Медицина / Диагностика / Диагностика (статья)

Влияние препаратов на анализы

analyzesСегодня трудно или практически невозможно представить работу врача любой специальности без привлечения методов лабораторной диагностики для постановки или установления диагноза, для оценки эффективности либо безопасности проводимого лечения. Известно, что 60-70%, а по некоторым оценкам — и 80% всех медицинских решений принимают по результатам клинико-лабораторных исследований, от установления диагноза до выбора терапии и определения прогноза для больного. Дать правильную оценку результатам клинико-лабораторных исследований и эффективно их использовать в практической деятельности врача-клинициста — задача первостепенной важности. Клиническая интерпретация различных лабораторных показателей требует высокой квалификации врача, учета множества как объективных, так и субъективных факторов со стороны пациента.

В ходе лабораторного процесса, а также на предшествующем ему этапе сбора и транспортировки материала, существует целый ряд ситуаций, которые могут оказаться источниками ошибок. Внелабораторные ошибки в лабораторной диагностике возникают еще до поступления исследуемого материала в лабораторию. Внутрилабораторные — зависят от работы сотрудников лаборатории. Ошибкам в диагностике способствуют как погрешности при выполнении лабораторных исследований, так и неверная трактовка результатов исследований врачами-клиницистами. Поэтому немаловажным фактором в точной диагностике заболеваний становится информированность врачей относительно изменений лабораторных показателей организма (например, клинических, биохимических, иммунологических), характерных для той или иной нозологической формы, а также знания о возможном влиянии различных факторов на результаты проводимых исследований. На сайте MedQueen.com обсуждались вопросы, связанные с влиянием некоторых факторов преаналитического этапа (пол, возраст, расовая принадлежность, физическая активность, вредные привычки, особенности питания, образ жизни, диагностические и лечебные процедуры и др.) на показатели лабораторного исследования (см. статью «Преаналитический этап диагностики»).

Особое значение для клинической практики имеет проблема изменения лабораторных показателей под влиянием лекарственных средств, принимаемых пациентами. Сегодня в мире используется свыше 20 тыс. высокоактивных лекарственных препаратов, которые самым различным образом воздействуют на организм, могут оказывать искажающее влияние на лабораторные показатели, что влечет за собой неправильную трактовку полученных данных, ошибки в установлении диагноза, оценке проводимого лечения и прогноза для пациента в целом.

Сегодня до 40% людей, особенно в старших возрастных группах, в течение многих месяцев и даже лет постоянно принимают лекарственные средства. Это препараты, нормализующие артериальное давление и сердечный ритм, седативные и гипогликемические средства, антибиотики, гормональные препараты, в том числе пероральные контрацептивы, а также средства, которые необходимо принимать длительными курсами — цитостатики, бронходилататоры, антикоагулянты и многие другие. Химические вещества, входящие в их состав, а также продукты метаболизма, зачастую длительное время содержатся в крови и тканях организма человека. При выполнении биохимических анализов крови они могут вступать во взаимодействие с применяемыми реактивами, искажать ход реакции и приводить к завышению или занижению истинного результата (химическая интерференция).

Другая особенность длительной медикаментозной терапии — непрямое действие многих лекарственных препаратов. Оно заключается в том, что помимо непосредственного влияния на какой-либо биохимический и физиологический процесс в той или иной системе организма, прием препарата может привести к изменениям в других, функционально не связанных системах, что зачастую мы называем побочным или нежелательным действием лекарственных средств. По данным Государственного экспертного центра МЗ Украины 25-30% случаев приема лекарственных средств сопровождается теми или иными побочными реакциями. В 65% случаев они проявляются в виде различного рода нарушений результатов лабораторных анализов. Например, прием некоторых антибиотиков сопровождается снижением количества лейкоцитов и увеличением числа эозинофилов в крови; пероральные контрацептивы, никотиновая кислота и некоторые другие препараты вызывают застой желчи — холестаз и изменение активности специфических ферментов печени в крови, а также некоторых показателей липидного обмена (клиническая интерференция).

Иными словами, вещества, входящие в состав лекарственных препаратов, влияют на лабораторные показатели различными путями:

1. изменением течения патологического процесса и заболевания в целом;
2. побочным действием в отношении органов и систем;
3. общетоксическим эффектом, связанным с передозировкой и кумуляцией;
4. с помощью механизмов интерференции в процессе проведения лабораторных исследований.

Интерферировать могут не только действующие вещества лекарственных препаратов, но и продукты их метаболизма, как в результате самого исследования, так и при воздействии на обменные процессы.

Интерференция лекарственных препаратов и их метаболитов — отдельная область исследований биологической химии. Большинство лекарственных средств влияет на результаты лабораторных исследований за счет фармакологической (в организме) либо технологической (при анализе пробы) интерференции. В наибольшей степени подвержены такого рода влиянию иммунологические методы анализа (иммунохемилюминисцентные, иммуноферментные, иммунофлюоресцентные), применяемые при исследовании гормонов, онкомаркеров и сложных пептидов.

Фармакологическая интерференция — это изменение показателей состояния организма за счет влияния действующих веществ в составе лекарственного препарата. К механизмам фармакологической интерференции можно отнести:

1. конкурентное вытеснение лекарственного средства и его естественных метаболитов из связи с белком эндогенными биологически активными веществами организма;
2. конкурентное вытеснение лекарственным средством из связи с белком эндогенных биологически активных веществ;
3. нарушение активности ферментных систем;
4. изменение биотрансформации отдельных метаболитов;
5. нарушение захвата органами и распределения лекарственного средства в организме.

Изменение течения патологического процесса под влиянием лекарственных средств не может не отразиться на показателях лабораторных исследований и является ожидаемым фактом, ради которого врач и назначает определенные лекарственные препараты. Чаще всего это является показателем эффективности или неэффективности проводимого лечения и адекватности назначенной фармакотерапии. При этом лабораторные показатели имеют тенденцию к восстановлению до референтных величин.

Однако приобретает актуальность еще один вопрос, связанный с представлениями о «норме-патологии». Мы привыкли сравнивать полученные данные с общепринятыми показателями нормы или референтными величинами, оценивая результат как повышение или снижение уровня или активности того или иного аналита.

И действительно, в большинстве случаев изменения биохимических показателей происходят пропорционально тяжести заболевания и адекватности назначенного лечения — чем тяжелее протекает болезнь, тем выраженнее возникающие в организме сдвиги и наоборот. Это породило определенные ожидания при оценке результатов анализа, связанные прямой зависимостью величины лабораторного показателя от тяжести патологического процесса.

Между тем для многих биохимических показателей обнаружена обратная зависимость от степени тяжести патологического состояния или заболевания в целом. Например, активность α-амилазы в сыворотке крови при тяжелой форме панкреатита ниже, чем при более легких формах, и, соответственно, динамика данного показателя под влиянием проводимого лечения может быть расценена по-разному. Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) при тяжелой форме гепатита ниже, чем при средней тяжести заболевания, а при развитии дистрофии печени она может снизиться до нормальных показателей. Это объясняется резким угнетением биосинтетических процессов в органах, задействованных в механизме гиперферментемии (поджелудочная железа, печень) при тяжелых патологических процессах. Таким образом, снижение указанных показателей, с одной стороны, может быть фактом, свидетельствующим об улучшении состояния после проведенного лечения, с другой — как раз наоборот, указывать на отсутствие эффекта от проводимого лечения и усугубление патологического состояния. При токсическом гепатите и развитии печеночной недостаточности повышенная активность АЛТ на фоне высокой билирубинемии резко снижается, а затем при улучшении функции печени вновь повышается, что может свидетельствовать о правильной тактике лечения.

При хронической почечной недостаточности снижение активности аминотрансфераз с углублением тяжести уремической интоксикации и присоединении сердечной недостаточности — признак далеко зашедших дегенеративных изменений в печени. Активность аминотрансфераз в сыворотке крови в терминальную стадию почечной недостаточности может быть нулевой. Небольшое повышение активности аминотрансфераз при хронической почечной недостаточности может расцениваться как компенсаторная реакция, вызываемая накоплением при уремии аминокислот, требующих для переаминирования активации ферментной деятельности печени. То есть накопление различных метаболитов в крови больных с хронической почечной недостаточностью может искажать картину лабораторных показателей, поэтому результаты лабораторных анализов следует оценивать в комплексе с клиническими параметрами состояния пациента.

Таким образом, правильная интерпретация результатов исследований в разных клинических ситуациях возможна только при достаточном знании особенностей биохимических сдвигов в организме и механизмов возникающих нарушений как при самом патологическом состоянии, так и на фоне фармакологической коррекции лекарственными средствами различных классов.

С другой стороны, лекарственные препараты могут изменять функции органов и систем, которые не задействованы в патологическом процессе, и тогда мы ведем речь о побочных реакциях лекарственных средств. Изменение лабораторных показателей функций органов и систем как побочная реакция того или иного лекарственного препарата — часто встречающийся факт, который врач должен учитывать при оценке лабораторных анализов, предваряя оценку полученных данных сбором анамнеза о длительно принимаемых пациентом лекарственных средствах либо о тех, которые он принимал за 2-3 дня до проводимого обследования.

Например, кофеин, в силу механизма действия, ингибирует фермент фосфодиэстеразу, способствуя увеличению содержания циклического АМФ, что в свою очередь приводит к интенсификации биохимических реакций, в частности гликогенолиза, и повышениюуровня концентрации глюкозы в крови. Адреналин также способствует повышениюуровня концентрации глюкозы, поскольку стимулирует глюконеогенез. Триглицеридлипаза подвергается активированию, что влечет за собой увеличение в три раза количества этерифицированных жирных кислот. Последние инициируют эффект замещения, а это препятствует проведению количественного анализа на предмет содержания определенных препаратов и гормонов. Достаточно принять всего 250 мг кофеина, чтобы по истечении трех часов возросло количество катехоламинов и заметно активизировался ренин плазмы.

Именно изменения лабораторных показателей такого рода на фоне применения лекарственных средств являются наиболее часто встречающимися в медицинской практике. Однако данные о влиянии лекарственных средств на аналиты организма весьма разрознены и мало систематизированы. Далее мы приводим лишь некоторые данные об изменении лабораторных показателей на фоне применения лекарственных средств как побочном действии применяемых препаратов (таблица).

Описанные выше изменения лабораторных показателей составляют сущность фармакологической интерференции, и это далеко не полный перечень возможных изменений биохимических показателей крови и других биосубстратов на фоне применения тех или иных лекарственных средств. Кроме того, в клинической лабораторной диагностике используют понятие технологическая интерференция лекарственного средства или его метаболитов (аналитическая, химическая), которая проявляется во время лабораторного исследования, то есть ее можно воспроизвести, добавляя определенное вещество к пробе. Влияние технологической интерференции может носить физический, химический или биологический характер, когда, например, она оказывает воздействие на клеточный состав крови (1/5 эффектов лекарственных средств на лабораторные показатели).

Различают следующие варианты технологической интерференции:

1. химическую интерференцию с веществом, которое определяется в целях диагностики;
2. химическую интерференцию с химическими реагентами, необходимыми для выполнения исследования.

Технологическая интерференция представляет собой прямое включение лекарственного средства в технологический процесс определения лабораторных показателей. При этом лекарственные средства или их метаболиты могут окрашиваться теми же красителями, что и исследуемое вещество, флуоресцировать на тех же длинах волн, что приводит к завышению или занижению истинной величины исследуемого показателя.

С этой точки зрения важное значение имеют физические свойства лекарственного препарата, которые могут повлиять на результаты лабораторных анализов. Так, известно, что рибофлавин и каротиноиды завышают показатели уровня билирубина крови, так как оптическая плотность аналита усиливается цветом самого лекарственного средства, фенотиазиды изменяют параметры поглощения света в видимом спектре, пропранолол завышает показатели уровня билирубина как результат интерференции с фенольными метаболитами лекарственного средства. Важное значение имеет тот факт, что тетрациклины, хинидин, допегит завышают уровень катехоламинов в моче, обладая собственной флуоресценцией.

Существенную роль в технологической интерференции лекарственных средств играют химические свойства препарата. Сами лекарственные препараты могут взаимодействовать с химическими реактивами, и здесь принципиально важное значение имеет то, какой метод определения того или иного биохимического маркера и какие химические реактивы используются в данной химической реакции.

Кроме того, возможно участие лекарственного средства и в самой аналитической реакции: лекарственный препарат может иметь те же химические группы, на определении которых основан принцип метода определения аналита. При этом имеет место ложное завышение исследуемых параметров. Так, ренгеноконтрастные вещества завышают уровень связанного с белком йода. Салицилаты, кофеин, витамин С, а именно их восстанавливающие группы, реагируют с феррицианидом калия так же, как и глюкоза, и при этом происходит завышение уровня глюкозы, определяемое методом с использованием феррицианида калия; аскорбиновая кислота из-за сходства строения с глюкозой завышает показатели глюкозы, определяемые ортотолуидиновым методом.

Любопытно, что завышение и занижение того или иного параметра может быть связано с различными причинами, и это зависит, с одной стороны, от применяемого лекарственного средства, с другой — от метода определения биохимического параметра. Например, показатели уровня билирубина в крови завышают рифампицин и теофиллин, участвуя в диазореакции. Пенициллин, тетрациклин, цефалотин, мефенамовая кислота, парааминосалицилат натрия и рифампицин обуславливают ложнозавышенные показатели уровня билирубина, вызывая иммунный гемолиз эритроцитов. Хлорамфеникол и сульфаниламидные препараты, ацетилсалициловая, налидиксовая кислоты, фурадонин, фуразолидон и димеркаптопропансульфонат натрия приводят к ложнозавышенным показателям уровня билирубина за счет гемолиза эритроцитов при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В тоже время, если реагирующие группы определяемого аналита и лекарственного средства нейтрализуют друг друга, то мы в конечном итоге получим заниженные результаты исследования, не соответствующие истинному положению вещей.

Так, например, известно, что ацетаминофен снижает показатели содержания глюкозы, определяемой методом с использованием пероксидазы. Леводопа, аскорбиновая и ацетилсалициловая кислоты занижают показатели уровня глюкозы, определяемой методом Триндера. При этом возможны ложноотрицательные результаты на глюкозу при использовании тест-полосок, если у больного низкий pH мочи и повышенный уровень кетоновых тел и солей. Занижают показатели уровня белка в моче пероральные гипогликемические средства в пробах с кипячением и сульфосалициловой кислотой. Ежедневный прием аскорбиновой кислоты в дозе 0,5 г и более в сутки дает ложноотрицательную реакцию на скрытую кровь в кале.

Важное значение для клинической практики имеет влияние лекарственных средств на активность ферментов в пробах invitro (ложное повышение или снижение активности ферментов, в отличие от такого рода истинных изменений как результата побочного действия лекарственного средства).

Известно, что ацетаминофен и изониазид повышают активность АЛТ и ACT, интерферируя с продуктами реакции, препараты альбумина вызывают артефактное повышение активности щелочной фосфатазы, поскольку в плацентарном альбумине, используемом как лекарственное средство, содержится термостабильная щелочная фосфатаза, а лекарственные средства, содержащие пищеварительные ферменты и используемые в целях заместительной терапии, повышают уровень этих же ферментов в кале.

Обобщая приведенные выше данные, необходимо отметить, что наблюдаемая в процессе лечения фармакологическая интерференция свидетельствует об истинном повышении или снижении уровня или активности того или иного компонента (аналита), а значит, мы можем говорить о побочном действии лекарственного средства, его кумуляции или изменении активности патологического процесса. Если же имеет место технологическая интерференция, то повышение или снижение уровня или активности того или иного аналита не может свидетельствовать об истинном изменении исследуемого параметра, и ее следует считать результатом ложноположительной или ложноотрицательной реакции. Например, при повышенном уровне билирубина речь может идти не о повышенном его синтезе в организме, а о том, что с реагентами реагируют другие биосубстраты, завышая уровень билирубина в среде.

Таким образом, при проведении лабораторных исследований важное значение имеет не только качественно проведенный процесс лабораторного исследования, но и фаза подготовки к нему: учет всех факторов преаналитического этапа возможное влияние лекарственных средств, применяемых непосредственно перед процедурой взятия пробы или за несколько дней до этого. Кроме того, в трактовке лабораторных данных важно учитывать, что практически не существует ни одного абсолютного надежного лабораторного показателя, на основании которого можно установить диагноз, за исключением некоторых генетически детерминированных ферментопатий. Все остальные лабораторные показатели не имеют строгой специфичности и дают определенный процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Именно поэтому информация, получаемая при лабораторных исследованиях, может быть главным, но не должна быть единственным, критерием в установлении диагноза.