Специалистам / Практика / Практика (статья)

Острый панкреатит при сахарном диабете (исследование)

ПанкреатитСпециалистами Национальной медицинской академии последипломного образования имени Шупика (Киев, Украина), Винницкого национального медицинского университета имени Пирогова, Винницкого городского центра хирургии печени, внепеченочных желчных протоков и поджелудочной железы и Винницкой городской клинической больницы скорой медицинской помощи (Винница, Украина) Саволюком С.И. и Томашевским Я.В. было проведено исследование, целью которого было провести клинико-лабораторную оценку эффективности традиционных и оптимизированных лечебно-диагностических технологий при остром панкреатите билиарной этиологии у больных сахарным диабетом.

В ходе исследования было проанализированы результаты лечения 122 пациентов с сахарным диабетом, у которых возник острый панкреатит билиарной этиологии. Лабораторный анализ проводился в пределах мониторинга маркеров цитопатической гипоксии в зависимости от морфологической формы острого панкреаатита и эффективности оптимизированного и традиционного лечебного комплекса консервативной терапии.

Результаты исследования показали, что острый панкреатит билиарной этиологии у больных сахарным диабетом сопровождается последовательными закономерностями дисбаланса при цитопатической гипоксии, степень тяжести которого определяется морфологическими изменениями в поджелудочной железе. Таким образом, отечная форма панкреатита сопровождается увеличением уровня карбонильных групп на 30,7%, аденозиндезаминазы – на 38,75% и снижением уровня содержания аргинина на 18,05%. Ограниченный панкреонекроз характеризуется повышением маркеров эндотелиальной дисфункции (нитратов и нитритов на 18,35%, гомоцистеина на 52%); распространенный панкреонекроз характеризуется увеличением маркеров стимулированного катаболизма пуриновых нуклеотидов (ксантина и гипоксантина на 85,2%); субтотально-тотальный панкреонекроз – увеличением уровня соответствующих ферментов (ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы) на 44,39%. Закономерность динамики маркеров цитопатической гипоксии позволяет их использовать в качестве предиктора функциональной недостаточности печени и полиорганной недостаточности у больных с некротическими формами острого панкреатита билиарной этиологии на фоне сахарного диабета.

Полученные в ходе исследования данные позволили сделать вывод, что методы традиционной терапии не позволяют осуществлять эффективную коррекцию обнаруженных нарушений при цитопатической гипоксии, эндотоксикозе и печеночной дисфункции. В свою очередь предложенный комплекс опимизированной консервативной терапии позволяет осуществлять эффективную и своевременную их коррекцию, а именно: при отечной форме панкреатита на четвертые сутки, при ограниченной форме панкреонекроза – на седьмые сутки, при распространенной форме панкреонекроза – на десятые сутки, при субтотально-тотальной форме – на четырнадцатые сутки от момента начала консервативного лечения. Включение в стандартные схемы консервативного лечения отечной формы острого панкреатита системного полифункционального метаболического корректора позволяет осуществлять лечение обусловленных ферментной токсимией нарушений гомеостаза, в частности влиять на метаболические и ишемически-реперфузионные механизмы формирования печеночной дисфункции, которые при условии деструктивных форм требуют дополнительного применения препаратов группы низкомолекулярных гепаринов с целью влияния на гемореологические нарушения на системном и интраорганном уровнях.

------------------------------

Постоянное увеличение показателей заболеваемости желчекаменной болезнью во всем мире сопровождается увеличением количества ее осложнений, как изолированных, так и объединенных, в частности в виде острого панкреатита билиарной этиологии (ОПБЭ), что побуждает научную общественность к активной разработке адекватной хирургической концепции, которая должна окончательно решить проблему улучшения ранних и отдаленных результатов лечения этих больных.

По мнению исследователей, решение этой актуальной проблемы абдоминальной хирургии заключается в реализации следующих стратегических направлений:

- определение приоритетности использования методов традиционной (лапаротомной) хирургии и технологий агрессивного малоинвазийного (эндоскопического, лапароскопического) влияния, а также их взаимовыгодного (ассоциированного, дополненного) объединения в каждом конкретном случае, что позволит создать основы объективного выбора индивидуализированной хирургической тактики и методов ее реализации;

- обработка технологий консервативного и периоперационного медикаментозного сопровождения в зависимости от патологического процесса внепеченочных желчных протоков и поджелудочной железе, которые будут обеспечивать превентивную коррекцию системных и региональных сдвигов системы гомеостаза;

- разработка практически ориентированных методов прогнозирования органных (печеночная дисфункция и полиорганная недостаточность), гнойно-септических (панкреатических, парапанкреатических, интра- и экстраабдоминальных, раневых) и воспалительных (билиарных) осложнений, что позволит стратифицировать имеющийся риск осложненного течения и осуществлять меры по оперативной и консервативной коррекции в режиме предупреждения.

Реализации поставленных задач значительно осложняется в случае комбинированных (объединенных) осложнений хирургической патологии (при остром панкреатите билиарной этиологии) и системной соматической патологии, а также свойственных ей осложнений, как изолированно, так и в пределах современной концепции метаболического синдрома, когда желчекаменная болезнь объединяется патогенетически обусловленными связями с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, ожирением и сахарным диабетом. Возникающее нозологическое объединение хирургической и сопутствующей соматической патологии уже на начальных этапах лечения острого панкреатита билиарной этиологии формирует негативный преморбидный фон для развития как хирургических, так и терапевтических осложнений на всех этапах консервативной и периоперационной курации пациента, тем самым увеличивая начальную тяжесть и степень операционно-анестезиологического риска, изменяя привычную доктрину одномоментной радикальной санации внепеченочных желчных протоков на приоритетную реализацию щадящих этапных вмешательств.

Таким образом, развитие у больных сахарным диабетом (первого или второго типа) хирургической патологии (острого панкреатита билиарной этиологии) формирует проблемную ургентную клиническую ситуацию, поскольку это заболевание реализуется в условиях хронической системной компрометации всех органов и систем, в условиях преморбидного фона - диабетассоциированных метаболических нарушений и специфической органной компрометации (диабетические нарушения микроциркуляции, дисфункция печени в виде жировой дистрофии или гепатоза, органные метаболически-дистрофические изменения - кардиопатия, нефропатия), которая требует качественных изменений при реализации с помощью интенсивной терапии концепции “обрыва” панкреонекроза вследствии блокады микроциркуляторного русла на фоне ангиопатии, осложняя доставку (транспорт) лекарственных препаратов к органам-мишеням (поджелудочной железе), и это при условии возрастающего риска органных дисфункций (печени, почек и др) изолированного или множественного характера.

Высокий операционно-анестезиологический риск требует смещение акцентов при курации острого панкреатита билиарной этиологии у больных сахарным диабетом на раннее использование мелоинвазивных технологий в виде раннего осуществления эндоскопической билиарной декомпрессии и санации, лапароскопических вмешательств с целью снижения риска возникновения послеоперационных гнойно-септических и воспалительных билиарных осложнений и профилактики инфицирования билиарных путей, что у больных острым панкреатитом билиарной этиологии имеет доминирующее значение.

При этом важны интенсивная разработка и тестирование эффективности неинвазивных технологий и методов адресной медикаментозной доставки для профилактики возможных полиорганных дисфункций и септических осложнений. Изучение в этой ситуации так называемых критических процессов, в частности синдрома цитопатической гипоксии, и обработка схем консервативной коррекции его маркеров является актуальной проблемой хирургии, поскольку закладываются патогенетические и патофизиологические основы для прогнозирования течения, осуществления дополнительной дифференцированной диагностики морфологических форм острого панкреатита билиарной этиологии, выбора оптимальных путей лечения и профилактики органных и полиорганных осложнений, даже в таких преморбидных условиях, как сахарный диабет.

Главная цель проведенного исследования – клинико-лабораторная оценка эффективности традиционных и оптимизированных лечебно-диагностических технологий при остром панкреатите билиарной этиологии у больных сахарным диабетом.

Ученые проанализировали результаты комплексного лабораторного мониторинга 122 больных сахарным диабетом с острым панкреатитом билиарной этиологии. Дизайн исследования выглядел следующим образом: основная группа – 64 человека (больные острым панкреатитом билиарной этиологии на фоне сахарного диабета), ретроспективная группа – 58 больных (острый панкреатит билиарной этиологии на фоне сахарного диабета), контрольная группа – 40 пациентов (острый панкреатит без сахарного диабета) и группа сравнения – 30 доноров-добровольцев.

Основная группа – 64 больных (средний возраст 62 ± 10,15 лет); женщин 30 (46,9%, возраст 64,20 ± 9,17 лет), мужчин 34 (53,1%, возраст 60,30 ± 10,86 лет). У всех пациентов основной группы острый панкреатит билиарной этиологии возник на фоне сахарного диабета: I типа – 14 (21,9%), II типа – 50 (78,1%). В 55% случаях (85,9%) сахарный диабет верифицирован в среднем за 16,50 ± 9,79 лет до актуальной госпитализации, тогда как у 9 пациентов (14,1%) сахарный диабет впервые был обнаружен уже после госпитализации. Средняя продолжительность диабетического анамнеза у больных сахарным диабетом I типа составила 22,80 ± 9,65 лет, II типа – 15,20 ± 8,33, в общем – 16,50 ± 9,97 лет. По тяжести: сахарный диабет в легкой форме – 4% (3 человека), средняя форма – 41% (26), тяжелая форма – 55% (35 человек). Во время госпитализации в стадии компенсации сахарный диабет определялся у 2 пациентов (3,2%), в большинстве случаев (62 пациента – 96,8%) была констатирована субкомпенсация (60,8% - 39 пациента) и декмпенсация (36,0% - 23 пациента) сахарного диабета, в том числе у 7 больных (10,9%) был кетоацидоз.

В структуре осложнений сахарного диабета определили диабетическую гепатопатию (2,8%), кардиомиопатию (53,0%), полинейропатию (78,3%), ретинопатию (78,8%), нефропатию (80,9%).

У всех пациентов основной группы подтверждено наличие сопутствующих заболеваний, которые ухудшали прогноз и осложняли течение основного заболевания. В структуре сопуствующей патологии доминировали болезни системы кровообращения (57,6%), мочеполовой системы (11,7%), органов пищеварения (6,1%), крови и кроветворных органов (4,1%), органов дыхания (4,0%) и другие классы заболеваний (16,5%): атеросклероз магистральных сосудов (7,5%), варикозное заболевание нижних конечностей (5%) и ожирение (4,0%).

Пациентам из основной группы была назначена базовая терапия острого панкреатита билиарной системы дополненная методом защищенного транспорта медикаментозных препаратов, в первую очередь антибактериальных и гепатопротекторных, путем системного и регионального влияния подготовленных липосом для создания высоких концентраций терапевтических средств в гепатопанкреатобилиарной зоне с целью профилактики бактериальной транслокации, послеоперационного холангита и проявления печеночной дисфункции. Данный метод основывается на использовании свойств фосфатидилхолина (липин), который является безальтернативным метаболическим субстратом для поддержания физиологической деятельности гепатоцитов и для транспорта в гепатобилиарную зону антибиотиков. Таким образом, при использовании фосфатидилхолина достигается двойной, кумулятивный эффект: во-первых, решается проблема создания в печени высоких бактерицидных концентраций антибактериальных средств, которые благодаря фармакокинетике способствуют выведению желчи, тем самым санируя билиарный тракт и обеспечивая лечение и профилактику воспалительных осложнений со стороны желчных протоков; во-вторых, осуществляется адресное протективное влияние на паренхиму печени с целью лечения и профилактики проявлений дисфункции печени.

Вместе с этим, в основной группе консервативная протекция функций печени на протяжении консервативного и оперативного лечения больных сахарным диабетом с острым панкреатитом билиарной этиологии была дополнена влиянием на структурно-метаболические основы морфофункционального состояния печени, что имеет непосредственное влияние на критические процессы в клетках (цитопатическая гипоксия). Для этого применили препарат Берлитион (альфа-липолиевая (тиоктовая) кислота), который в условиях диабетассоциированных метаболических нарушений и специфической органной компрометации позволяет осуществлять превентивную коррекцию обусловленных ферментной токсемией нарушений гомеостаза, в частности влияет на метаболические и ишемически-реперфузионные механизмы формирования печеночной дисфункции, что является особенно актуальным в послеоперационном периоде, после осуществления эндоскопической билиарной декомпрессии, с целью профилактики постдекомпрессионных нарушений функций печени. Основная причина этих нарушений заключается в гипоксических и ишемически-реперфузионных факторах негативного влияния на скомпрометированные сахарным диабетом нарушения портопеченочной гемодинамики. Интеграция проекционных регионарных физиотерапевтических влияний в послеоперационном периоде осуществлялась путем магнитотерапии, ДМВ-терапии (дециметроволновой), внутритканевого и интраорганного электрофореза, системной озонотерапии и регионарной холеозоноперфузии, с использованием методов эфферентной детоксикации (ультрафиолетового внутривенного облучения крови, дискретного плазмофереза, энтеросорбции, холесорбции при билиарном дренировании).

Учитывая, что наличие сахарного диабета разной степени тяжести и декомпенсации у больных с острой хирургической патологией органов брюшной полости является бесспорным фактором риска, в частности возникновение послеоперационных тромбоэмболических осложнений, существует приоритет использования низкомолекулярных гепаринов класса бемипаринов (препарат Цибор) в дозах соответствующих диагностированному тромбоэмболическому риску. Такая ситуация требует назначение препарата Цибор у преимущественного большинства пациентов с отечной формой острого панкреатита билиарной этиологии, а при условии деструктивных форм этот препарат является лекарственным средством обязательного применения (с целью восстановления гемореологических нарушений на системном и интраорганном уровнях).

Кроме этого, влияние на скомпрометированную сахарным диабетом функцию печени у больных острым панкреатитом билиарной этиологии основной группы достигалось за счет осуществления ранней адекватной билиарной декомпрессии и дренирования, преимущественно с помощью малоинвазивных технологий (эндобилиарное стентирование, папиллотомия или папиллосфинктеротомия с назобилиарным дренажем) без прямых вмешательств в поджелудочную железу и клетчатку забрюшинного пространства, что позволило реализовать методы регионарной санации (холангиосанация) и регионарного лечебного влияния на основе черездренажной интрабилиарной холеозоноперфузии, которая дополнялась проекционным физиотерапевтическим влиянием. Подобный концептуальный подход лежит в основе предложенного специалистами способа диагностики исходной степени и прогнозирования риска прогрессирования послеоперационной печеночной недостаточности, который можно использовать не только с целью диагностики, но и для динамической оценки эффективности послеоперационного лечения, который подразумевает определение в проточной желчи во время оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде с внешнего или назобилиарного дренажа, а также в порции С (печеночная желчь) (во время выполнения дуоденального зондирования) концентрации холестерина (нормой считается значение в пределах 0,51 ± 0,10 г/л), суммарных желчных кислот (4,65 ± 0,32 г/л) с расчетом диагностического коэффициента (холестерин/желчные кислоты – 0,110 ± 0,008): при значении коэффициента 0,090 ± 0,005 диагностируется компенсированная (латентная) стадия печеночной недостаточности, при 0,070 ± 0,005 – субкомпенсированную стадию печеночной недостаточности, при 0,050 ± 0,004 – стадию декомпенсации печеночной функции, что соответствует средней степени печеночной недостаточности, при 0,0 ± 0,004 – терминальная стадия печеночной функции, которая соответствует тяжелой степени печеночной недостаточности.

По аналогичному принципу построен следующий диагностический способ послеоперационной диагностики степени печеночной недостаточности: определение в крови (Хк) и в желчи (Хж) (проточная, дренажная) содержания холестерина и расчет диагностического коэффициента элиминации (Кэл), по значению которого осуществляют стратификацию степени тяжести дисфункции печени (Кэл = Хк / (Хж • 10), в норме ≤ 1,0): при значении коэффициента элиминации 1,0 < Кэл < 1,5 диагностируют компенсированную степень печеночной недостаточности, латентную стадию печеночной дисфункции; при 1,5 < Кэл < 2,0 – субкомпенсированную стадию, легкую степень печеночной недостаточности; при 2,0 < Кэл < 2,5 – стадию декомпенсации печеночной функции, которая соответствует средней степени печеночной недостаточности; при 2,5 < Кэл – терминальная стадия печеночной функции, которая соответствует тяжелой степени печеночной недостаточности.

Степень цитопатической гипоксии определяли по уровню карбонильных групп для оценки катаболическо-анаболической направленности метаболизма; аргинин – для оценки существующего или возникающего дефицита незаменимого метаболического субстрата гепатоцитов, что является непрямым признаком степени печеночной дисфункции; аденозиндезаминазу – для определения степени митохондриальной дисфункции гепатоцитов; продукты метаболизма АТФ (ксантин, гипоксантин) и ответственные за их расщепление ферменты (ксантиноксидаза, ксантиндегидрогеназа) – с целью оценки динамики энергетического дефицита на клеточном и субклеточном уровнях; метаболиты оксида азота (нитраты, нитриты) и гомоцистеин – для определения эндотелиальной дисфункции.

На основе количественного мониторинга суммарной концентрации нитратов и нитритов (NOx) (нормой считается показатель 0,300 ± 0,014 мМоль/л) в венозной крови специалисты предложили способ периоперационной диагностики степени и стадии печеночной недостаточности: при значении 0,35-0,37 ± 0,011 мМоль/л диагностируют компенсированную степень печеночной недостаточности, латентную стадию печеночной дисфункции; значения 0,44-0,46 ± 0,013 мМоль/л – субкомпенсированную стадию, легкую степень печеночной недостаточности; при значении 0,58-0,61 ± 0,02 мМоль/л – стадия декомпенсации, которая соответствует средней степени печеночной недостаточности; при значении 0,67-0,7 ± 0,017 мМоль – терминальная стадия печеночной функции, которая соответствует тяжелой степени печеночной недостаточности.

Синдром эндогенной токсемии (интоксикации) у больных острым панкреатитом билиарной этиологии с сахарным диабетом оценивался по динамике специфических маркеров эндогенной токсемии (молекулы средней массы (МСМ), сорбционной способности эритроцитарных мембран, лейкоцитоза и расчетных индексов лейкоцитарной формулы (лейкоцитарный индекс интоксикации Кальф-Калифа (ЛИИ) для стратификации степени эндотоксикоза и непрямой оценки тяжести иммунной дисфункции, модифицированные лейкоцитарные индексы интоксикации), адаптивных интегральных индексов, которые объединяют в себе изменения показателей лейкоцитарной формулы и отдельных лабораторно-биохимических показателей (лейкоцитоза и СОЭ – гематологический показатель интоксикации Васильева, значения общего белка и ЛИИ Кальф-Калифа – индекс агрессии, индекс иммунотоксикоза (Новикова Р.И.) – индекс соотношения абсолютного количества лимфоцитов к значению содержимого МСМ на длине волны 254 нм (МСМ 254)).

Степень перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивалась по динамике уровня промежуточных (диеновые конъюгаты (ДК)) и конечных (малоновый диальдегид (МДА)) его продуктов.

Интегральная оценка процессов ПОЛ осуществлялась путем определения расчетных индексов: 1) индекс риска липопероксидации – соотношения уровня МДА и значения холестерина в крови; 2) индекс эндогенной токсемии (ИЭТ) – соотношение ДК и уровня МСМ (ДК / МСМ), которое обединяет динамику промежуточных продуктов ПОЛ и МСМ; 3) соотношение МСМ и МДА (МСМ / МДА).

Степень печеночной дисфункции определяли по содержанию общего холестерина, общего белка и содержанию альбуминов, трансамилаз – аланинаминотрансферазы (АлАТ) (маркер цитолиза гепатоцитов), асновная масса которой сконцентрирована в цитоплазме гепатоцитов, и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (маркер митохондриальной дисфункции гепатоцитов), которая сконцентрирована в митохондриях гепатоцитов, с расчетом коэффициента де Ритиса (АсАТ / АлАТ), мочевины, креатинина, общего, прямого и непрямого билирубина, фибриногена и альбумино-фибриногенового коэффициента.

В ходе исследований специалисты провели сравнение маркеров цитопатической гипоксии в основной и ретроспективных группах, которые сравнили с показателями сравнительной группы (доноров), что позволило определить основные закономерности динамики исследуемых параметров вследствие патологического процесса, дать обоснованные рекомендации по патогенетической оптимизации протокола консервативного сопровождения и определить его эффективность.

Отечная (интерстициальная) форма острого панкреатита билиарной этиологии характеризовалась вероятными изменениями динамики карбонильных групп, содержанием аргинина и аденозиндезаминазы в основной и ретроспективной группах в сравнении с группой сравнения на фоне физиологических колебаний остальных исследуемых маркеров цитопатической гипоксии, а именно: ксантина, гипоксантина, ксантиноксидазы, ксантиндегидрогеназы, нитратов, нитритов, гомоцистеина.

При госпитализации в хирургическое отделение динамика карбонильных групп, которые являются предиктором катаболической переориентации метаболизма и критерием тяжести окислительной модификации сывороточных белков под влиянием панкреатогенного эндотоксикоза, была следующей: группа сравнения (58,3 ± 2,51) - недеструктивная патология поджелудочной железы сопровождается прогрессивным ростом в основной группе на 30% (75,80 ± 2,94; t = 3,87; p < 0,001N) и ретроспективной группе на 31,4% (76,60 ± 3,12; t = 4,01; p < 0,001N) (увеличение в среднем на 30,7%), определяют основы будущей метаболической дисфункции печени, что при условии отсутствия адекватного периоперационного консервативного влияния является благополучным фактором для развития острой печеночной недостаточности в условиях увеличения операционно-анестезиологического риска.

Результаты исследования содержания аргинина (безальтернативный метаболический субстрат деятельности гепатоцитов) показали, что развитие отечной формы острого панкреатита билиарной этиологии характеризуется вероятным снижением его уровня, что определяет и дополняет метаболические основы будущего формирования печеночной дисфункции при условии ОПБЭ у больных сахарным диабетом - это доказывает значение диабетической компрометации печеночной паренхимы: в основной группе на 17,76% (57,40 ± 1,78; t = 4,53; p < 0,001N) и в ретроспективной группе на 18,34% (57,00 ± 1,74; t = 4,72; p < 0,001N) (снижение в среднем на 18,05%). Эти данные о возникающем дефиците аргинина являются решающими в определении приоритетов качественного состава консервативного лечения пациентов с острым панкреатитом билиарной этиологии для профилактики функциональных нарушений печени при сопутствующем сахарном диабете.

Патологические изменения концентрации АДА (индикатор дисфункции митохондрий гепатоцитов и маркер острой печеночной недостаточности) подтверждают, что острое интерстициальное воспаление поджелудочной железы сопровождается вероятным увеличением концентрации АДА в сравнении с группой сравнения (19,10 ± 0,91). Наличие сахарного диабета у больного острым панкреатитом билиарной этиологии является фактором осложнения, поскольку это сопровождается прогрессивным увеличением концентрации АДА: в основной группе на 37,2% (26,20 ± 1,11; t = 2,7; p < 0,01) и ретроспективной группе на 40,3% (26,80 ± 1,12; t = 2,95; p < 0,01) (увеличение в среднем на 38,75%). Эти данные свидетельствуют о патологическом влиянии панкреатогенного эндотоксикоза на функциональную возможность печени в условиях острого панкреатита билиарной этиологии и при сахарном диабете, поскольку длительный диабетический анамнез способствует росту операционно-анестезиологического риска и риска послеоперационных осложнений (органные и полиорганные дисфункции).

Таким образом, отечная форма острого панкреатита билиарной этиологии, которая возникает у больных сахарным диабетом, характеризуется возникновением лабораторных признаков токсического повреждения паренхимы печени патологически измененными метаболическими процессами под влиянием панкреатогенного эндотоксикоза, что требует соответствующих изменений и коррекции существующих консервативных (периоперационных) программ лечения, поскольку в основе возникающей дисфункции печени лежат структурные основы (токсическое повреждение митохондриального аппарата гепатоцитов), что обосновывает целесообразность приоритетного превентивного использования полифункционального мембрано- и органопротектора с мультимодальными гомеостатическими эффектами – препарат Берлитион, который в условиях диабетассоциированных метаболических нарушений и специфической органной компрометации позволяет осуществлять превентивную коррекцию обусловленных ферментной токсимией нарушений гомеостаза, а именно влиять на метаболические и ишемически-реперфузионные механизмы формирования печеночной дисфункции, что является особенно актуальным в послеоперационном периоде, после осуществления эндоскопической билиарной декомпрессии, с целью профилактики постдекомпрессионных дисфункций печени, основной причиной которых является гипоксические и ишемически-реперфузионные факторы негативного влияния на скомпрометированные сахарным диабетом нарушения портопеченочной гемодинамики.

Также специалисты выяснили, что при условии уже возникшей отечной формы острого панкреатита билиарной этиологии формируется структурно-метаболические основы развития с дальнейшим прогрессированием печеночной дисфункции, а именно в послеоперационном периоде (постдекомпрессийном). При условии деструктивных форм назначение препарата Берлитион – настоятельная необходимость уже не столько с превентивной, сколько с лечебной целью. В этом случае формируется новый периоперационный приоритет в отношении применения препарата Берлитион в рутинной практике лечения деструктивных форм острого панкреатита билиарной этиологии.

Использование оптимизированных технологий консервативного лечения больных сахарным диабетом с отечной формой острого панкреатита билиарной этиологии основной группы позволило осуществить превентивную метаболическую коррекцию обнаруженных нарушений (смещение в карбонильных группах, патологические уровни аргинина и аденозиндезаминазы) на 4-е сутки консервативного лечения, в свою очередь средства традиционного консервативного лечения восстанавливают состояние после аналогичных нарушений к 7-м суткам терапии, причем при сохранении обнаруженной закономерности: уровень аргинина восстанавливается быстрее (примерно на 2-е сутки), потом восстанавливаются значения карбонильных групп и, затем, нормализуется содержание аденозиндезаминазы. Таким образом, использование предложенного комплекса консервативных мер позволяет восстановить нормальный режим гомеостаза у больных с отечной формой острого панкреатита билиарной этиологии при сахарном диабете на 3-е суток раньше, чем при использовании традиционных средств в ретроспективной группе больных.

Исследования динамики маркеров эндотелиальной дисфункции (суммарная концентрация нитритов и нитратов, гомоцистеин) показало, что их количественные изменения имеют дифференцировано-диагностическое значение для разграничения деструктивных и недеструктивных форм острого панкреатита билиарной этиологии, поскольку при условии развития отечной (недеструктивной) формы ОПБЭ (в основной и ретроспективной группах) исследуемые показатели вероятно не отличались (p > 0,05) от аналогичных значений в группе сравнения (нитраты и нитриты – 0,300 ± 0,014; гомоцистеин – 9,60 ± 0,58). Вероятная разница маркеров эндотелиальной дисфункции появляется у больных с ограниченным некротическим острым панкреатитом билиарной этиологии (в основной группе увеличение уровня на 18% (0,354 ± 0,014; t = 2,73; p < 0,01N), ретроспективной группе – увеличение уровня на 18,7% (0,356 ± 0,014; t = 2,83; p < 0,01N); в среднем уровень вырос на 18,35%) в отличие от значений гомоцистеина, когда эта разница определяется при ограниченной форме острого панкреатита билиарной этиологии (группа сравнения – 9,60 ± 0,58, основная группа – 14,50 ± 0,71 (увеличение уровня составляет 51%), ретроспективная группа – 14,70 ± 0,71 (увеличение на 51%) ретроспективная группа – 14,70 ± 0,73 (увеличение на 53%); средний уровень увеличения показателя – 52%).

Подобный принцип дифференцированной лабораторной диагностики клинико-морфологических форм острого панкреатита билиарной этиологии использовавшийся в этом исследовании при создании диагностического способа, в котором при госпитализации в качестве предиктора использовалось определение в сыворотке крови больного провоспалительного интерлейкина-2 (ИЛ-2), маркеров клеточного иммунитета CD25, CD95 и секреторного иммуноглобулина А: для отечной формы характерны значения ИЛ-2 < 2,4 пг/мл, CD25 < 32%, CD95 > 7,4%, иммуноглобулина А < 1,6 г/л.

При наличии ограниченного некротического острого панкреатита билиарной этиологии у больных сахарным диабетом использование разработанного комплекса консервативных мероприятий в основной группе пациентов позволил восстановить нарушенный баланс в системе маркеров цитопатической гипоксии к 7-м суткам от начала консервативной терапии, в то время как традиционные технологии консервативного лечения в ретроспективной группе позволили достигнуть подобных результатов к 10-м суткам от начала терапии. Следует отметить сохранение обнаруженной закономерности восстановления диагностированных метаболических нарушений, которые прослеживались у больных с отечной формой панкреатита, а именно: сначала восстановилось содержание аргинина, потом карбонильных групп, затем стабилизировалась концентрация аденозиндезаминазы (маркер митохондриальной дисфункции гепатоцитов), и, наконец, восстанавливаются показатели эндотелиальной дисфункции – значение суммарной концентрации нитратов и нитритов, а также уровень гомоцистеина, что является свидетельством структурно-метаболического влияния препарата Берлитион на метаболическо-гемеостатическую и структурную (клеточно-субклеточный уровень) звенья патогенеза острой печеночной недостаточности у больных острым панкреатитом билиарной этиологии в условиях компрометации сахарным диабетом.

У больных с распространенной формой некротического острого панкреатита билиарной этиологии к патологическим сдвигам присоединяется катаболизм пуриновых нуклеотидов и гипоксантина: в основной группе (13,20 ± 0,84; t = 6,04; p < 0.001N; уровень увеличился на 83,8%) и ретроспективной группе (13,40 ± 0,86; t = 6,48; p < 0.001N; уровень увеличился на 86,6%); средний уровень роста составил 85,2%. Полученные данные подтверждают положение об этапности нарушений системы гомеостаза, когда при увеличении площади панкреонекроза углубляются метаболические сдвиги (стадия субкомпенсации), идентифицируя органные дисфункции. Подобные исследования маркеров катаболизма пуриновых нуклеотидов (ксантин и гипоксантин) позволяют осуществлять диагностику ограниченной и распространенной форм некротического острого панкреатита билиарной этиологии.

Результатом использования представленного комплекса консервативных технологий у больных с сахарным диабетом основной группы с распространенной формой некротического острого панкреатита билиарной этиологии является коррекция обнаруженных метаболических нарушений до 10-х суток от начала консервативного лечения, в то время как средства традиционного (базового, протокольного) лечения позволяют стабилизировать дисфункцию гомеостаза до 14-х суток при сохранении выявленной закономерности, когда последним восстанавливался уровень ксантина и гипоксантина (сигнальные маркеры активного катаболизма пуриновых нуклеотидов), что свидетельствует о субклинических нарушениях, которые возникают у больных с распространенным некрозом поджелудочной железы: карбонильные группы – это последствие окислительной модификации сывороточных белков; динамика аргинина – отображение снижения содержания в сыворотке крови безальтернативного метаболического субстрата для клеток печени; увеличение уровня аденозиндезиминазы – свидетельство митохондриальной дисфункции в виде альтерации митохондрий, в следствии чего происходит разрушение клеток (цитолиз); маркеры эндотолиальной дисфункции свидетельствуют о каскаде системного воспаления и цитокиновой агрессии на фоне микроциркуляторных нарушений, что отображает метаболическую основу дифференцированной диагностики деструктивных и недеструктивных форм острого панкреатита билиарной этиологии; показатели ксантина и гипоксантина (маркеры стимулированного катаболизма пуриновых нуклеотидов) – показатель ядерной дезинтеграции гепатоцитов, что является морфологической и структурной основой печеночной недостаточности у больных некротическим острым панкреатитом билиарной этиологии.

Крайняя степень (стадия декомпенсации) системных нарушений организации гомеостаза наблюдается у больных с субтотально-тотальными формами острого панкреатита билиарной этиологии, когда на фоне предыдущих метаболических нарушений диагностируется увеличение уровня сывороточных концентраций ферментов, которые отвечают за утилизацию продуктов катаболизма пуриновых нуклеотидов (ксантиноксидазы, ксантиндегидрогеназы), – эти ферменты в процессе своей деятельности продуцируют реактивные формы кисилорода, которые стимулируют оксидантный стресс. Кроме этого, учитывая внутриклеточное расположение этих ферментов (в гепатоцитах), увеличение их концентрации является свидетельством активного цитолиза печени – дополнительный критерий органной недостаточности. Так, значение ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы при отечном остром панкреатите билиарной этиологии, ограниченном и распространенном панкреонекрозе вероятно не отличаются (p > 0,05) от значений в группе сравнения (2,59 ± 0,14), и только у пациентов с субтотально-тотальным панкреонекрозом (группа контроля – 3,10 ± 0,14; t = 2,54; p < 0,05N) концентрация превышает физиологическую норму, а при наличии у больного сопутствующего сахарного диабета эти патологические процессы приобретают более стремительный характер, когда аналогичные значения в основной (3,72 ± 0,15; t = 3,02; p < 0,01; увеличение составляет 43,6%) и ретроспективных группах (3,76 ± 0,15; t = 3,22; p < 0,01; увеличение составляет 45,17%) превышают показатели в группе контроля (среднее исходное значение превышения от нормы составляет 44,39%).

Возможности предложенного комплекса консервативных методов лечения позволили стабилизировать состояние больных сахарным диабетом с субтотально-тотальным поражением поджелудочной железы вследствие острого панкреатита билиарной этиологии у больных в основной группе до 14-х суток от начала консервативной терапии, в то же время аналогичных результатов у больных в ретроспективной группе не было получено, поскольку технологии традиционной консервативной терапии не позволили осуществить ожидаемую метаболическую коррекцию до сигнального срока забора биохимического материала (крови) на исследование. Уровень маркеров стимулированного катаболизма пуриновых нуклеотидов и степень активации регулирующей их ферментной системы (ксантиноксидаза и ксантиндегидрогеназа) вероятно отличались по сравнению с контрольными значениями, что свидетельствовало о существующей угрозе органной (печеночной) недостаточности у больных в ретроспективной группе. Это также отображалось в результатах биохимических исследований и является структурно-морфологической основой печеночной недостаточности (сначала цитолиз гепатоцитов, потом дисфункция митохондрий и их альтерация, затем повреждение ядерного аппарата гепатоцитов).

Течение острого панкреатита билиарной этиологии у больных с сахарным диабетом имеет свои отличия, которые выражаются в следующем: во-первых, в эпидемиологических особенностях гендерного распределения (в контрольной группе (без сахарного диабета) соотношение больных женского и мужского пола составляло 3:1 (72 и 28% соответственно), что сопоставимо с эпидемиологическими особенностями распространения в популяции желчекаменной болезни и ее осложнений; в основной и ретроспективной группах (больные с сахарным диабетом) наблюдалось достоверно другое значение гендерного соотношения (1:1 – 46,9 и 53,1%, а также 48,3 и 51,7% женщин и мужчин соответственно по группам). Во-вторых, отличалось клиническое течение вследствие меньшей интенсивности болевого синдрома из-за диабетической полинейропатии (основная группа – 78,3%, ретроспективная группа – 82,4%) и диагностический приоритет острых диспептических проявлений не в пользу патологии поджелудочной железы, а в пользу декомпенсации сахарного диабета, что вызывало осложнения в объективной оценке исходной тяжести состояния больных, отсрочка в госпитализации в специализированные профильные (хирургические) стационары (увеличение удельного веса пациентов, госпитализированных в хирургическое отделение после первых 24 часов от начала заболевания, с 37% больных контрольной группы (без сахарного диабета) до 14% больных основной и ретроспективной групп (до 24 часов – 37 больных, 14% соответственно; на протяжении 24-48 часов – 25 больных, 16% соответственно; 48-72 часа – 18 больных, 33% соответственно; более 72 часов – 20 больных, 37% соответственно), что нивелирует возможности ранней инициальной протективной терапии в пределах концепции обрыва панкреонекроза; до высокой частоты возникновения плевропульмональных осложнений (в основной и ретроспективной группе – 26 пациентов (21,31%), контрольная группа – 5 пациентов (12,5%)). Эти факторы требуют коррекции лечебно-диагностической доктрины и разработки новых лечебных подходов, одним из которых является использование целенаправленной медикаментозной доставки на основе подготовленных липосом, которые выполняют функцию адресного антибактериального транспорта и гепатопротекции, эффективность которой подтверждается вероятной динамикой маркеров цитопатической гипоксии, а именно аденозиндезаминазы, печеночной дисфункции и эндогенной токсемии.

Выводы

1. Наличие острого панкреатита билиарной этиологии у больных сахарным диабетом сопровождается последовательными и закономерными изменениями в системе маркеров синдрома цитопатической гипоксии, степень тяжести этого дисбаланса коррелирует с морфологическими изменениями в поджелудочной железе и динамикой маркеров эндотоксикоза и печеночной недостаточности. Таким образом, отечная форма острого панкреатита билиарной этиологии у больных сахарным диабетом сопровождается увеличением уровня карбонильных групп на 30,7% и снижением содержания аргинина на 18,05%; ограниченный панкреонекроз характеризуется дополнительным повышением маркеров эндотолиальной дисфункции (нитратов и нитритов на 18,35%, гомоцистеина на 52%), которые в этом контексте играют роль вспомогательного дифференциально-диагностического предиктора, который разграничивает деструктивные и недеструктивные формы острого панкреатита билиарной этиологии; распространенный панкреонекроз характеризуется дополнительным увеличением маркеров стимулированного катаболизма пуриновых нуклеотидов (ксантина и гипоксантина на 85,2%); субтотально-тотальный панкреонекроз – увеличением уровня системы ферментов, которые регулируют метаболизм пуриновых нуклеотидов (ксантиноксидаза и ксантиндегидрогеназа – на 44,39%).

2. Закономерность динамики маркеров цитопатической гипоксии позволяет их использование в качестве структурно-метаболических предикторов нарушений функциональной активности печени и полиорганной недостаточности в дальнейшем у больных с некротическими формами острого панкреатита билиарной этиологии на фоне сахарного диабета.

3. Методы традиционной (базисной, протокольной) терапии не позволяют осуществлять эффективную превентивную коррекцию обнаруженных метаболических нарушений в системе баланса маркеров цитопатической гипоксии. Включения в стандартные схемы консервативного лечения отечной формы острого панкреатита системного полифункционального метаболического корректора (Берлитион) позволяет осуществить коррекцию обусловленных ферментной токсимией нарушений гомеостаза, а именно, повлиять на метаболические и ишемически-реперфузионные механизмы формирования печеночной дисфункции, которые при условии деструктивных форм требуют дополнительного использования препаратов группы низкомолекулярных гепаринов (Цибор) с целью коррекции гемореологических нарушений на системном и интраорганном уровнях. Предложенный комплекс оптимизированной консервативной терапии позволяет осуществить эффективную и своевременную метаболическую коррекцию, а именно: при отечной форме острого панкреатита билиарной этиологии на 4-е сутки терапии, при распространенной форме – на 10-е сутки, при субтотальной форме некротического острого панкреатита билиарной этиологии на фоне сахарного диабета на 14-е сутки от начала консервативного лечения.