Специалистам / Практика / Практика (статья)

Двигательные расстройства при болезни Паркинсона

Двигательные расстройства при болезни ПаркинсонаНа сегодня болезнь Паркинсона (БП) является наиболее распространенным нейродегенеративным двигательным расстройством. Клинический спектр БП выходит за пределы нарушений функций двигательного контроля, а немоторные симптомы могут быть начальными проявлениями заболевания, предшествуя за много лет появлению первых классических признаков двигательных нарушений.

Идиопатическое расстройство поведения (ИРП) в RЕМ-фазу сна (rapid-eye-movement — фаза быстрых движений глаз) представляет собой парасомнию, для которой характерна утрата мышечной атонии, ассоциированной с RЕМ-сном, и поведения, обусловленного сновидениями. По всей видимости, она имеет наибольшее прогностическое значение из всех немоторных проявлений, связанных с повышенным риском развития болезни Паркинсона у здоровых в другом отношении лиц. Iranzo et а1. предоставили результаты долгосрочного наблюдения за когортой из 44 пациентов с ИРП в RЕМ-фазу сна (далее — ИРП). В среднем спустя 6 лет после установления диагноза (и спустя 12 лет после субъективного воспоминания о первых симптомах ИРП) у 82% пациентов отмечался клинически развернутый один из четырех определенных нейродегенеративных синдромов, в том числе БП у 36% и деменция с тельцами Леви у 32%. Важно, что эти клинические диагнозы были посмертно подтверждены в трех случаях, в которых потеря нейронов и отложение телец Леви были также отмечены в ядрах ствола головного мозга, вовлеченных в регуляцию атонии в RЕМ-фазу сна. Очевидно, эти результаты поднимают фундаментальные вопросы об определении БП, т.е. было ли ИРП у тех, кто в дальнейшем соответствовал диагностическим критериям болезни Паркинсона, на самом деле первым проявлением БП-специфической патологии с тельцами Леви в головном мозге и, следовательно, являлось ранней премоторной стадией болезни Паркинсона, а не фактором риска развития БП.

Недавно группа экспертов обсуждала вопросы в отношении существующих диагностических критериев болезни Паркинсона, обусловленные не только увеличением количества доказательств возможности существования ранней премоторной стадии заболевания, но также различными патологиями, связанными с некоторыми генетически определенными типами БП. Биомаркеры для выявления болезни Паркинсона не доступны, но предпринимаются попытки к выявлению возможных претендентов. Один из примеров получен из хранилища цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), относящегося к Инициативе по выявлению маркеров прогрессирования БП (Parkinson Progression Marker Initiative — PPMI). В нем провели сравнение промежуточных результатов 63 пациентов (из 400 проанализированных случаев), не получавших лечение и находящихся в самых ранних фазах заболевания, с 39 здоровыми лицами группы контроля (при общем целевом наборе 200 человек). Была выявлена связь между БП и низкими концентрациями в ЦСЖ Aß1-42 и белком P-tau 181, а также ассоциация между общим количеством тау-белка и α-синуклеина и тяжестью двигательных нарушений. Диагностика болезни Паркинсона на более ранних этапах, чем это возможно на основании установленных диагностических критериев, по-видимому, представляет собой основную потребность, когда речь идет о методах лечения, модифицирующих течение заболевания. К сожалению, такие методы продолжают оставаться недостижимой целью, и в 2013 г. увидела свет публикация о других отрицательных результатах исследования по модифицирующему течению заболевания, в котором дизайн с отсроченным началом не показал наличия разницы в отношении двигательного исхода между более ранним или поздним началом лечения агонистом дофамина прамипексолом, что было оценено по объединенной рейтинговой шкале болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale), a также снижения связывания стриатуме транспортера дофамина, оцененного при помощи ОФЭКТ с изотопом 123I-FP-CIT.

Стимуляция глубоких отделов головного мозга с имплантацией электродов, направленная на субталамическое ядро, является лечением первого ряда выбора у пациентов, у которых невозможно будет достичь удовлетворительного контроля за двигательными функциями при помощи доступного медикаментозного лечения. Результаты нескольких тщательно проведенных рандомизированных контролируемых испытаний подтвердили эффективность и преимущество стимуляции глубоких отделов головного мозга по сравнению с наиболее действенным медикаментозным лечением у пациентов с выраженной болезнью Паркинсона, средняя продолжительность которой составляла 12 лет. Недавно в рамках исследования EARLYSTIM была проведена оценка того, может ли вмешательство в виде нейростимуляции способствовать улучшению качества жизни и двигательной симптоматики на более ранних стадиях заболевания. Исследователи распределили методом рандомизации 251 пациента (средний возраст составил 52 года; продолжительность болезни в среднем — 7,5 года) с недавним (менее 3 лет) дебютом двигательных осложнений, связанных с приемом леводопы, в группы для проведения стимуляции глубоких отделов головного мозга (субталамического ядра) в сочетании с наиболее оптимальной медикаментозной терапией или для проведения только наиболее оптимальной медикаментозной терапии. При сравнении с применением только оптимальной медикаментозной терапии по данным двухлетнего периода наблюдения стимуляция глубоких отделов головного мозга на ранних этапах способствовала статистически значимому улучшению качества жизни, снижению двигательной инвалидизации, повышению повседневной активности и уменьшению двигательных осложнений, связанных с приемом леводопы.

Существует утверждение, что проведение стимуляции глубоких отделов головного мозга следует рассматривать вскоре после появления первых двигательных осложнений. Такое мнение, по-видимому, является поспешным по нескольким причинам, в том числе имеет значение, что принимавшая участие в исследовании популяция была тщательно отобрана и, вероятно, представляла менее 5% всех пациентов, которых наблюдают в специализированных больницах. Исключительно высокая частота суицидов в этом испытании может дополнительно указывать на то, что пациенты отличались от общей популяции людей с БП. Также смешиваемый эффект ожиданий пациентов тяжело анализировать в рамках исследования без ослепления, такого как EARLY-STIM. Долгосрочный исход в этой когорте поможет прояснить полезное действие от проведения стимуляции глубоких отделов головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона и ранними двигательными осложнениями.

У большинства пациентов с выраженной болезнью Паркинсоа немоторные симптомы становятся более значимой причиной инвалидизации, чем двигательные осложнения, а методы их лечения по-прежнему немногочисленны. Недавние успехи были достигнуты в области лечения психоза; пимавансерин, обратный агонист 5-НТ2А-рецепторов серотонина, был протестирован в ходе проведения двойного слепого, плацебо-контролируемого испытания фазы III с участием 199 пациентов с БП и галлюцинациями или иллюзиями. Новейшее соединение продемонстрировало статистически значимое полезное действие по сравнению с плацебо не только на позитивные психотические симптомы, но и на общее клиническое впечатление, ночной сон, дневное бодрствование, а также на бремя, возложенное на лиц, осуществляющих уход, тогда как двигательные функции остались без изменений. Пимавансерин может представлять собой новый подход к лечению психоза, который, по всей видимости, не имеет существенных проблем в отношении безопасности и не приводит к ухудшению двигательных функций.

Неприятный факт, но в отличие от болезни Паркинсона, не существует эффективной терапии для так называемого атипичного паркинсонизма, к примеру, множественной системной атрофии (MCA), прогрессирующего надъядерного паралича или кортикобазальной дегенерации. У пациентов наблюдается неуклонно прогрессирующее течение этих заболеваний с тяжелой инвалидизацией и, в конечном итоге, в течение 10 лет наступает смертельный исход. Количество исследований в области лечения, модифицирующего течение этих нейродегенеративных состояний, весьма небольшое, и те несколько исследований, которые были проведены (главным образом при MCA), оказались нерезультативными. В 2013 г. консорциум японских и международных исследователей впервые сообщил о выявлении потенциально являющейся причиной болезни мутации в гене COQ2, кодирующем необходимый фермент для биосинтеза коэнзима Q10, у двух семей с многократными случаями MCA. Функционально поврежденные варианты этого же гена были также связаны с развитием спорадической MCA в подкогорте японских пациентов в рамках этого крупного совместного исследования, участие в котором приняли более 800 пациентов. Полученные результаты впервые особым образом выделяют нарушенный метаболизм энергии в митохондриях в качестве важного патогенетического пути развития MCA и потенциальной мишени для новых средств лечения.

В настоящее время генетическое тестирование позволяет идентифицировать в бессимптомной стадии лиц с наследственными двигательными нарушениями, такими как болезнь Гентингтона или спиноцеребеллярная атаксия (СЦА). Итоговое 3-летнее наблюдение когорты пациентов в рамках исследования TRACK-HD предоставило различные ориентиры прогрессирования болезни Гентингтона, которые не зависят от возраста и длины CAG-повторов, у 298 пациентов в досимптомной стадии и пациентов с болезнью Гентингтона в ранней стадии. Были опубликованы исходные данные исследования с участием 264 потомков или сибсов пациентов с СЦА1, СЦА2, СЦАЗ или СЦА6 с/без положительного результата генетического тестирования. Мы с нетерпением ожидаем получения результатов этого продолжающегося последующего наблюдения. Результаты данных обсервационных когортных исследовании имеют важное значение не только для разработки дизайна будущих клинических испытаний в области изучения болезни Гентингтона и СЦА, но также служат примером в отношении изучения биомаркеров других более распространенных нейродегенеративных заболеваний, таких как спорадическая болезнь Альцгеймера или болезни Паркинсона, для которых не существует высокопрогностических тестов, которые можно использовать в доклинической стадии болезни.