, что паренхимальное кровоизлияние 2-го типа связано с неблагоприятным клиническим исходом, тогда как геморрагический инфаркт 1-го типа — нет и связи между другими формами ГТ (геморрагический инфаркт 2-го типа и паренхимальное кровоизлияние 1-го типа) и исходами остаются неясными частично из- за небольшого размера выборки. Таким образом, несмотря на предположение, что геморрагический инфаркт 2-го типа и паренхимальное кровоизлияние 1-го типа, даже без клинических проявлений, могут вносить свой вклад в развитие неблагоприятных долгосрочных исходов, необходимо проведение анализа более крупных наборов данных, чтобы сделать определенные выводы по этому противоречивому вопросу.

Развитие геморрагической трансформации на раннем этапе (<24 ч) по сравнению с более поздним ее развитием (>24 ч)

Время развития геморрагической трансформации, которая является частью естественнного течения церебрального эмболического инфаркта, варьирует в широких пределах, иногда временной промежуток между инсультом и развитием ГТ достаточно существенный (рис. 4). Факторы, связанные с отсроченным развитием ГТ ишемического инфаркта, изучены плохо. Геморрагическая трансформация, развитие которой, по всей вероятности, инициируется терапевтическими вмешательствами, как правило, возникает в предсказуемый промежуток времени. Согласно данным исследования NINDS rt-PA, геморрагическая трансформация после проведения тромболизиса обычно развивается на ранних этапах (<24 ч), при этом все фатальные паренхимальные кровоизлияния наблюдаются в этот промежуток времени и 80% из них развиваются в течение 12 ч после проведения лечения. Длительная отсрочка обычно отмечена в случаях, когда инициирующим событием является проведение внутривенной антикоагуляции при остром ишемическом инсульте. Такая разница во временном промежутке развития ГТ может быть обусловлена просто временем, которое занимает достижение антикоагуляционного эффекта, особенно при использовании гепарина; значительные отсрочки по времени наблюдаются при достижении терапевтических уровней антикоагуляции при введении гепарина, особенно если в начале лечения не использовалось болюсное введение.

Рисунок 4. Отсроченная геморрагическая трансформация инфаркта мозжечка
На КТ-изображениях представлен обширный эмболический инфаркт мозжечка в бассейне задней нижней мозжечковой артерии (А) у 73-летней женщины с пароксизмальной фибрилляцией предсердий, со спонтанно отсроченным (8 дней спустя) развитием геморрагической трансформации (В), в дальнейшем определенной как паренхимальное кровоизлияние 1-го типа согласно данным исследования ECASS.

При принятии решения о влиянии терапевтических вмешательств на время развития геморрагической транформации следует учитывать ряд факторов, которые могут влиять на сроки обнаружения ГТ при визуализации. К этим факторам относят проведение визуализации в определенный временной промежуток после вмешательства в рамках клинических испытаний, на фоне наблюдаемого клинического ухудшения или спустя некоторое время в рамках обсервационных исследований при изучении естественного течения геморрагической трансформации. На время выявления также влияет точность используемого метода визуализации, например, КТ или МРТ с/без последовательностью градиентного эха или режимом изображений, взвешенных по неоднородности магнитного поля, которые наиболее чувствительны в отношении выявления компонентов крови.

Кровоизлияние в головной мозг, расположенное на удалении от участка острого ишемического инсульта

Выявление геморрагической трансформации в месте, отдаленном от участка острого ишемического инсульта, ограничено случаями паренхимального кровоизлияния, поскольку геморрагический инфаркт всегда локализуется в пределах исходного инфаркта. Паренхимальные кровоизлияния, не связанные с локализацией острого ишемического инсульта, после проведения внутривенного тромболизиса развиваются редко (примерно в 3% случаев). Хотя их патогенез часто неясен, некоторые случаи могут быть связаны с уже существующим латентным церебральным повреждением, таким как микрокровоизлияние или церебральная амилоидная ангиопатия, тогда как потенциальная роль сопутствующих, однако бессимптомных острых эмболических инфарктов остается теоретической.

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРЕДИКТОРЫ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

Несколько факторов связаны с геморрагической трансформацией или являются ее предикторами. Хотя применение некоторых из этих маркеров в клинической практике может быть ограничено, разработка методов визуализации и идентификация прогностических биомаркеров могут помочь при включении пациентов с повышенным риском развития геморрагической трансформации в группу, представляющую особый интерес при рассмотрении возможности проведения фибринолитической или антитромботической терапии при остром ишемическом инсульте.

Возраст

Исследования по изучению возраста как фактора риска развития геморрагической трансформации сосредоточены преимущественно на пациентах с инсультом, которые получали фибринолитическую терапию, тогда как существует сравнительно небольшое количество сообщений, в которых изучался этот вопрос у пациентов, получавших антикоагулянты. Хотя возраст был обозначен как независимый фактор риска развития ГТ у пациентов с церебральным эмболизмом и при паренхимальном кровоизлиянии 2-го типа у лиц, получавших внутривенно альтеплазу, результаты исследования NINDS rt-PA показали, что возраст не является статистически значимым предиктором развития кВМК. Хотя метаанализ 55 исследований выявил, что более пожилой возраст является фактором, связанным с повышенным риском развития ВМК после введения альтеплазы, польза ее применения в пожилом возрасте в целом была зарегистрирована в ходе проведения третьего Международного исследования инсульта (Third International Stroke Trial — IST-3), в котором участвовало большое количество (53%) лиц старше 80 лет, при этом у них не был повышен показатель развития ВМК после введения альтеплазы по сравнению с таковым у лиц моложе 80 лет. По нашему опыту, общее соотношение риска и пользы после проведения тромболизиса внутривенной альтеплазой у пожилых людей носит положительный характер — исходы улучшаются, несмотря на относительное повышение частоты геморрагических осложнений.

Подтипы инсульта

Среди подтипов ишемического инсульта наиболее высокая частота развития геморрагической трансформации связана с кардиоэмболией: в 5% случаев эмболических инсультов при проведении КТ на ранних этапах выявляют геморрагический инфаркт и еще в 10% — кровоизлияние проявляется спустя несколько дней. Такая предрасположенность к развитию ГТ наблюдается в тех случаях, когда кардиоэмболия приводит к окклюзии крупной артерии и несостоятельности коллатерального кровотока. При внутривенном введении альтеплазы фибрилляция предсердий является существенным фактором риска развития внутричерепного кровоизлияния (как кВМК, так и паренхимального кровоизлияния) как результат ее связи с церебральной эмболией — этот подтип инсульта приводит к более обширным инфарктам и более неблагоприятным исходам по сравнению с таковыми при других типах ишемического инсульта.

Пациентам с искусственными клапанами сердца требуется особое внимание, поскольку у них высок риск развития церебральной эмболии и геморрагической трансформации. Риск развития ГТ, как правило, усугубляется приемом пероральных антикоагулянтов и иногда эндокардитом, который повышает риск развития ГТ даже при использовании антикоагулянтов в субтерапевтических дозах.

Другие подтипы ишемического инсульта, такие как криптогеный инсульт, иногда сопровождаются развитием геморрагической трансформации, которая обычно представлена в виде геморрагического инфаркта, а не паренхимального кровоизлияния. ГТ встречается исключительно редко в случаях окклюзии малых сосудов или при лакунарном инсульте.

ПАРАМЕТРЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

Компьютерная томография

У пациентов, не получавших лечение альтеплазой, единственным независимым предиктором развития геморрагической трансформации в ходе проспективного исследования было выявлено определение фокального участка пониженной плотности по результатам КТ, выполненной на ранних этапах (в пределах 5 ч) после развития симптоматики. Наличие такого участка пониженной плотности было связано с развитием в дальнейшем ГТ (в 77% случаев), а его отсутствие указывало, что в 94% случаев ГТ не возникала. У пациентов, получавших альтеплазу, наличие ранних признаков ишемии по данным исходной КТ являлось предиктором развития геморрагической трансформации, но влияние этого признака варьировалось в соответствии с тяжестью ранних ишемических изменений и временным промежутком между развитием инсульта и введением альтеплазы. По данным исследования NINDS rt-PA ранние ишемические изменения определяли как наличие одного или более из следующих признаков: утрата границы между серым и белым веществом, снижение интенсивности сигнала от участка паренхимы головного мозга и компрессия ликворных пространств. В течение первых 3 ч у пациентов с ранними ишемическими изменениями не наблюдалось статистически значимо более высоких показателей развития кВМК по сравнению с таковыми у пациентов без ранних ишемических изменений, даже в тех случаях, когда ранние ишемические изменения затрагивали более трети бассейна СМА. Однако в этом исследовании был проведен анализ всех трех форм ранних ишемических изменений и некоторые из них могут не быть столь мощными предикторами развития ГТ, как отек или масс-эффект, которые, как было показано, обладают высокой степенью корреляции с риском развития кВМК. При проведении последующего анализа исследования NINDS rt-PA с использованием инструмента визуализации Alberta Stroke Programme Early CT Scale (ASPECTS) у пациентов с оценкой по шкале ASPECTS семь баллов и менее (то есть указывающей на обширное снижение рентгеновской плотности паренхимы) не было выявлено статистически значимого увеличения показателя развития кВМК. Однако в других исследованиях было зарегистрировано существенное влияние размера ранних ишемических изменений по результатам КТ на риск развития ГТ: у пациентов, которым внутривенно вводили альтеплазу в пределах 3 ч после развития инсульта, Barber et al. выявили, что у 14% пациентов с ишемическими изменениями, затрагивающими более одной трети бассейна СМА (n=65), развилось кВМК по сравнению с 1% у пациентов, у которых была затронута одна треть и менее бассейна СМА (n=91).

В период 3-6-часового временного окна связь между исходными КТ-признаками и риском развития геморрагической трансформации, по-видимому, более закономерна. В исследовании ECASS-II наличие ранних ишемических изменений коррелировало с паренхимальными кровоизлияниями и кВМК. Этот результат был подтвержден при помощи инструмента ASPECTS — оценка по этой шкале семь баллов и менее была связана с повышенным риском развития паренхимального кровоизлияния. По данным исследования PROACT II, у пациентов с оценкой по шкале ASPECTS семь баллов и менее частота развития кВМК также была высокой, хотя различия не были статистически значимыми. Аналогичная связь между снижением рентгеновской плотности паренхимы по результатам исходной КТ и риском развития ГТ была зарегистрирована после проведения внутриартериального тромболизиса в течение в среднем 4 ч после появлениям симптоматики инсульта. Хотя связь между ранними ишемическими изменениями и риском развития геморрагической трансформации более закономерна в исследованиях, в которых учитывалось позднее временное окно для проведения лечения альтеплазой, не было обнаружено четких доказательств, что позднее временное окно связано с повышенным риском развития ГТ. По данным объединенного анализа этих исследований, в которых учитывалось раннее (<3 ч) и позднее временное окно, не обнаружено статистически значимой связи между временем до начала лечения и риском развития паренхимального кровоизлияния; показатели были сходными для различных временных промежутков до начала лечения.

Помимо наличия отека или масс-эффекта при проведении КТ на исходном этапе, другие КТ-признаки коррелировали с развитием ГТ после тромболизиса (например, лейкоареоз). Souza et al. оценили значимость проведения КТ-перфузионных исследований для прогнозирования развития геморрагической трансформации и зарегистрировали наличие стойкой связи между выявленным при проведении КТ-перфузии снижением перфузии и последующим развитием ГТ, при этом степень точности была такой же, как и при проведении диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ). Такая точность указывает на то, что КТ-перфузия может быть значимым методом оценки риска развития геморрагической трансформации у пациентов, которым не может быть проведена МРТ головного мозга при исходной оценке.

Магнитно-резонансная томография

МРТ представляет собой более чувствительный метод, чем КТ, в отношении выявления геморрагической трансформации после острого ишемического инсульта, особенно в случае использования последовательности градиентного эха, которая является высокоточным методом для определения уровня компонентов крови, главным образом дезоксигемоглобина и гемосидерина. Arnould et al. с использованием 1,5 Т МРТ сообщили о высокой точности градиент-эха последовательности при выявлении ГТ после проведения тромболизиса по сравнению с КТ и МРТ с использованием импульсных последовательностей FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery — инверсия-восстановление с подавлением сигнала от свободной жидкости) и спинового эха. Однако необходимо адаптировать под МРТ определение геморрагического инфаркта и паренхимального кровоизлияния. Fiebach et al. привели доказательства того, что масс-эффект, обусловленный обширным размером инфаркта, в сочетании с компонентом геморрагического инфаркта 2-го типа может быть неверно интерпретирован как паренхимальное кровоизлияние, если при проведении МРТ в качестве «золотого стандарта» используется только последовательность градиентного эха. Широкая доступность 3Т-систем с высокой чувствительностью к определению компонентов крови дополнительно повышает риск ложноположительного диагноза паренхимального кровоизлияния; в этой связи сочетание последовательностей FLAIR, ДВ-МРТ и градиентного эха, по-видимому, в большей степени соответствует протоколу визуализации по выявлению и описанию геморрагического инфаркта. Кроме того, результаты двух исследований показали, что снижение объема внешнего коэффициента диффузии при исходной МРТ может быть независимым предиктором развития геморрагической трансформации после тромболизиса альтеплазой. Согласно результатам другого исследования, существует связь между большим объемом повреждения в последовательности ДВ-МРТ и крайне низким или полным отсутствием видимого церебрального объема крови или кровотока с риском развития геморрагической трансформации. Напротив, Thomalla et al. сообщили, что более обширный объем повреждения по данным перфузионного изображения (показатель длительность ишемии) был связан с геморрагическим инфарктом, но не с паренхимальным кровоизлиянием. Эти данные подкрепляют гипотезу о том, что различные патогенетические механизмы ответственны за развитие геморрагического инфаркта (развивается вследствие ишемии и реперфузии) и паренхимального кровоизлияния (существовавшие ранее сосудистые процессы дополняют влияние реперфузии ишемизированного головного мозга, возможно, вместе с биологическим эффектом альтеплазы).

Другие радиологические маркеры изменения проницаемости ГЭБ могут быть предикторами развития геморрагической трансформации после ишемического инсульта. Контрастное усиление гадолиний-диэтилентриамин пентауксусной кислотой (gadolinium-diethylenetriamine pentacetate — Gd-DTPA) может помочь в прогнозе развития кровоизлияний под влиянием альтеплазы у крыс, у которых условный коэффициент диффузии, Т2-взвешенные или перфузионные изображения имеют недостаточную прогностическую ценность. Эти методики оценивали и у людей, в том числе изучали такие маркеры, как отсроченное контрастирование гадолинием ликворного пространства или увеличение борозд в режиме FLAIR MPT, усиление сигнала от паренхимы в Т1- взвешенном режиме после контрастирования, гиперинтенсивный острофазовый маркер реперфузии (hyperintense acute reperfusion marker — HARM) (Термин HARM впервые был введен в обиход Warach et al. в 2004 году. Визуализационный феномен, описываемый этим термином, наблюдают на повторных МР-томограммах в ходе серии исследований только у тех пациентов, кому при проведении предшествующих исследований вводили контраст. Проявляется он в виде гиперинтенсивного сигнала от заполненного ЦСЖ субарахноидального пространства. HARM описан у пациентов с острым ишемическим инсультом, а также с синдромом гиперперфузии после стентирования или временной баллонной окклюзии сонных артерий. Лучше всего данный феномен визуализируется при использовании импульсной последовательности FLAIR. Такие контрастные вещества, как гадобутрол, не проникают через неповрежденный ГЭБ, а после реперфузии контраст выходит за его пределы. HARM считают ранним маркером нарушения целостности ГЭБ.), визуализацию проницаемости ГЭБ при помощи перфузионной МРТ или в режиме Т2 до начала лечения. Локальное усиление сигнала в режиме FLAIR в пределах острого инфаркта также коррелировало с повышенным риском развития кВМК по результатам двух исследований, но данные указывают на то, что такое усиление сигнала почти универсально спустя 3-6 ч после развития инсульта и не является предиктором развития геморрагической трансформации в дальнейшем.

Значение «немых» микрокровоизлияний как предикторов развития геморрагической трансформации после тромболизиса неизвестно. Хотя было высказано предположение, что их наличие на последовательностях градиентного эха является прогностическим в отношении повышенного риска развития ГТ после введения альтеплазы, данные когортных исследований указывают, что микрокровоизлияния не являются независимым фактором риска развития ВМК на ранних этапах и кВМК независимо от количества этих микрокровоизлияний. Huang et al. в исследовании, в котором выполнялась чувствительно-взвешенная последовательность МРТ, сообщили о существовании связи между наличием микрокровоизлияний и последующим развитием геморрагической трансформации у пациентов с инфарктом в бассейне СМА. Для оценки роли этих сосудистых повреждений в развитии ГТ в дальнейшем необходимо изучить проспективные данные, полученные при исследовании крупной когорты пациентов, стратифицированных на этапе исходной оценки по количеству и распространенности микрокровоизлияний.

МРТ с проведением последовательности градиентного эха и чувствительно-взвешенной последовательности превосходит КТ и другие последовательности МРТ в отношении выявления геморрагической трансформации ишемического инфаркта головного мозга. Такие различия в диагностической чувствительности в сочетании с расширением использования ЗТ МРТ исключают корректное сравнение данных о ГТ, полученных по данным МРТ и КТ. Дальнейшие исследования по изучению частоты развития ГТ после тромболизиса и ее особенностей должны в идеале включать в себя такие более чувствительные методы МРТ.

ПРОДОЛЖЕНИЕ СМОТРЕТЬ ЗДЕСЬ: Ишемический инсульт и геморрагическая трансформация. Часть 2