Медицина / Патология / Патология (статья)

Дефицит витамина B12 (Часть 2)

AnemiaДефицит витамина В₁₂ (ДВ₁₂) — патологическое состояние, характеризующееся недостаточным содержанием метаболически активных форм витамина В₁₂ (вВ₁₂), которое развивается вследствие его неадекватного поступления с пищей, нарушения всасывания или транспорта в организме.

ПРОДОЛЖЕНИЕ. НАЧАЛО ЗДЕСЬ

Внутрикишечные нарушения всасывания витамина В₁₂

Недостаточность панкреатических протеаз

Примерно у 30% пациентов с выраженной внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы нарушается расщепление в двенадцатиперстной кишке комплекса R-белка-вВ₁₂. Вследствие этого не происходит связывания витамина В₁₂ и ВФ, а также нарушается всасывание витамина В₁₂ в кишечнике посредством рецептора CUBAM.

Инактивация панкреатических протеаз

Панкреатические протеазы могут инактивироваться вследствие желудочной гиперсекреции, наблюдаемой при синдроме Золлингера-Эллисона: сочетании гиперпаратиреоза, множественных язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, аденом островков поджелудочной железы. Кроме того, отмечаемое при этом заболевании продолжительное снижение pH кишечного содержимого приводит к нарушению связывания комплекса ВФ-вВ₁₂ с CUBAM-рецептором и опосредованным этим всасыванием витамина В₁₂ (оптимальный pH этого процесса 5,4). Длительное использование антацитов (ингибиторов Н₂-рецепторов и протонной помпы) может быть еще одной причиной развития дефицита витамина В₁₂ при этом заболевании. Клиническая картина характеризуется болью в подложечной области и сопровождается изжогой, тошнотой, рвотой и диареей. Определяются резко повышенная секреция желудочного сока и высокое содержание в нем соляной кислоты. Обычно сочетается с язвенными поражениями желудка или двенадцатиперстной кишки, склонными к кровотечениям.

Конкурентное потребление витамина В₁₂ в кишечнике

Относительно стерильное состояние в тонком кишечнике поддерживается сочетанием механических (нормальная перистальтика) и химических (соляная кислота) факторов. Их нарушение предрасполагает к колонизации кишечника бактериями, многие из которых потребляют витамин В₁₂, высвобождаемый в кишечнике от R-белка, и не позволяют ему связываться с внутренним фактором, таким образом приводя к дефициту витамина В₁₂. Кроме того, многие из этих бактерий продуцируют аналоги кобаламина, конкурирующие с витамином В₁₂ и оказывающие антикобаламиновый эффект. Недостаточность витамина В₁₂, развивающаяся вследствие этого, может быть устранена приемом антибиотиков в течение 7-10 дней. В некоторых ситуациях это патологическое состояние можно устранить в процессе оперативных вмешательств. Избыточный бактериальный рост в кишечнике, связанный с атрофией желудка и гипохлоргидрией, также может быть купирован после приема антибиотиков.

Конкурентный расход витамина В₁₂ наблюдается иногда при инвазии широким лентецом (Diphyllobothrium latum). Развитие гельминта происходит со сменой трех хозяев. Окончательными из них являются человек, собака, кошка, медведь, лисица, иногда свинья, промежуточными — пресноводные рачки, дополнительными — пресноводные рыбы (щука, налим, судак, окунь и другие). Яйца широкого лентеца выделяются во внешнюю среду. При попадании в воду через 3-5 нед в них развивается зародыш — корацидий. Корацидии захватывают промежуточные хозяева (веслоногие рачки) и через 2-3 нед превращаются в процеркоиды. Рачки с процеркоидами поедают рыбы, из кишечника которых процеркоиды проникают в мышцы, икру, печень и другие органы, где превращаются в плероцеркоидов.

Заражение человека дифиллоботриозом происходит при употреблении в пищу инвазированной рыбы в виде «строганины», обжаренной на костре, слабосоленой, а также сырой и малосоленой икры. Для человека инвазионны плероцеркоиды типа А, паразитирующие в щуке, налиме и окуне. Плероцеркоиды типа В и Д, паразитирующие в корюшке, для человека не инвазионны.

Дифиллоботриоз распространен в умеренных и субарктических широтах. В России очаги дифиллоботриоза с пораженностью населения зарегистрированы в северных районах Красноярского края, в бассейнах Енисея, Оби, Лены, Индигирки, а также на Таймыре и Сахалине, менее интенсивные — на Кольском полуострове, в бассейне Печоры, в Архангельской области и Поволжье. Имеются очаги на Волгоградском водохранилище, Московском море и в дельте Волги.

Для своей жизнедеятельности широкий лентец нуждается в значительном количестве витамина В₁₂. Большая его часть, содержащаяся в пище, потребляется паразитом, а не всасывается. Для развития В₁₂ДА необходимо 4-5 лет пребывания широкого лентеца в кишечнике. По данным W. Nyberg, лишь у 3% лиц, зараженных лентецом, развивается В₁₂ДА. Дефицит вВ₁₂ коррелирует с количеством и размерами паразита, находящегося проксимальнее участков кишечника, содержащих CUBAM-рецепторы.

Патология кишечной стенки и рецепторов к комплексу ВФ-вВ₁₂

Уменьшение или отсутствие рецепторов к комплексу ВФ-вВ₁₂

Дистальные отделы подвздошной кишки имеют наибольшую плотность рецепторов CUBAM. Отсутствие 30-60 см терминального отдела подвздошной кишки вследствие резекции, кишечного анастомоза или наличия фистул приводит к значимому уменьшению количества CUBAM-рецепторов и развитию дефицита витамина В₁₂.

Дефекты рецепторов CUBAM или пострецепторные дефекты

Синдром Имерслунд–Гресбека

Группа относительно редких наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, приводящих к селективному нарушению всасывания витамина В₁₂ у детей и сопровождающихся небольшой персистирующей и неселективной протеинурией, объединена в синдром Имерслунд-Гресбека (мегалобластная анемия 1, MGA 1). Характеризуется нарушением роста и развития, склонностью к инфекционным заболеваниям и неврологическими нарушениями. Умеренную протеинурию (без признаков заболевания почек) выявляют у большинства пациентов. У некоторых жителей Норвегии наблюдают анатомические аномалии мочевых путей. Результаты тестов поглощения витамина В₁₂ подтверждают низкое поглощение витамина, которое не устраняется после введения экзогенного внутреннего фактора. Симптомы появляются через 4 мес (а не сразу после рождения, как при недостаточности транскобаламина II) — спустя несколько (чаще от 2 до 10) лет после рождения. Этот синдром был впервые описан в Финляндии и Норвегии, где показатель распространенности составляет около 1 на 200 000 населения. Причиной этого синдрома является дефект рецептора к комплексу ВФ-вВ₁₂, находящемуся на поверхности энтероцитов. В большинстве случаев молекулярной основой избирательной мальабсорбции и протеинурии является мутация в одном из двух генов, cubilin (CUBN) на хромосоме 10 и amnionless (AHM) на хромосоме 14. Оба белка являются компонентами кишечного рецептора CUBAM энтероцитов и почечных канальцев. Болеют дети обоего пола. В клинической картине характерными являются общая слабость, отсутствие аппетита, рвота и отставание в развитии. При объективном обследовании выявляют сухость и шелушение кожи, атрофический глоссит. Характерны частые пневмонии с десквамацией эпителия бронхов и альвеол. Диагностика основана на наличии МА, устойчивой к терапии вВ₁₂, нормальной или субнормальной желудочной секреции, нормальном содержании в желудочном соке ВФ, отсутствии антител к париетальным клеткам желудка и ВФ, нарушении кишечного всасывания витамина В₁₂ без нарушения всасывания других веществ и в большинстве случаев протеинурией (у 90% пациентов). Протеинурия обусловлена отсутствием этих рецепторов в почечных канальцах.

Патологические изменения в стенке кишечника

К нарушению всасывания витамина В₁₂ приводят заболевания кишечника, сопровождающиеся синдромом мальабсорбции: спру и целиакия.

Тропическое спру является эндемическим заболеванием неизвестной этиологии, характеризующимся генерализованным, неспецифическим нарушением всасывания в тонкой кишке жиров, углеводов, альбумина, кальция и фолатов, а в поздних стадиях — витамина В₁₂. Для этого заболевания характерна атрофия слизистой оболочки тонкого кишечника с утратой ворсинок. Клинически характеризуется наличием перемежающейся или постоянной диареи, вздутием и болью в животе, анорексией, рвотой и лихорадкой. Стул жидкий или полуоформленный, часто содержит слизь и кровь. Первоначально развивается клиническая картина дефицита фолиевой кислоты, а при длительном существовании стеатореи в клинической картине могут появиться и преобладать симптомы дефицита витамина В₁₂.

Целиакия (нетропическое спру) является наследственным заболеванием с неизвестным типом наследования. Характерным диагностическим признаком синдрома является непереносимость продуктов, содержащих белок клейковины пшеницы, ржи и ячменя. Клинические проявления: доминирует синдром нарушенного всасывания, который проявляется диареей, стеатореей, уменьшением массы тела. Характерна выраженная раздражительность. Возможны отеки, глоссит, хейлоз, периферическая нейропатия, анемические симптомы. Костный возраст отстает от паспортного. Характерной гистологической находкой при исследовании слизистой оболочки подвздошной кишки является уплощение эпителия с отсутствием ворсинок и углублением крипт. Кровь: МА, лейко-, тромбоцитопения, макроцитоз и гиперхромия эритроцитов. Характерно частое сочетание с дефицитом фолиевой кислоты и железа.

К нарушению всасывания витамина В₁₂, обусловленного изменением архитектоники слизистой оболочки кишечника, кроме спру и целиакиии, по данным литературы, могут приводить болезнь Крона, туберкулезный илеит, неходжкинская лимфома и амилоидоз.

Лекарственно-обусловленные нарушения

Секрецию внутреннего фактора ингибируют Н₂-антагонисты, но не ингибиторы протонной помпы. Однако при длительном приеме ингибиторов протонной помпы также может развиться дефицит витамина В₁₂ вследствие гипохлоргидрии. Бигуаниды (в том числе метформин) приводят к уменьшению секреции внутреннего фактора и соляной кислоты париетальными клетками желудка, а также ингибируют трансэнтероцитарный транспорт кобаламина у 7% больных. К нарушению трансэпителиального транспорта в кишечнике может приводить прием холестирамина, колхицина и неомицина.

К нарушению трансэнтероцитарного транспорта кобаламина приводит дефицит ТК II, что связано с нарушением транспорта витамина В₁₂ из энтероцита в кровь.

Нарушение транспорта витамина В₁₂ в плазме крови

Наследственный дефицит ТК II. Описано более 30 семей с этой редкой формой патологии, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется отсутствием ТК II — основного транспортного белка витамина В₁₂. При рождении большинство детей клинически здоровы. В возрасте нескольких недель развивается МА и (редко) неврологическая симптоматика, характерная для дефицита витамина В₁₂. Содержание внутреннего фктора в желудочном соке нормальное. Всасывание меченого витамина В₁₂ с применением теста Шиллинга у большинства больных несколько снижено, у остальных — нормальное. Уровень сывороточного кобаламина нормальный (что обусловлено кобаламином, связанным с ТК I и ТК III), но концентрация холотранскобаламина часто резко снижена или не определяется. Возникает выраженный дефицит кобаламина в тканях (кобаламин, связанный с ТК I, является метаболически инертным). Вследствие дефицита ТК II нарушается также всасывание витамина В₁₂ в кишечнике. Диагностика заболевания основана на наличии резкого снижения или отсутствия ТК II в сыворотке крови (холотранскобаламин). Антитела к рецептору ТК II также могут приводить к его функциональной инактивации, нарушению поглощения витамина В₁₂ тканями и развитию внутриклеточного дефицита витамина В₁₂. Развитие дефицита В₁₂ может обусловливать не только отсутствие и снижение содержания в крови ТК II, но и синтез его аномальных форм.

Изолированное нарушение внутриклеточного метаболизма витамина В₁₂

МА на фоне нормального уровня сывороточного кобаламина и холотранскобаламина, фолиевой кислоты, повышенного уровня общего гомоцистеина и/или метилмалоновой кислоты позволяет заподозрить наличие врожденного дефекта внутриклеточного метаболизма кобаламина. Наследственные дефекты внутриклеточного метаболизма кобаламина являются гетерогенной группой врожденных заболеваний, обозначаемых как мутации: cbIA, cbIB, cbIC, cbID, cbIE, cbIF, cbIG и cbIH. Мутации сbIА, сbIВ и cbIH приводят к нарушению внутриклеточного синтеза аденозилкобаламина. В клинической картине у детей раннего возраста доминируют ацидоз и кетоацидоз, ассоциированные с летаргией, нарушением развития, рвотой, дегидратацией, респираторным дистресс-синдромом, гепатомегалией и комой. Вследствие этих мутаций повышается уровень метилмалоновой кислоты, возникают кетонемия и кетонурия без мегалобластных изменений. Поскольку многие из этих дефектов являются неполными, применение витамина В₁₂ в высоких дозах может уменьшить выраженность клинических проявлений этих дефектов.

Мутации cbIЕ и cbIG приводят к нарушению функционирования метионинсинтетазы. При наличии мутаций cbIС, cbID и cbIF нарушается функция обоих внутриклеточных ферментов. При этих мутациях развиваются выраженные нервно-психические нарушения: сниженное умственное развитие, микроцефалия, психоз, делирий, возникают мегалобластные изменения в клетках. Несмотря на то, что обычно эти заболевания выявляют у детей раннего возраста, возможна их диагностика и у детей более старшего возраста.

Приобретенные нарушения внутриклеточного метаболизма витамина В₁₂ чаще всего возникают при вдыхании азота закиси (N₂O), что приводит к инактивации внутриклеточных коэнзимов витамина В₁₂ вследствие окисления кобаламина (I) собразованием кобаламина (III), в результате чего развивается функциональный внутриклеточный дефицит витамина В₁₂. Впервые развитие МА вследствие вдыхания N₂O было описано у больных столбняком, которым ее назначали для купирования судорожного синдрома. Мегалобластная анемия, связанная с N₂O, может развиться также при проведении длительных операций (чаще на открытом сердце). При однократном воздействии мегалобластные изменения возникают обычно на протяжении 24 ч и длятся менее 1 нед. Неврологическая симптоматика возникает, как правило, при хроническом интермиттирующем воздействии. Однако у пациентов с недиагностированным дефицитом витамина В₁₂ при воздействии N₂O возможно появление неврологической симптоматики в более ранние сроки. Из-за небольшого срока развития МА при вдыхании N₂O чаще описывают как острую мегалобластную анемию. Этот синдром характеризуется быстрым развитием тромбоцитопении и/или лейкопении с небольшими колебаниями уровня гемоглобина. Костный мозг при этом состоянии редко является мегалобластным, переключается на мегалобластическое кроветворение через 12-24 ч, а гиперсегментированные нейтрофильные гранулоциты появляются через 5 дней. Маркерами развития дефицита витамина В₁₂ при вдыхании N₂O являются повышение уровня общего гомоцистеина и, в меньшей степени, метилмалоновой кислоты (N₂O ингибирует метионинсинтетазу значительней, чем метилмалонил-КоА мутазу). Эффект воздействия N₂O исчезает через несколько дней. При назначении фолиевой кислоты и витамина В₁₂ нормальное кроветворение восстанавливается быстрее.

Клиническая картина

Начало В₁₂ДА постепенное. За медицинской помощью пациенты часто обращаются спустя несколько месяцев с момента появления начальных симптомов заболевания. Обычно степень анемии не соответствует тяжести симптомов. ПА зачастую выявляют у пациентов с такими диагностированными аутоиммунными заболеваниями, как аутоиммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, сахарный диабет 1-го типа, витилиго и др..

В клинической картине дефицит витамина В₁₂ ведущими являются анемический, неврологический и диспепсический синдромы. Выраженность клинических симптомов может варьировать в широких пределах: от их полного отсутствия (проявляется только повышением MCV и/или гиперсегментацией нейтрофильных гранулоцитов) до крайней степени выраженности (тяжелая анемия с наличием нестабильной стенокардии либо тяжелых неврологических проявлений с психозом и/или плегией). При медленном развитии анемии сердечно-легочные симптомы не появляются до тех пор, пока уровень гемоглобина не снизится более чем на половину от нормы. Только при снижении уровня гемоглобина ниже 50 г/л появляются клинически значимые жалобы.

По некоторым данным, при дефиците витамина В₁₂ пациенты предъявляют жалобы на общую слабость и повышенную утомляемость (94%), снижение физической и умственной активности (90%), сонливость, психоэмоциональные колебания (54%), потемнение перед глазами при изменении положения тела, головокружение (30%), обморочные состояния (8%), головную боль (40%), шум в ушах (32%), «пульсацию» в голове или во всем теле (28%), боль в сердце (60%), одышку (76%), сердцебиение при физических загрузках или в покое (80%) и ортопноэ. Иногда отмечается похудение (у 34%), снижение аппетита (у 46%), тяжесть в эпигастральной области (у 22%), тошнота (у 10%), вздутие живота (у 8%) и другие диспепсические симптомы (у 14%).

При осмотре кожные покровы, как правило, лимонножелтого цвета, что обусловлено комбинацией бледности (у 96%) и иктеричности (у 56%). Может наблюдаться диффузная или ограниченная гиперпигментация кожи вследствие повышенного накопления меланина, исчезающая на фоне заместительной терапии. Кожа может быть сухой. Возможна иктеричность склер. Примерно у 30% больных обнаруживают отеки на нижних конечностях (преимущественно на стопах), которые у половины из них исчезают при устранении анемии.

Выраженность клинических симптомов при дефиците В₁₂ зависит не только от тяжести анемии, но и от степени адаптации организма к гипоксическому состоянию (пациенты пожилого возраста, особенно мужчины, адаптируются хуже). Гипоксия приводит к развитию различных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, патогенез которых связан с развивающимся кардиоренальным синдромом. Тканевая гипоксия и повышение уровня азота оксида (NO) обусловливают периферическую вазодилатацию и снижение артериального давления и как следствие — повышение активности симпатоадреналовой системы. В результате этого снижаются ренальный кровоток и клубочковая фильтрация. При длительном течении анемии это приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, задержке жидкости в организме, увеличению объема циркулирующей плазмы, развитию гипертрофии левого желудочка и застойной сердечной недостаточности. Для В₁₂ДА характерна тенденция к артериальной гипотензии. При перкуссии отмечают расширение границ сердца, аускультативно — приглушение I тона, систолический (анемический) шум на верхушке сердца (у 80%) и легочной артерии (при тяжелой анемии и у пожилых пациентов может выслушиваться над всеми аускультативными точками). В результате снижения онкотического давления крови и увеличения объема циркулирующей плазмы при тяжелой анемии у части пациентов с застойной сердечной недостаточностью развиваются гидроторакс и возникают периферические отеки.

Вследствие застойной сердечной недостаточности и/или гемолиза эритроидных предшественников у части пациентов отмечают незначительную гепатомегалию. По нашим данным, увеличение печени выявляют у 20%, а увеличение селезенки — у 6% больных с В₁₂ДА.

Симптомы поражения нервной системы обнаруживают у большинства пациентов с дефицитом витамина В₁₂, однако выраженные неврологические нарушения — лишь у 18-30% больных с МА. Иногда они появляются раньше и маскируют симптомы анемии. Неврологические симптомы могут появляться и в отсутствие анемии, а также могут быть первыми и зачастую единственными проявлениями дефицита витамина В₁₂. Выраженность неврологических проявлений часто обратно коррелирует с тяжестью гематологических нарушений. Неврологический синдром обусловлен поражением белого вещества задних и боковых, реже — передних столбов спинного мозга (подострая комбинированная дегенерация, фуникулярный миелоз) и церебральными нарушениями, иногда дегенерацией периферических нервов. Вначале поражаются задние столбы в шейном и верхнегрудном отделах спинного мозга, а затем поражение распространяется на боковые и при далеко зашедшем поражении — на передние столбы спинного мозга.

Поражение периферической нервной системы при дефиците витамина В₁₂ клинически проявляется парестезиями и нарушением чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями: пощипыванием или покалыванием в кончиках пальцев, ощущением холода, «ползанья мурашек» и онемением в нижних конечностях (у 12% пациентов с МА).

В задних столбах проходят восходящие пути Голля и Бурдаха, которые обеспечивают чувствительность дифференцированного типа: ощущение давления, вибрации, положения, оценки веса, возможность различать два раздражителя, одновременно наносимых на кожу, частично тактильную чувствительность. При поражении задних столбов вследствие дефицита витамина В₁₂ нарушается определение положения конечности в пространстве, ощущение вибрации и давления, узнавание предметов на ощупь, написанных на коже цифр и букв, возможность различать два раздражителя, одновременно наносимых на кожу. С нарушением полноценного давления и опоры стоп на землю появляются жалобы на ощущение «ватных ног» и «хождения по песку». Вследствие утраты глубокой чувствительности возникает сенситивная атаксия (проба Реберга), которая усиливается при отсутствии контроля зрения. Для дефицита витамина В₁₂ характерно симметричное нарушение чувствительности. Учитывая, что поражение задних столбов начинается от периферии к центру спинного мозга, вначале поражается путь Голля (от нижних конечностей до Th VI), а затем путь Бурдаха (от Th VI и выше). С этим связан тот факт, что при дефиците витамина В₁₂ нарушения отмечаются, как правило, в нижних конечностях, и лишь при усугублении дефицита витамина В₁₂ неврологическая симптоматика развивается в верхних конечностях.

В боковых столбах проходят в восходящем направлении спиноталамический тракт, спиноцеребральные пути Флексига и Говерса, спиноретикулярный, спинотектальный, спинооливарный и спиновестибулярный пути. При поражении спиноталамического пути нарушается болевая и температурная чувствительность по проводниковому типу. Спиноталамический тракт имеет анатомо-топографическую особенность своего хода, которая заключается в том, что волокна, начинающиеся в нижних отделах спинного мозга, то есть являющиеся более длинными, расположены по периферии спинного мозга (дальше от центра — эксцентрично), а волокна, которые начинаются от верхних сегментов, расположены медиально (закон Ауэрбаха-Флатау). Поэтому нарушения указанных видов чувствительности вначале возникают в стопах, а затем распространяются снизу вверх, что свидетельствует о преимущественно экстрамедуллярном процессе при дефиците втамина В₁₂.

Посредством спиноцеребральных трактов Флексига и Говерса проводятся проприоцептивные импульсы, которые участвуют в осуществлении произвольных движений. Поражение этих путей при дефиците витамина В₁₂ приводит к расстройству статики и координации движений. При их повреждении может возникать и наиболее длительно сохраняться нарушение оценки веса.

Вследствие поражения спиноретикулярного, спинотектального, спинооливарного и спиновестибулярного трактов при дефиците витамина В₁₂ возможны симптомы экстрапирамидной недостаточности. В результате поражения руброспинального пути Монакова, латерального кортикоспинального путей (боковые столбы) и восходящих путей, проходящих в передних столбах спинного мозга, развиваются пирамидные нарушения, а в тяжелых случаях — центральный паралич. При этом возникает нарушение произвольных движений мышц, уменьшается сила в мышцах различной выраженности — от легкого пареза до плегии, развиваются мышечный гипертонус, гиперрефлексия сухожильных и периостальных рефлексов, появляются патологические рефлексы и синкинезии. При дефиците витамина В₁₂ дегенерация отмечается также в дорзальных и внутрибрюшных ганглиях, сплетениях Мейснера и Ауэрбаха.

Церебральные проявления при дефиците витамина В₁₂ варьируют от небольшого снижения памяти до выраженного психоза («мегалобластическое слабоумие»). Возможны атония мочевого пузыря, извращение вкуса и запаха, ретробульбарный неврит. Оптическая нейропатия при дефицита витамина В₁₂ характеризуется ухудшением зрения, атрофией зрительного нерва, офтальмоплегией, центроцекальными скотомами. При тяжелом дефиците могут наблюдаться слуховые и зрительные галлюцинации, развивается маниакально-депрессивный синдром, параноидный и шизофренический статус. Описан синдром Дейне, в клинической картине которого преобладают неврологические и психические расстройства, развивающиеся при тяжелом дефиците витамина В₁₂.

Для ПА характерен синдром Меллера-Хантера: вторичный глоссит, при котором поверхность языка гладкая и блестящая («лакированный» язык) с атрофией сосочков. Хотя этот симптом является характерным для ПА, по нашим данным, его выявляют только у 10% больных с МА. Нередко наблюдаются небольшие пузырьки или эрозии на боковых поверхностях или кончике языка. Характерен лейкокератоз языка и слизистой оболочки губ. Изменения со стороны слизистой оболочки языка могут появляться и в отсутствие анемии, что свидетельствует об обострении заболевания. Глоссит может приводить к невозможности носить зубные протезы, употреблять горячие напитки или пряную пищу из-за жжения и даже дисфагии. Выраженность глоссита обычно уменьшается после начала терапии, но ощущение жжения языка может возобновляться через различные промежутки времени.

Хотя основной причиной ПА является хронический атрофический гастрит, симптомы поражения пищеварительного тракта редко являются основными в клинической картине заболевания. Причина кажущегося парадокса заключается в том, что они чаще связаны с повышенной кислотностью. Тем не менее гипацидность может приводить к замедлению опорожнения желудка и развитию таких диспепсических симптомов, как дискомфорт, тяжесть в эпигастральной области и вздутие живота после приема пищи. Лишь 3% больных с ПА вначале попадают на консультацию к гастроэнтерологу. Во время диагностики ПА диспепсические симптомы обнаруживают лишь у 28-52% пациентов. По  некоторым данным, хронический гастрит диагностируют у 78% пациентов с МА, атрофический — у 62%, эрозивный — у 4%, другие формы гастрита — у 12%.

Мегалобластоз эпителиальных клеток тонкого кишечника может привести к диарее и мальабсорбции. Причиной диареи может быть также гипохлоргидрия, являющаяся характерной для этого заболевания. Вследствие мальабсорбции кобаламина дефицит витамина В₁₂ может еще больше усилиться. По нашим данным, у 66% пациентов диагностируют хронический колит, причем у 50% из них — атрофический. У пациентов с дефицитом витамина В₁₂ возможен запор, связанный с нарушением функции пищеварительного тракта вследствие специфического поражения нервных сплетений Мейснера и Ауэрбаха. Эпизодическая или хроническая диарея со стеатореей может быть связана как с тропическим спру, так и с целиакией и, как правило, сочетается с болью в животе. Боль в животе при дефиците витамина В₁₂ может быть обусловлена развитием табетического криза. При этом осложнении, возникающем вследствие демиелинизации аксонов спиноталамического тракта, отмечают тошноту, рвоту и ригидность мышц живота при отсутствии диареи, лейкоцитоза и лихорадки. При дефиците витамина В₁₂ без заболеваний пищеварительного тракта масса тела уменьшается, как правило, незначительно.

У 20% больных отмечают субфебрильную температуру тела при отсутствии инфекционных очагов, которая исчезает после адекватной заместительной терапии.

Дефицит витамина В₁₂ может привести к нарушению функционирования половых желез и бесплодию. При ДВ₁₂ отмечаются снижение иммунитета и склонность к развитию бактериальных инфекций, в том числе туберкулеза.

Кишечная метаплазия является фактором риска развития аденокарциномы. Ахлоргидрия и повышенный бактериальный рост могут также приводить к образованию канцерогенных нитрозаминов. По данным популяционных исследований у больных с ПА выявлен повышенный риск возникновения рака (в 3 раза) и карциноидных опухолей желудка (в 13 раз). Развитие карциноидных опухолей желудка, вероятнее всего, связано с наличием гипергастринемии. Распространенность рака желудка у пациентов с ПА составляет от 1 до 3%. При раке желудка ПА выявляют у 2% пациентов.

Субклинический дефицит витамина В₁₂

После введения в клиническую практику тестов для определения метаболизма витамина В₁₂, в зарубежной литературе появился новый термин — «субклинический дефицит витамина В₁₂». Этот диагноз устанавливают пациентам с наличием явных метаболических признаков дефицита витамина В₁₂ при отсутствии мегалобластной анемии (МА) и неврологических симптомов. В настоящее время диагностические и лечебные подходы при этой патологии не определены. В то же время ее частота намного выше, чем клинически выраженного дефицита витамина В₁₂. Несмотря на отсутствие клинических симптомов, у пациентов этой группы при проведении тонких электрофизиологических тестов могут быть выявлены небольшие неврологические отклонения (табл. 2). В части случаев заболевание может со временем перейти в клинически выраженный дефицит витамина В₁₂.

Изменения в периферической крови при дефиците витамина В₁₂

Характерными признаками дефицита витамина В₁₂ являются: макроцитоз, гиперсегментация нейтрофильных гранулоцитов, лейко- и тромбоцитопения, лейко- и эритробластические изменения.

Макроцитоз — состояние крови, характеризующееся наличием эритроцитов, больших, чем в норме, размеров. Макроцитоз можно выявить путем анализа мазков периферической крови и/или при оценке среднего корпускулярного объема эритроцитов, определяемого с помощью автоматических счетчиков (MCV 100 мкм³). Исследование мазков периферической крови является более чувствительным методом, чем определение MCV, так как последний представляет собой среднее кривой распределения и нечувствителен при небольшом числе макроцитов. При широком использовании гематологических анализаторов макроцитоз выявляют в среднем у 3% лиц в популяции, причем у 55-60% пациентов с повышенным MCV дВ₁₂ не является причиной макроцитоза (основные причины развития макроцитоза представлены в табл. 3).

При дефиците витамина В₁₂ макроцитоз сочетается с анизоцитозом (эритроциты различного размера) и пойкилоцитозом (эритроциты разной формы) различной степени выраженности. Для дефицита витамина В₁₂ характерно появление в периферической крови большого количества макроовалоцитов (больших эритроцитов овальной формы). Сочетание макроцитоза с макроовалоцитозом является ранним признаком наличия мегалобластного кроветворения. Вследствие нарушения нормального кроветворения при тяжелом дефиците витамина В₁₂ эритроциты могут содержать различные патологические включения: тельца Жолли (остатки ДНК) и кольца Кебота (остатки негемоглобинового железа). Развитие экстрамедуллярного (вне костного мозга — КМ) гемопоэза при дефицита витамина В₁₂ приводит к появлению эритробластической картины крови, характеризующейся появлением в периферической крови незрелых клеток эритроидного ряда (нормобластов) и «каплевидных» эритроцитов. Вследствие неэффективного эритропоэза, сопровождающегося внутрикостномозговым гемолизом, в периферической крови, как правило, уменьшается абсолютное количество ретикулоцитов (молодых эритроцитов) и сокращается продолжительность жизни эритроцитов.

Для В₁₂ДА характерна тесная связь (коэффициент корреляции 0,77) между количеством эритроцитов и уровнем гемоглобина (Нb), а также между средним содержанием Нb в эритроцитах (МСН) и МСV (коэффициент корреляции 0,87). В связи с этим при нарастании тяжести В₁₂ДА и повышении МСV, как правило, одновременно уменьшается количество эритроцитов и повышается МСН.

Гиперсегментация нейтрофильных гранулоцитов является характерной и ранней гематологической патологией при МА, коррелирующей с макроовалоцитозом. Обычно в норме нейтрофильные гранулоциты имеют от 3 до 5 долей; у здорового человека в периферической крови может циркулировать до 2% гиперсегментированных нейтрофильных гранулоцитов (имеющих более 5 ядерных долей). У больных с МА количество этих клеток превышает 5% (появляются также клетки, имеющие 6 долей и более). Гиперсегментированные нейтрофильные гранулоциты выявляют у 98% пациентов с дефицитом витамина В₁₂. Сочетание их гиперсегментации с макроовалоцитозом является чувствительным тестом диагностики дефицита витамина В₁₂ (чувствительность 96-98%). У лиц, злоупотребляющих алкоголем, чувствительность этого теста снижается (специфичность — до 95%). Кроме гиперсегментации нейтрофильных гранулоцитов, при тяжелом дефиците витамина В₁₂ часто развивается лейкопения различной степени выраженности.

Характерным и частым проявлением дефицита витамина В₁₂ является тромбоцитопения, степень выраженности которой может быть от легкой до тяжелой с геморрагическими проявлениями. При дефиците витамина В₁₂ описаны нарушения функционального состояния тромбоцитов.

Изменения костномозгового кроветворения при дефиците витамина В₁₂

Костномозговое кроветворение при дефиците витамина В₁₂ характеризуется специфическими изменениями, суммарно описываемыми как мегалобластное кроветворение. Мегалобластные изменения при дефиците витамина В₁₂ обусловлены нарушением синтеза ДНК, в меньшей степени РНК и синтеза белков. Мегалобласты — патологически измененные клетки со специфическими морфологическими нарушениями, характеризующимися наличием ядерноцитоплазматической диссоциации (асинхронии): незрелостью ядра с мелкосетчатым хроматином (нарушение синтеза ДНК), относительной зрелостью цитоплазмы и увеличением размеров клеток (нарушение синтеза РНК и белков). Вследствие нарушения синтеза ДНК мегалобластные клетки содержат увеличенный набор ДНК (диплоидный, тетраплоидный), часто с остановкой клеточного цикла в S-фазе.

Мегалобластные изменения при дефиците витамина В₁₂ происходят в клетках КМ, эпителиальных клетках слизистой оболочки пищеварительного тракта (ротоглотки, языка, тонкого кишечника), шейки матки, влагалища, мочеточников. Однако наиболее выраженные мегалобластные изменения отмечаются, как правило, в клетках КМ.

При исследовании КМ обнаруживают трехлинейную гиперплазию (эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков), характерными особенностями которой являются эритроидная гиперплазия и наличие большого количества мегалобластов. Степень гемоглобинизации клеток КМ различна: у некоторых больных практически отсутствуют оксифильные формы мегалобластов, поэтому при просмотре мазка КМ создается впечатление «синего КМ». Эритроидная гиперплазия приводит к снижению коэффициента «лейко/эритро» с 3:1 до 1:1. Проэритробласты при дефиците витамина В₁₂ страдают меньше, чем более зрелые эритроидные клетки, для них характерно лишь увеличение размера (промегалобласты). Мегалобластные изменения, как правило, затрагивают промежуточные и ортохромные стадии развития эритробластов. В результате этих изменений около 80-90% мегалобластных эритроидных клеток гибнут в КМ и поглощаются костномозговыми макрофагами, что и составляет сущность неэффективного эритропоэза и внутрикостномозгового гемолиза.

Лейкопоэз при дефиците витамина В₁₂ также нарушается. Обычно абсолютное количество миелоидных клеток увеличено и они имеют мегалобластные черты: увеличение размеров и наличие полисегментированных ядер. Характерной особенностью является появление гигантских метамиелоцитов. Мегалобластные изменения в миелоидных клетках характеризуются появлением ядер причудливой формы и небольших вакуолей. При выраженных мегалобластных изменениях костномозгового кроветворения количество миелоидных клеток уменьшается.

Количество мегакариоцитов обычно нормальное, но при тяжелой анемии наблюдают уменьшение количества мегакариоцитов с мегалобластоидными изменениями в ядрах. Характерна псевдогиперплоидность ядер мегакариоцитов как проявление их гиперсегментации. При этом отмечается освобождение больших фрагментов цитоплазмы мегакариоцитов с последующим появлением в периферической крови гигантских тромбоцитов. Эти изменения приводят к различным нарушениям функциональных свойств тромбоцитов при дефиците витамина В₁₂.

Исследование КМ не показано, если наличие дефицита витамина В₁₂ является четко установленным фактом. Для подтверждения МА необходима стернальная пункция, до проведения которой противопоказано введение витамина В₁₂ и назначение фолиевой кислоты (даже одна инъекция витамина В₁₂ приводит к полной трансформации мегалобластного типа эритропоэза в нормобластический в течение 12-48 ч; поэтому исследование пунктата КМ после введения витамина В₁₂ будет малоинформативным).

ПРОДОЛЖЕНИЕ