Специалистам / Практика / Практика (статья)

Медикаментозные поражения печени

ПеченьНа сегодняшний день известно несколько тысяч лекарственных средств, которые имеют выраженную гепатотоксичность. Потенциальная гопатотоксичность возможна при применении любых лекарственных средств, даже при введении в терапевтических дозах, клиническое течение и прогноз которых часто непредсказуемый. Гепатотоксичность лекарственного средства иногда определяется через много лет от начала применения его в клинической практике (например, гепатотоксическое действие аспирина была установлена через 100 лет, папаверина – через 40 лет, амиодарона – через 25 лет).

Медикаментозные поражения печени – одна из самых серьезных проблем в современной гепатологии. У 2-5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, со временем определяется медикаментозное поражение печени, от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и примерно 40% случаев острого гепатита у лиц старше 40 лет связано с приемом лекарственных препаратов.

Для врача медикаментозные поражения печени являются сложной клинической проблемой в связи с тем, что спектр клинико-морфологических вариантов очень широкий, диагноз устанавливается методом исключения, не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены подозрительного лекарственного средства.

Точная информация относительно распространения медикаментозных поражений печени отсутствует. Спектр гепатотоксического действия лекарственных средств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут спонтанно исчезать даже в случае продолжения приема препарата, до развития фульминантного гепатита.

Облигатное прямое гепатотоксическое действие на печень имеет, вероятно, только парацетамол, бесконтрольное применение которого всегда сопровождается поражение печени, если превышается токсическая доза препарата (в среднем 10-15 гр). У детей, а также у взрослых, которые злоупотребляют алкоголем, у пациентов с заболеваниями печени гепатотоксичность парацетамола может проявится даже при применении терапевтических доз препарата.

Возможные проявления гепатотоксичности других лекарственных препаратов связаны, прежде всего, с индвидуальными особенностями внутриклеточных систем, которые принимают участие в биотрансформации определенных лекарственных средств.

При пероральном применении лекарственные средства всасываются из кишечника в кровь и по системе воротной вены поступают в печень, где происходит, в основном, их биотрансформация при первом прохождении. При этом метаболиты, которые образуются, часто являются более гепатотоксичными, чем сами препараты. Препараты, которые метаболизируются в печени при первом прохождении, рекомендуется вводить в обход системы воротной вены (парентерально, сублингвально).

Метаболизм лекарственных средств

Метаболизм лекарственных средств происходит в две фазы. Первая фаза обеспечивает метаболизм большинства лекарственных средств системой, которая локализирована, в основном, в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита, которая представлена монооксидазами, цитохромом С-редуктазы и множественными изоферментами цитохрома Р-450. Насчитывается более 50 изоферментов цитохрома Р-450, 6 из которых принимает участие в биотрансформации примерно 90% известных лекарственных редств. В результате окисления или гидроксилирования препаратов образуются промежуточные метаболиты, которые часто имеют существенно большую гепатотоксичность, нежели сами лекарственные средства. Вторая фаза: метаболиты, которые образуются в результате реакции 1-й фазы биотрансформации, конъюгируются с эндогенными молекулами глутатиона, сульфата, глюкуронида. В результате образуются нетоксические гидрофильные образования, которые выводятся с желчью или мочой. Некоторые лекарственные средства могут подвергаться метаболизму второй фазы, минуя реакции, которые осуществляются цитохромом Р-450.

Особенности функционирования системы цитохрома Р-450 имеют решающее значение в обезвреживании многих лекарственных средств и, соответственно, в развитии медикаментозной гепатотоксичности. Можно выделить несколько основных механизмов возникновения индивидуальной непереносимости (идиосинкразии) лекарственных препаратов, связанных с особенностями функционирования цитохромов Р-450.

Генетический фактор

Каждый из множественных изоферментов Р-450 кодируется отдельным геном, полиморфизм которого может оказаться одной из причин изменения каталитической активности этих ферментов и, соответственно, изменений индивидуальной чувствительности к тем или иным лекарственным средствам.

Индукция ферментов цитохромов Р-450

Прием лекарственного средства сопровождается повышением активности специфического изофермента цитохрома Р-450, что приводит к повышению метаболизма данного лекарственного средства. Индукция отдельных изоферментов цитохромов Р-450 приводит к ускорению метаболизма препаратов и повышенного образования токсических метаболитов. Если в метаболизме двух препаратов принимает участие один и тот же изофермент Р-450, то возможна конкурентная «борьба» за один участок связывания на ферменте. «Побеждает» препарат с большей аффинностью к данному изоферменту, что приводит к замедлению биотрансформации другого препарата, и срок его действия (в том числе возможной токсичности) увеличивается.

Иммунная гепатотоксичность

Кроме непосредственного токсического действия лекарственных средств и их метаболитов на печень, возможна гепатотоксичность, которая реализуется через иммунную систему. Сами лекарственные средства или их метаболиты, которые в большинстве случаев являются низкомолекулярными соединениями, не имеют иммуногенности, но, попадая в организм, могут выступать в роли гаптенов, которые создают с высокомолекулярными клеточными белками, полисахаридами, липидами ковалентные связи. Гаптены модифицируют макромолекулы-носители, создавая высокоиммунные комплексы, которые стимулируют образование антител.

ФАКТОРЫ РИСКА МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

При назначении лекарственных препаратов следует учитывать факторы, которые усиливают риск развития медикаментозного поражения печени, наиболее важными из которых являются хронические заболевания печени, возраст, пол, потребление алкоголя, доза лекарственного средства, генетический полиморфизм ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, взаимодействие лекарственных препаратов, трофологический статус.

Хронические заболевания печени

Хронические заболевания печени приводят к выраженному нарушению метаболизма лекарственных препаратов и снижению их элиминации, что сопровождается углублением морфологических и функциональных изменений. У пациентов с признаками печеночно-клеточной недостаточности, гипоальбуминемией, увеличением протромбинового времени, нарушением функции печени, асцитом и хронической печеночной энцефалопатией существует особенно высокий риск гепатотоксического действия лекарственных препаратов. Тяжелые поражения печени обнаруживаются при хроническом гепатите алкогольной или вирусной этиологии и циррозе печени. При внутрипеченочном холестазе замедляется выведение препаратов и их токсических метаболитов с желчью.

Возраст

Медикаментозные поражения печени наиболее часто развиваются у взрослых старше 40 лет и детей младше 3 лет. Люди пожилого возраста имеют повышенный риск медикаментозного поражения печени, преимущественно в результате нарушения первой фазы биотрансформации в гепатоциты, обусловленного возрастным снижением печеночного кровообращения и объема печени. У детей медикаментозные поражения печени встречаются реже, за исключением случаев передозировки облигатных гепатотоксических препаратов, например, парацетамола.

Пол

У женщин медикаментозные поражения печени развиваются чаще, что, возможно, связано с более высокой склонностью к поражениям печени аутоиммунного генеза. Беременность также повышает риск возникновения медикаментозного поражения печени. При холестатическом варианте медикаментозных поражений печени наблюдается одинаковое половое распределение.

Потребление алкоголя

Алкоголь существенно повышает риск медикаментозного поражения благодаря наличию в большинстве случаев фонового заболевания (стеатоз, гепатит или цирроз печени), а также в результате индукции некоторых ферментов цитохрома Р-450, который ускоряет образование гепатотоксических метаболитов. При злоупотреблении алкоголем гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также повышают степень тяжести медикаментозного поражения печени.

Доза лекарственного средства, длительность его приема и концентрация препарата в сыворотке крови

Дозозависимый токсический эффект особенно характерен для облигатных (прямых) гепатотоксических препаратов (парацетамол).

Генетический полиморфизм ферментов

Генетический полиморфизм некоторых ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, может объяснить индивидуальную повышенную чувствительность к действию некоторых лекарственных препаратов, которая приводит к ускоренному образованию гепатотоксических метаболитов.

Взаимодействие лекарственных средств

Повышенный риск медикаментозного поражения печени следует ожидать у пациентов, которые принимают несколько лекарственных средств, что может быть связано как с потенцированием токсического эффекта, так и с конкурентным ингибированием ферментов цитохрома Р-450 и повышением длительности негативного действия одного из лекарственных препаратов.

Трофологический статус

У пациентов, которые страдают ожирением, повышен риск развития гепатита при приеме галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание способствует гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Гепатотоксичность отдельных лекарственных средств

Чаще всего развитие медикаментозных поражений печени обусловлен приемом цитостатиков; противотуберкулезных препаратов; препаратов, которые используются в схемах химиотерапии при онкологических заболеваниях; антибиотиков; нестероидных противовоспалительных препаратов; средств, которые используются в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы; нейро- и психотропных препаратов, то есть, практически всех современных лекарственных средств.

Ниже мы детально рассмотрим отдельные действующие вещества, которые чаще всего становятся причиной медикаментозных поражений печени.

Парацетамол

Токсическая доза препарата вариабельная – в среднем 10-20 гр; у лиц, злоупотребляющих алкоголем – 5-10 гр. При приеме более 15 гр у 80% больных развивается тяжелое поражение печени.

Антибактериальные препараты

Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных и повышение трансаминаз не менее, чем в 3 раза у 10-20%; продолжение приема препарата может привести к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин / клавунат могут быть причиной развития внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерным является преобладание цитолиза. Эритромицин и триметоприм-сульфаметоксазол в некоторых случаях вызывают тяжелый холестатический гепатит.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Несмотря на то, что НПВС нечасто выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, очень широкое распространение их на фармацевтическом рынке обуславливает значительное абсолютное количество случаев развития гепатопатии при лечении НПВС. Практически любой препарат из группы НПВС может быть причиной поражения печени. Широкие популяционные исследования показали, что бессимптомное повышение уровней АЛТ и АСТ отмечается у 5-27% больных, которые регулярно принимают НПВС (как правило в 2-5 раз выше нормы). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый медикаментозный гепатит) наблюдается нечасто: 1 случай на 10000 пациентов, которые регулярно принимают НПВС. Поражение паренхимы печени вследствие приема НПВС может возникать в разный временной промежуток: непосредственно после начала лечения, через недели или даже месяцы после его завершения, чаще в интервале 6-12 недель от начала терапии.

Наибольший вклад в развитие токсических поражений печени вносят нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак, в меньшей степени ответственны за развития поражения печени напроксен, индометацин, кеторолак, мелоксикам.

Диклофенак

Диклофенак как правило вызывает смешанный цитолетически-холестатический гепатит, в большинстве случаев на протяжении 3 месяцев лечения, в связи с чем специалисты рекомендуют проводить определение печеночных ферментов через 2-3 месяца от начала терапии. Сулиндак является причиной развития гепатита, который наблюдается преимущественно у пожилых женщин и имеет признаки холестатического или цитолитически-холестатического поражения. Ацетилсалициловая кислота при назначении в высоких дозах может вызывать умеренно выраженный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Эстрогены

Эстрогены нередко являются причиной изолированного биохимического синдрома холестаза, что существенно реже манифестируется клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда-Киари, аденому, фокально-нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные связи не установлены.

Никотиновая кислота

Выраженность поражения печени колеблется в широких пределах: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до фульминантной печеночной недостаточности. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 гр в сутки.

Галотан

Гепатотоксические реакции развиваются нечасто (1:10000), однако имеют важное клиническое значение, поскольку протекают в форме фульминантной печеночной недостаточности, летальность которой без трансплантации печени достигает 90%.

Фитопрепараты

Много веществ растительного происхождения, которые входят в состав пищевых добавок, БАДов и препаратов, могут в некоторых случаях вызывать гепатотоксическое действие. Учитывая то, что эти вещества не регистрируются как лекарственные средства, статистический контроль за их побочными эффектами значительно затруднен.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Медикаментозные поражения печени сопровождаются разными клиническими проявлениями, сменами лабораторных и гистологических показателей. Условно выделяют поражение печени с преимуществом цитолиза, внутрипеченочного холестаза или смешанного поражения печени (таблица).

Для ориентировочной диагностики этих форм используют простые биохимические маркеры: повышение активности АЛТ в 3 раза и более в сравнении с нормой, которое характеризуется наличием синдрома цитолиза, связанного с разрушением гепатоцитов; повышением активности щелочной фосфотазы более, чем в 2 раза, что отображает возникновение внутрипеченочного холестаза. Клинические проявления этих форм поражения печени могут колебаться в широких пределах: от бессимптомного течения заболевания до тяжелой фульминантной печеночной недостаточностью. Сложность диагностики медикаментозных поражений печени заключается еще в том, что один и тот же препарат может вызывать один и тот же препарат может вызывать разные клинико-морфологические проявления. Часто встречаются поражение печени, которые проявляются в виде холестаза, стеатоза печени, стеатогепатита, острого гепатита и хронического медикаментозного гепатита. Последний в отдельных случаях может трансформироваться в цирроз печени.

Диагностика медикаментозных поражений печени требует тщательного клинико-лабораторного, а иногда и морфологического исключения других заболеваний печени, включая вирусные гепатиты, алкогольный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова и др. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

С этой целью необходимо определение маркеров вирусных гепатитов, иногда – антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуры и антимитохондриальных антител. В некоторых случаях целесообразно исследования сывороточного железа, церулоплазмина, α1-антитрипсина. Для исключения обструкции внепеченочных желчных протоков проводится УЗД печени и билиарной системы, КТ, при необходимости – эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ). В тяжелых случаях, особенно при развитии фульминантного гепатита, могут понадобиться пункционная биопсия и гистологическое исследование ткани печени. Наиболее типичными морфологическими признаками медикаментозного поражения печени являются гранулемы, значительные примеси эозиновилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участками некроза и непораженной паренхимой, хотя, специфические гистологические признаки, патогномоническими для медикаментозного поражения печени, отсутствуют.

Для диагностики возможного медикаментозного поражения печени важно уточнить, какие препараты больной принимал на протяжении последних 3-6 месяцев.

Специфические диагностические тесты медикаментозных поражений печени на сегодняшний день отсутствуют. Предлагается несколько критериев, которые позволяют уточнить диагноз и подтвердить его медикаментозный характер:

- хронология появления осложнений;
- регресс клинической симптоматики после отмены лечения;
- рецидив осложнений после повторного введения препарата;
- отсутствие другой возможной этиологии;
- результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Очень важным является оценка временного фактора – времени между возникновением клинических проявлений, а также началом и прекращением приема препарата с подозреваемой гепатотоксичностью, поскольку для каждого из них существует свой латентный период. Например, гепатотоксическое действие после приема ацетаминофена или ядовитых грибов проявляется на протяжение 48 часов, в то время как иммунологически косвенные реакции могут иметь латентный период от нескольких недель до нескольких месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина / клавуната, как правило развивается через 1-2 недели после завершения приема. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень тяжело оценить. Регресс клинических признаков осложнений после отмены лечения – достаточно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (больше месяца), при этом учитывается нормализация уровня печеночных трансаминаз. При повторном применении препарата, который ранее уже вызывал гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного препарата.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика медикаментозных поражений печени заключается в рациональной медикаментозной терапии с обязательным учетом аллергологического и медикаментозного анамнеза пациента. Перед началом применения гепатотоксических лекарственных средств необходимо исследовать функциональное состояние печени. Тщательный мониторинг показан на протяжение всего периода применения потенциально гепатотоксических средств. В некоторых случаях предупредить поражения печени можно путем коррекции доз лекарственных средств. В определенной степени избежать медикаментозного поражения печени позволяет выбор правильной лекарственной формы того или иного препарата. Медикаментозные поражения печени чаще возникают при пероральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма лекарственных веществ в ней. Поэтому назначение, например, ректальных форм лекарственных средств в ряде случаев имеет преимущества перед назначением пероральных форм, поскольку позволяет снизить риск побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, нагрузки на печень и при этом гарантировать поступление полной дозы препарата без зависимости от приема еды и сопутствующей терапии.

В 2007 году V.J. Navarro был разработан алгоритм распознавания и предотвращения развития гепатотоксичности в клинической практике, который включает в себя следующие шаги:

Шаг 1. Не игнорировать симптомы

В случае использования препарата даже незначительные симптомы, такие как тошнота, анорексия, утомляемость, недомогание и дискомфорт в правом квадранте живота; зуд и желтуха должны навести на мысль о возможной гепатотоксичности. Пациента необходимо обследовать на наличие поражения печени и отклонения функциональных проб.

Шаг 2. Тщательно изучить анамнез

Установить детальный анамнез использования назначенных и неназначенных (тех, которые продаются без рецепта) фито- и других препаратов с указанием времени начала приема и их количества.

Шаг 3. Отмена приема препарата

Отменить прием препарата, который, вероятнее всего является причиной гепатотоксичности, особенно в случаях возникновения симптомов или отклонений в функциональных тестах.

Шаг 4. Обратить внимание на следующую закономерность

Желтуха, как проявление медикаментозного поражения печени, свидетельствует про серьезное и потенциально фатальное поражение печени, что требует срочной консультации специалиста в этой области. Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, который требует срочной госпитализации для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухе разного происхождения.

Методы профилактики гепатотоксических реакций

К методам профилактики гепатотоксических реакций можно отнести следующие мероприятия:

- идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных средств, а также на этапе клинического примения;
- контроль нежелательных реакций со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 месяцев и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);
- одновременное назначение препаратов обладающих гепатопротекторным действием при использовании средств с доказанной гепатотоксичностью.