Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Диабетическая ретинопатия: влияние препаратов на эндотелий

ОфтальмологияСпециалисты Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького и Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика Павлюченко К.П., Налетов Е.Н., Могилевский С.Ю. и Сорокин Е.В. провели исследование, которое позволило установить, что у больных, страдающих диабетической ретинопатией на фоне гипертонической болезни и без нее нарушение регуляции сосудистого тонуса в начале наблюдения обусловлено изменением функционального состояния эндотелия сосудов.

Подавление эндотелиальной дисфункции после 8 недель лечения наблюдается у пациентов, получавших в составе стандартной медикаментозной терапии (эмоксипин) комбинацию метаболитотропных препаратов (таурин + тиотриазолин). Это проявлялось изменением диаметра плечевой артерии (р < 0,001) в ответ на ускорение скорости кровотока (р < 0,05) по внешней окклюзии у этих групп пациентов после 8 недель лечения аналогично изменению у здоровых добровольцев (р < 0,01).

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатия – наиболее характерное и распространенным заболеванием глаз при сахарном диабете 2-го типа, а также одной из основных причин глазной инвалидности - 74,2%. Известно, что при диабете нарастают клинико-функциональные изменения практически во всех структурах глаза вследствие генерализованного поражения микрососудистого русла. Таким образом, патологические изменения сетчатки и ее сосудов возникают как следствие общего поражения сосудов при сахарном диабете 2-го типа. К сожалению, сахарный диабет 2-го типа очень часто сочетается с гипертонической болезнью, что приводит к более скорому прогрессированию диабетической ретинопатии. Повреждение сосудов при сахарном диабете 2-го типа является следствием инсулинорезистентности, которая характеризуется снижением чувствительности тканей к действию инсулина, а результатом является уменьшение утилизации глюкозы этими тканями; инсулинорезистентность присутствует как на этапе предиабета, так и во время именно сахарного диабета. При инсулинорезистентности возникает гиперинсулинемия, которая способствует нарушению обмена липидов: развитию гипертриглицеридемии, повышению образования липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) и снижению уровня холестерина (ХС) в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП). Вследствие этого эндотелийзависимая релаксация сосудов с помощью оксида азота (NO) снижается при подавлении NO-синтетазы 3-го типа (NOS-З) окисленными ЛПНП, в частности их основным повреждающим компонентом - лизофосфатидилхолином. Подобные нарушения обмена липидов усугубляют течение атеросклеротического процесса, который в свою очередь ведет к повышению ригидности сосудов и снижению эффективности лечения всех заболеваний сосудов, в том числе диабетической ретинопатии, гипертонической болезни и др.

Для успешного лечения диабетической ретинопатии на фоне сахарного диабета 2-го типа надо не только применять лекарственные средства, которые используют для лечения диабетической ретинопатии (например, эмоксипин), но также тщательно корректировать уровень сахара в плазме крови с помощью противодиабетических препаратов, что, безусловно, находится в компетенции врача-эндокринолога. В то же время важно дополнять это лечение препаратами, способствующими улучшению состояния обмена углеводов, липидов и функции эндотелия сосудов. В этом смысле большой интерес представляют лекарственные средства, содержащие таурин и тиотриазолин. Данные литературы и результаты экспериментальных и клинических исследований объясняют гипогликемическое действие таурина при сахарном диабете 2-го типа способностью снижать инсулинорезистентность и улучшать секреторные возможности β-клеток за счет гиполипидемического, осмолитического и косвенного антиоксидантного действия. Вместе с тем, нормализуя эндотелиальную дисфункцию, снижая гиперреактивность тромбоцитов, подавляя активность сорбитолового пути окисления глюкозы, таурин проявляет себя и как ангиопротектор, эффективно ослабляя прогрессирование поздних диабетических осложнений, таких как полинейропатия, ретинопатия, нефропатия и атеросклеротические поражения, что предусматривает возможность его применения в комплексной терапии.

Отечественный препарат тиотриазолин также зарекомендовало себя как средство, понижающее инсулинорезистентность у пациентов с гипертонической болезнью: нормализует обмен углеводов, липидов, а также восстанавливает вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов, повышает эффективность антигипертензивной терапии (Е.Н. Налетова, 2009, 2011). Таким образом, медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции пациентов с диабетической ретинопатией на фоне сахарного диабета 2-го типа может повысить качество лечения диабетической ретинопатии и уменьшить вероятность ее прогрессирования.

Основной целью исследования было проведение оценки изменений показателей функции эндотелия у пациентов с диабетической ретинопатией и сахарным диабетом 2-го типа, которая ассоциируется с гипертонической, и без нее при проведении стандартной медикаментозной фармакотерапии и терапии с включением метаболитотропных лекарственных средств.

На I этапе проводилось скрининговое обследование пациентов с сахарным диабетом 2-го типа без гипертонической болезни, а также с сахарным диабетом 2-го типа, который ассоциируется с гипертонической болезнью, с целью выявления соответствующих критериям включения в исследование и не имеющих критериев исключения. Условием включения в исследование было наличие у пациентов ретинопатии, корригированный с сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c < 7,1% и гликемия натощак < 11,1 ммоль/л), а также добровольное письменное согласие пациента на участие в исследовании. Все полученные данные abrcbhjdfkbcm в индивидуальной регистрационную форме.

Наличие с сахарного диабета 2-го типа оценивали по анамнестическими данным - установленному врачом-эндокринологом диагнозу не менее чем за б месяцев до включения в исследование. Диагноз «гипертоническая болезнь» также оценивали по анамнестическими данным - установленным врачом-кардиологом диагнозу не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование. Врачом-эндокринологом назначалась противодиабетическая фармакотерапия (метформин в дозе 1000-2000 мг в сутки, глимепирид в дозе 2-4 мг в сутки или комбинация этих препаратов).

Дополнительно пациенты были осмотрены врачом-кардиологом на предмет наличия у них гипертоинческой болезни, а также с целью определения адекватности назначенной антигипертензивной терапии пациентам с гипертонической болезнью. Пациенты, имевшие нестабильное артериальное давление, привлекались к исследованию только после его стабилизации. Контроль артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью осуществлялся назначением комбинации лизиноприла в дозе 5-10 мг в сутки и амлодипина в дозе 5-10 мг в сутки в зависимости от тяжести артериальной гипертензии.

Для установления наличия ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа как пациентам с гипертонической болезнью, так и без нее проводили детальное офтальмологическое обследование, которое включало изучение жалоб и анамнеза, исследования относительной и абсолютной остроты зрения по таблицам Головина-Сивцева или на фороптере, исследования поля зрения на сферопериметре или анализаторе поля зрения, проведение тонометрии с использованием тонометра Маклакова или пневмотонометрии, биомикроскопии, офтальмоскопии в условиях медикаментозного мидриаза, контактной и бесконтактной биомикроскопии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы или линзы 78-90 Д. При наличии показаний проводилась флюоресцентная ангиография и цветное фотографирование глазного дна. В случае развития макулярного отека выполнялась оптическая когерентная томография. Состояние глазного дна оценивали на основании критериев модифицированной классификации диабетической ретинопатии ETDRS, разработанной Американской академией офтальмологии (2002).

С целью реализации поставленных задач было обследовано 216 пациентов в возрасте 51-69 лет. К исследованию не привлекали пациентов, не имевших ретинопатии, пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c > 7,1% или гликемия натощак > 11,1 ммоль/л), тяжелыми сопутствующими заболеваниями, алкоголизмом или наркотической зависимостью, при наличии противопоказаний к назначению определенных лекарственных средств, использовавшихся в исследовании, и при отказе от участия в исследовании по разным причинам, включая экономические.

Во 2-м этапе исследования приняли участие 102 пациента с сахарным диабетом 2-го типа, у которых была верифицирована ретинопатия. Пациенты, которые принимали участие во II этапе исследования, были разделены на 2 группы в зависимости от наличия гипертонической болезни: пациенты с сахарным диабетом 2-го типа с ретинопатией (1 -я группа - 49 пациентов) и пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и гипертонической болезнью с ретинопатией (2-я группа - 53 пациента). Распределение пациентов на группы лечения: пациенты с диабетической ретинопатией без гипертонической болезни (группы 1.1 и 1.2) и пациенты с диабетической ретинопатией с гипертонической болезнью (группы 2.1 и 2.2) осуществлялось методом рандомизации. Не было статистически значимых различий распределения пациентов в группах ни по возрасту (р = 0,81), ни по полу (р = 0,92).

Варианты медикаментозной терапии, которую получали пациенты соответствующих групп, были следующими: стандартная медикаментозная терапия (эмоксипин 1-2 капли 3 раза/сут + таурин 500 мг в 2 приема/сут) - группы 1.1 и 2.1; стандартная медикаментозная терапия (эмоксипин 1-2 капли 3 раза/сут + таурин 500 мг в 2 приема/сут + тиотриазолин 300 мг в 3 приема/сут) - группы 1.2 и 2.2.

Анализ функционального состояния эндотелия артерий пациентов с диабетической ретинопатией с гипертонической болезнью и без нее определялся в группах 1.1.1; 1.2.1; 2.1.1 и 2.2.1 (по 15 человек в каждой группе) до начала лечения, а также через 8 недель исследования. Данная методика предполагает наличие включающей здоровых добровольцев группы контроля, которая состояла из 15 человек. Функциональное состояние эндотелия артерий оценивалось по его вазорегулирующему влиянию, обусловленному образованием оксида азота эндотелиоцитами. Использовался метод, предложенный Celermajer DS et al., 1997, основанный на оценке способности эндотелия вызвать дилатацию артерий в ответ на ускорение кровотока. Исходя из этого, исследования проводили на плечевой артерии с помощью линейного датчика 10 МГц с фазированной решеткой ультразвуковой системы Ultramerk-8 (США). Артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических ориентиров с помощью измерителей ультразвукового прибора. Перед исследованием пациент лежал на спине в состоянии покоя в течение 5 минут при температуре воздуха в помещении 22-25°С. Сначала измеряли диаметр артерии и скорость артериального кровотока в диастолу, после чего для получения ускоренного кровотока вокруг предплечья накладывали манжету сфигмоманометра ниже места локации плечевой артерии и накачивали ее до давления, превышающего ТВ на 50 мм рт. ст. (А.И. Мартынов и др., 2005; D. Celermajer et al., 1997).

При исследовании были выявленные нарушения регуляции сосудистого тонуса у пациентов всех групп в начале наблюдения, которые были обусловлены изменением функционального состояния эндотелия артерий. В ходе исследования было установлено, что у пациентов с диабетической ретинопатией преодоление эндотелиальной дисфункции после 8 недель лечения наблюдалось у пациентов групп 1.2.1 и 2.2.1, получавших в составе стандартной медикаментозной терапии (эмоксипин) таурин + тиотриазолин. Это проявлялось изменением диаметра плечевой артерии (р < 0,001) в ответ на увеличение скорости кровотока (р < 0,05) по внешней окклюзии в этой группе пациентов после 8 недель лечения аналогично изменению у здоровых добровольцев (р < 0,01).

Анализируя результаты, полученные при анализе состояния функции эндотелия артерий пациентов с диабетической ретинопатией (с гипертонической болезнью и без нее), которые получали различные варианты медикаментозной терапии, можно прийти к следующему выводу: восстановление вазодилатирующей функции эндотелия сосудов достигнуто увеличением диаметра плечевой артерии в ответ на увеличение скорости кровотока в ней на 8,8 ± 0,1% (группа 1.2.1) и на 8,9 ± 0,1 (группа 2.2.1) благодаря добавлению к стандартной медикаментозной терапии комбинации метаболитропных препаратов – таурин + тиотриазолин.