Медицина / Патология / Патология (статья)

Лихорадка Денге в клинической практике

Лихорадка денгеВ настоящее время круг посещаемых туристами новых географических регионов существенно расширился. В связи с этим врачам различного профиля приходится иметь дело с неизвестными, в том числе «экзотическими» инфекциями, к которым относится лихорадка денге.

Лихорадка денге (dengue fever) — острое арбовирусное заболевание, протекающее с высокой температурой тела, общей интоксикацией, миалгией и артралгией, экзантемой, лимфаденопатией, выраженной лейкопенией и с относительным лимфо- и моноцитозом. Некоторые клинические формы лихорадки денге протекают с геморрагическим синдромом. При повторном инфицировании взрослых, а также при первичном инфицировании новорожденных, получивших антитела от матери, заболевание может протекать в геморрагической форме. Относится к трансмиссивным зоонозам.

Распространение лихорадки денге

Источником инфекции является больной человек и обезьяны, переносчиками — комары Aedes aegypti у человека и Aedes albopictus у обезьян. Комар Aedes aegypti становится заразным через 8-12 суток после питания кровью больного человека и может оставаться инфицированным 3 месяца и более. Вирус размножается в теле комара при температуре воздуха не ниже 22°С. В связи с этим лихорадка денге распространена в тропических и субтропических регионах (от 42° северной широты до 40° южной широты). За последние десятилетия заболеваемость лихорадкой денге во всем мире значительно возросла: риску заболеть подвергаются около 2,5 млрд человек или каждые два из пяти жителей земного шара. По последним оценкам ВОЗ, ежегодно в мире происходит порядка 50 млн случаев инфицирования денге. Заболевание стали чаще регистрировать в Индии, Вьетнаме, Сингапуре, Таиланде, на Филиппинских островах, а также в странах Европы. Так, в мае 2010 г. 2 случая лихорадки денге были выявлены в Томске у лиц, заражение которых произошло на территории острова Бали. Наиболее уязвимыми к болезни являются лица, вновь прибывшие в эндемичный регион.

В настоящее время заболевание является эндемичным более чем для 100 государств в Африке, Америке, Восточном Средиземноморье, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Наиболее распространена болезнь в Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. До 1970 г. эпидемии геморрагической лихорадки денге случались лишь в девяти странах, а к 1995 г. это число возросло более чем в четыре раза. В 2007 г. на Американском континенте было зарегистрировано более 890 тыс. случаев заболевания лихорадкой денге, из которых в 26 тыс. случаев развилась геморрагическая форма заболевания. Только в Венесуэле было зарегистрировано более 80 тыс. случаев лихорадки денге, включая более 6 тыс. случаев геморрагической формы. По мере распространения болезни в новые районы возрастает не только число спорадических случаев заболевания, но и происходят новые вспышки болезни.

Этиология

Возбудитель лихорадки денге относится к вирусам семейства Togaviridae, рода Flavivirus (арбовирусы антигенной группы В). Содержит РНК. Имеет двухслойную липидную оболочку из фосфолипидов и холестерола. Размеры вириона составляют 40-45 нм в диаметре. Инактивируется при обработке протеолитическими ферментами, прогревании выше 60°С, ультрафиолетовом облучении и воздействии дезинфицирующих веществ. Известно 4 типа вируса денге, различных в антигенном отношении. Вирусы денге имеют антигенное родство с вирусами желтой лихорадки, японского и западнонильского энцефалитов. Культивируются на клетках почек обезьян, хомяков, культурах тканей HeLa и др. В сыворотке крови больных при комнатной температуре возбудитель лихорадки денге сохраняется до 2 мес, а в высушенном материале — до 5 лет.

Патогенез

Вирус проникает в организм человека через кожу при укусе зараженного комара. На месте ворот инфекции через 3-5 дней возникает ограниченное воспаление, где происходит размножение и накопление вируса. Вирусемия начинается в последние 12 ч инкубационного периода и продолжается до 3-5 суток лихорадочного периода. Клинические проявления зависят от типа вируса. Классическая картина лихорадки денге обычно обусловлена 1-ми 2-м типами вируса. Другие типы обладают выраженными вазотропными свойствами и обусловливают возникновение геморрагического синдрома. Заболевания, обусловленные 2, 3-м и 4-м типами вируса денге, вызывают филиппинскую геморрагическую лихорадку. При сингапурской геморрагической лихорадке выявляли все 4 типа вирусов. Таиландскую геморрагическую лихорадку связывали с «новыми» типами вирусов (типы 5-й и 6-й), однако их существование оспаривается.

При геморрагической форме лихорадки денге поражаются преимущественно мелкие сосуды, где наблюдается набухание эндотелия, периваскулярный отек и инфильтрация мононуклеарами. В более тяжелых случаях возникают множественные кровоизлияния в эндо- и перикарде, плевре, брюшине, слизистой оболочке желудка и кишечника, в головном мозге.

Главную роль в патогенезе геморрагических лихорадок играет развитие тромбогеморрагического синдрома (ТГС). ТГС (синдром М.С. Мачабели) — симптомокомплекс, обусловленный универсальными и неспецифическими свойствами крови, лимфы, тканевой жидкости, клеточных и межклеточных структур инициировать коагуляцию. В результате ретракции кровь расслаивается на компоненты различного агрегатного состояния.

ТГС в своем развитии проходит четыре стадии:

I. (стадия гиперкоагуляции). Начинается в клетках тканей поврежденного органа, что приводит к высвобождению коагуляционно активных веществ, а реакция активации коагуляции распространяется на кровь. Длительность стадии обычно непродолжительная.
II. (стадия нарастающей коагулопатии потребления и непостоянной фибринолитической активности). Характеризуется снижением числа тромбоцитов и уровня фибриногена, а также расходом других плазменных факторов коагуляционно-литической системы организма. На этой стадии начинается и нарастает синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) (неполный синдром ДВС).
III. (дефибриногенационно-фибринолитическая стадия), в которой наблюдают дефибриногенацию и тотальный, но не постоянный фибринолиз. Соответствует полному ДВС-синдрому.
IV. (восстановительная стадия или стадия остаточных тромбозов и окклюзии). При благоприятном течении ТГС отмечается возвращение к физиологическим нормам всех факторов коагуляционно-литической системы организма.

При геморрагической форме лихорадки денге первичный патологический процесс развивается на клеточномолекулярном уровне с обязательным вовлечением эндотелиальных клеток кровеносной системы, стволовых полипотентных клеток костного мозга. Скорость развития процесса обусловлена агрессивностью возбудителя, его тропностью к чувствительным клеткам (макрофаги и моноциты) и степенью зрелости иммунной системы. В разгар инфекционного процесса происходит изменение анатомо-морфологической целостности и функционального состояния микроциркуляторного русла, эндотелия сосудов и кроветворных органов. Наблюдается развитие гипоксии, ухудшение трофики органов и тканей и их универсальная функциональная недостаточность. Угрожающая жизни потеря крови встречается исключительно редко. Повышенная кровоточивость как признак изменения сосудистой проницаемости выступает в качестве одного из ведущих симптомов геморрагических лихорадок.

Вирус обладает также токсическим действием, вызывая дегенеративные изменения в печени, почках и миокарде.

После перенесенного заболевания иммунитет сохраняется около 2 лет. Он типоспецифичен, поэтому возможны повторные заболевания даже в тот же сезон (через 2-3 месяца) за счет инфицирования другим типом вируса.

Клиническая картина

Инкубационный период составляет от 3 до 15суток (в среднем 5-7 суток). В большинстве случаев заболевание начинается внезапно. Лишь у отдельных пациентов отмечаются продромальные явления: нерезко выраженные, в виде разбитости и умеренной головной боли за 6-10 ч до появления основных клинических проявлений. Обычно среди полного здоровья появляется озноб, боль в спине, крестце, позвоночнике, суставах (особенно коленных). Температура тела быстро повышается до 39-40°С. Отмечаются резкая адинамия, тошнота, головокружение, бессонница. Лицо красное, пастозное, сосуды склер инъецированы.

В зависимости от особенностей клинического течения различают лихорадочную форму денге (классическую) и геморрагическую лихорадку денге.

Для оценки тяжести геморрагической лихорадки денге ВОЗ предложила клиническую классификацию, в которой выделено IV степени заболевания:

I степень  — лихорадка, симптомы общей интоксикации, появление кровоизлияний в локтевом сгибе при наложении манжетки или жгута («проба жгута»). В периферической крови выявляют тромбоцитопению и сгущение.

II степень — к симптомам I стадии присоединяются спонтанные кровотечения (внутрикожные, из десен, желудочно-кишечные, маточные). В крови выявляют более выраженную гемоконцентрацию и тромбоцитопению.

III степень – присоединяются циркулярная недостаточность, возбуждение. В крови — значительная гемоконцентрация и тромбоцитопения.

IV степень – глубокий шок.

Тяжесть течения геморрагической лихорадки денге может быть обусловлена поражением нервной системы (менингит, энцефалит); дегидратацией с развитием гиповолемического шока; поражением почек с развитием острой почечной недостаточности, разрывом почки; органов дыхания (пневмония, отек легких); развитием инфекционно-токсического шока. Характер поражений определяет основное направление патогенетической терапии.

Ряд осложнений лихорадки денге может быть обусловлен присоединившимися в результате вторичной бактериальной инфекцией пневмонией, отитом, паротитом и др. Это обстоятельство требует назначения антибиотиков и других противовоспалительных препаратов.

Классическая форма лихорадки денге

Классическая форма лихорадки денге протекает более благоприятно. При этой форме выявляют характерную динамику пульса: в первые дни болезни отмечается тахикардия с частотой сердечных сокращений более 100 в 1 мин, а с 3-4-х суток регистрируется брадикардия менее 40 в 1 мин. Наблюдается значительная лейкопения (до 1,5-10⁹/л) с относительным лимфо- и моноцитозом, тромбоцитопенией. У большинства пациентов увеличиваются периферические лимфатические узлы. К концу 3-х суток температура тела критически снижается, затем через 1-2 сут вновь повышается, и появляются основные симптомы болезни. Спустя 2-3 сут температура тела снижается. Таким образом, общая длительность лихорадки составляет от 2 до 9 сут.

Характерным симптомом заболевания является экзантема. Она может появиться как во время первой лихорадочной волны (но чаще — при втором повышении температуры тела), а иногда в период апирексии после второй волны — на 6-7-е сутки болезни. Экзантема обильная макуло-папулезная или уртикарная, сильно зудящая; оставляет после себя отрубевидное шелушение. В период реконвалесценции длительно (до 4-8 нед) сохраняются астенизация, слабость, снижение аппетита, бессонница, мышечная и суставная боль.

Геморрагическая форма лихорадки денге

Геморрагическая форма лихорадки денге протекает более тяжело, особенно обусловленная типами вируса 4 и 6. Помимо указанных признаков начального периода появляется резко выраженный токсикоз. У большинства больных наблюдается рвота, значительное увеличение печени (у 50-80% больных). Со 2-го дня болезни появляется геморрагический синдром с обильной петехиальной сыпью (рис. 1-3), местами сливающиеся кровоизлияния в местах инъекции, повышенная ломкость сосудов, примесь крови в рвотных массах. Нередко у таких больных возникает тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. Повышается активность аминотрансфераз, нарастает остаточный азот, уменьшается количество мочи, появляется белок в моче. У части больных (до 20-40%) развивается коллапс с выраженной сердечно-сосудистой недостаточностью, снижением артериального давления, уменьшением пульсового давления до 20 мм рт. ст. и ниже, появляется цианоз. Увеличивается время кровотечения, нарастает тромбоцитопения, уменьшается количество фибриногена. В тяжелых случаях заболевание может закончиться летально (летальность при геморрагической форме около 5%). Такую форму чаще наблюдают у детей.

Геморрагическая форма лихорадки денге

Рис. 1. Геморрагическая форма лихорадки денге: поражение кожи правой кисти

Геморрагическая форма лихорадки денге

Рис. 2. Геморрагическая форма лихорадки денге: поражение кожи голеней

Геморрагическая форма лихорадки денге

Рис. 3. Геморрагическая форма лихорадки денге: поражение кожи левой голени

Особенности лихорадки денге, вызванной типами вируса 3 и 4, — отсутствие увеличения печени, более доброкачественное течение, коллапс развивается редко, геморрагический синдром проявляется в основном геморрагической сыпью.

Осложнения: энцефалит, менингит, психоз, полиневрит, пневмония, паротит, отит.

Диагностика лихорадки денге

В эндемичных районах распознавание лихорадки денге основывается на характерной клинической картине болезни (двухволновая лихорадка, экзантема, миалгия, артралгия, лимфаденопатия). ВОЗ предложены клиниколабораторные критерии лихорадки денге, которые включают лихорадку, геморрагический синдром, гепатомегалию, тромбоцитопению и увеличение гематокрита. При классической форме заболевания типична выраженная лейкопения (до 1500 в 1 мм³) с относительным лимфо- и моноцитозом. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с малярией, лихорадкой чикунгунья, паппатачи, желтой лихорадкой и другими геморрагическими лихорадками, реже приходится дифференцировать от кори и скарлатины.

Диагноз может быть подтвержден выделением вируса из крови (на 2-3-и сутки болезни), а также нарастанием в 4 раза и более титра специфических антител в парных сыворотках с интервалом 10-15 сут. Используют реакции связывания комплемента, торможения гемагглютинации и реакцию нейтрализации.

Лечение лихорадки денге

Необходимо соблюдение постельного режима, сроки которого определяются степенью тяжести больного.

При тяжелых осложнениях и развитии критических состояний пациента переводят в отделение интенсивной терапии и реанимации.

Большое значение имеет организация хорошего ухода за больными и обеспечение лечебного питания. Рекомендована диета № 4 с ограничением механических и химических раздражителей, содержащая 100 г белков, 70 г жиров и 250 г углеводов. Исключаются продукты, богатые клетчаткой, бульоны, соусы, пряности и др. Важен и способ приготовления — разрешаются вареные и тушеные блюда. Пищу подают теплой, дробно (4-5 раз в сутки). Количество выпиваемой жидкости должно составлять 1500-2000 мл в сутки. Можно использовать минеральные воды — Моршинскую, Трускавецкую, Ессентуки № 4 или Боржоми.

Лечение больных с лихорадкой денге преимущественно патогенетическое. Продолжается поиск путей воздействия на возбудитель — противовирусных препаратов и иммунной сыворотки. Интерферон для лечения геморрагической лихорадки денге оказался неэффективным.

Антимикробная терапия может быть использована только при развитии бактериальных осложнений. Наиболее тяжелым и опасным для жизни является сепсис, который может быть обусловлен различными микроорганизмами, в первую очередь стафилококками, пневмококками, клебсиеллой, эшерихиями и др.. Эмпирическую терапию антибактериальными препаратами в высоких дозах следует назначать, не дожидаясь результатов микробиологических исследований. При отсутствии эффекта на протяжении 48-72 ч необходимо сменить антибиотик. После бактериологического установления этиологии сепсиса необходимо провести коррекцию антибактериальной терапии с учетом возможной резистентности возбудителя.

Эмпирическая терапия предусматривает назначение, как правило, двух препаратов. Целесообразными являются следующие сочетания:

1. Цефалоспорины II-III поколений и метронидазол.
2. Ингибиторзащищенные пенициллины и аминогликозиды II-III поколений.
3. Карбапенемы и аминогликозиды II-III поколений.

Пневмонии, осложняющие течение геморрагической лихорадки, относятся к нозокомиальным пневмониям. Нередко они развиваются на фоне применения кортикостероидных препаратов. Для этиотропной терапии препаратами выбора являются цефепим, цефтазидим или цефоперазон в сочетании с аминогликозидами или фторхинолонами. Альтернативными препаратами являются карбапенемы, азтреонам, ванкомицин. При отсутствии бактериальных осложнений антибиотики не назначают.

Центральным звеном патогенеза геморрагических лихорадок является развитие ТГС. В связи с этим в патогенетической терапии больных важное значение имеет антикоагулянтная терапия — регулируемая гипокоагуляция. Она позволяет предупредить последствия гиперкоагуляции, то есть переход повышенной свертываемости крови во внутрисосудистое свертывание. Помимо применения антикоагулянтов для предупреждения тромбообразования используют также дезагреганты (ацетилсалициловую кислоту). В качестве антикоагулянтов применяют препараты гепарина.

При тяжелых формах геморрагических лихорадок с выраженным ТГС целесообразно использовать почасовое введение гепарина (внутривенно) по 40-50 тыс. ЕД в сутки. При легких формах геморрагической лихорадки и для профилактики тромбообразования лучше использовать низкомолекулярные препараты гепарина: эноксапарин, надропарин или дальтепарин.

Эноксапарин натрий, полученный из стандартного гепарина методом деполимеризации, высокоактивен в отношении тромбокиназы и не влияет на время кровотечения и время свертывания крови. Для предупреждения тромбообразования препарат назначают подкожно по 20 мг (0,2 мл раствора) 1 раз в сутки в течение 7-10 дней.

Дальтепарин натрий относится к антикоагулянтам прямого действия, выделен из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Связывает антитромбин плазмы, не влияет на время свертывания крови. Может назначаться больным с острой почечной недостаточностью. Для профилактики тромбоэмболических осложнений препарат вводят подкожно по 2,5 тыс. МЕ 1 раз в сутки (утром). Курс лечения составляет 5-7 дней. Противопоказан при наличии желудочно- кишечных кровотечений.

Надропарин кальций, относящийся к низкомолекулярным гепаринам, применяют для профилактики свертывания крови при гемодиализе.

Из дезагрегантов для лечения больных с геморрагическими лихорадками используют ацетилсалициловую кислоту по 0,75-1,5 г в сутки в течение 7-10 дней. В литературе отсутствуют данные об эффективности других дезагрегантов (пентоксифиллин, дипиридамол) при лечении больных геморрагическими лихорадками.

К наиболее активным средствам патогенетической терапии больных геморрагическими лихорадками относят глюкокортикостероиды. Их эффективность доказана при лечении больных геморрагической лихорадкой денге, Марбург и др. Доза и длительность терапии препаратами этой группы зависит от клинической формы и тяжести заболевания.

Терапию глюкокортикостероидами рекомендовано проводить по следующим показаниям:

1. Тяжелое течение с угрозой развития выраженной почечной недостаточности: анурия в течение суток и более, многократная рвота, боль в животе, геморрагические проявления, лейкоцитоз более 14,0-10⁹/л. Преднизолон назначают парентерально в суточной дозе 0,5-1 мг/кг. После появления полиурии суточную дозу начинают снижать. Длительность курса 3-5 сут.
2. Затянувшийся олигоурический период, когда в начале болезни признаки тяжелого течения выражены нечетко, но развитие полиурии задерживается до 12-14 сут болезни. Преднизолон назначают по 0,5-1 мг/кг. Длительность курса 3-5 сут.
3. Развитие        острой сосудистой недостаточности или инфекционно-токсического шока. Суточная доза преднизолона составляет 120-240 мг и более (до 10-20 мг/кг), гидрокортизона — до 500-1000 мг с последующим снижением дозы. Длительность курса 7-10 сут.

При легких формах геморрагической лихорадки глюкокортикостероиды не назначают.

Патогенетически обоснованным является назначение ингибиторов протеаз. Одним из таких препаратов является апротинин, инактивирующий протеиназы плазмы, клеток крови и тканей. Активность препарата выражают в калликреининактивирующих единицах (КИЕ). Вводят внутривенно капельно по 50 тыс. КИЕ в час. Суточная доза составляет 300-500 тыс. КИЕ. Длительность курса 5-7 сут. При развившемся ДВС-синдроме препарат противопоказан.

В целях десенсибилизации назначают антигистаминные препараты. В последние годы появились новые антигистаминные препараты II-III поколения, применение которых заслуживает внимания.

Из антигистаминных препаратов II поколения можно рекомендовать терфенадин по 1 таблетке (по 60 мг) 2 раза в сутки в течение 5-7 дней. Более эффективны антигистаминные препараты III поколения цетиризин по 10 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки или эбастин по 10 мг 1-2 раза в сутки в течение 5-7 дней. Препараты не имеют выраженных побочных реакций и могут сочетаться с другими лекарственными препаратами, в том числе с антибиотиками.

У      больных с лихорадкой денге возможно развитие критических состояний, требующих лечения в отделениях интенсивной терапии и реанимации. Наиболее опасными являются:

1. острая почечная недостаточность;
2. дегидратация, гиповолемический шок;
3. инфекционно-токсический шок;
4. отек легких, острая дыхательная недостаточность.

Длительность пребывания больного в стационаре определяется тяжестью болезни, наличием осложнений и эпидемиологическими данными.

Пациента выписывают из стационара после исчезновения клинических проявлений болезни, нормализации основных лабораторных показателей. При тяжелых формах — не ранее 3-4-й недели от начала болезни.

Диспансерное наблюдение за реконвалесцентами проводят в течение одного года. Первое обследование (через 1 мес после выписки) проводит лечащий врач стационара, последующие (3,6,9 и 12 мес после выписки) — врач кабинета инфекционных заболеваний.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный, при геморрагических формах — серьезный. Выздоровление может затянуться на несколько недель вследствие выраженной астенизации.