Медицина / Патология / Патология (статья)

Дефицит витамина В12 (Часть 4)

AnemiaДефицит витамина В₁₂ (ДВ₁₂) — патологическое состояние, характеризующееся недостаточным содержанием метаболически активных форм витамина В₁₂ (вВ₁₂), которое развивается вследствие его неадекватного поступления с пищей, нарушения всасывания или транспорта в организме.

ПРОДОЛЖЕНИЕ. НАЧАЛО ЗДЕСЬ

Лечение дефицита витамина В₁₂

Диета

Обычная европейская диета способствует поступлению в организм от 3 до 30 мкг кобаламина в сутки. У взрослого ежедневная потребность в кобаламине составляет 2,4 мкг, у беременных — от 2,6 до 2,8 мкг.

Витамин В₁₂ содержится только в пище животного происхождения (в печени, почках, мясе, яйцах, молоке и молочных продуктах, рыбе, моллюсках и ракообразных) и отсутствует в продуктах растительного происхождения (дрожжах, фруктах и овощах). Небольшие количества витамина В₁₂ содержатся в чайных листьях и сое, однако этого недостаточно, чтобы быть физиологически значимыми.

Содержание витамина В₁₂ в печени очень высокое—около 80 мкг/100 г продукта, в мясе его значительно меньше — около 30 мкг/100 г продукта. При приготовлении мяса около 33% витамина В12 теряется. Из печени усваивается около 10% витамина. При употреблении рыбы у здорового человека всасывается около 42% витамина В₁₂, содержащегося в продукте, баранины — 56-89%, курятины — 61-66%. В яйцах (преимущественно в желтке) витамин В₁₂ значительно меньше (0,9-1,4 мкг/100 г продукта) и, главное, он хуже всасывается (менее 9%) из-за прочной связи с белком кобафилином. Содержание витамина В₁₂ в молоке незначительное (0,3-0,4 мкг/100 г продукта), однако в связи с широким его употреблением и хорошей биодоступностью (всасывается около 55-65%) оно является ценным источником поступления витамина в организм. При кипячении молока теряется около 30-50% витамина В₁₂, при пастеризации — около 5-10%. В твороге и сыре сохраняется от 20 до 60% витамина В₁₂, содержащегося в молоке. В рыбе, в зависимости от ее вида, содержится от 3 до 9 мкг/100 г витамина В₁₂, в моллюсках более 10 мкг/100 г продукта. При термической обработке от 2 до 15% витамина теряется. В среднем в организме здорового человека всасывается около 50% витамина В₁₂, содержащегося в продуктах животного происхождения. Всасывание витамина В₁₂ зависит от количества принятой пищи: более полное всасывание витамина В₁₂ отмечается при приеме пищи в небольших количествах.

Большинство съедобных сине-зеленых водорослей (цианобактерии), иногда используемых в качестве пищевых добавок, содержат преимущественно псевдовитамин В₁₂, который не всасывается в кишечнике и является незначимым для человека. Съедобные цианобактерии не пригодны для использования в качестве источника витамина В₁₂, особенно у вегетарианцев. Зерновые, искусственно обогащенные витамином В₁₂ являются особенно ценным источником вВ₁₂ для вегетарианцев и людей пожилого возраста.

Важными источниками витаминов и микроэлементов могут стать продукты питания, обогащенные витаминами и микроэлементами, особенно зерновые, готовые к употреблению. В настоящее время в мире широко разработаны технологии обогащения продуктов питания железом, цинком, йодом, фолиевой кислотой и витамином В₁₂. Дополнительное потребление витамина В₁₂ с зерновыми, молочными продуктами, мясом, рыбой и птицей способствует достоверному повышению уровня кобаламина в крови.

При обогащении пищевых продуктов необходимо учитывать, что всасывается лишь часть принимаемого витамина В₁₂, причем при повышении однократной дозы кобаламина не происходит пропорционального повышения дозы витамина В₁₂, поступающего в организм. Зависимость поглощаемой дозы кобаламина от принимаемой дозы витамина В₁₂ имеет нелинейную зависимость. При потреблении витамина В₁₂ в пределах 0,1-0,5 мкг поглощается >70% витамина. При повышении однократной дозы вВ₁₂ происходит насыщение CUBAM-рецепторов подвздошной кишки, и дальнейшее повышение всасываемой дозы витамина В₁₂ происходит уже за счет пассивной диффузии. Это приводит к снижению степени поглощения вВ₁₂ при повышении однократной дозы: при использовании препарата в дозе 1 мкг поглощается =50%, в дозе 10 мкг — до 15%, в дозе 25-50 мкг — до 3%. Максимальная доза, которая может быть абсорбирована при приеме препарата в дозе 5-50 мкг, составляет только 1,5 мкг. Если она превышает 25 мкг, то всасывается только 1% дозы витамина В₁₂ (за счет пассивной диффузии). Установлено, что если доза витамина В₁₂ (принимаемого с пищей) превышает 6 мкг/сут, наступает фаза плато поглощаемой дозы и дальнейшее повышение принимаемой дозы не приводит к увеличению поглощаемой дозы.

В индустриально развитых странах обогащение (фортификация) муки витамином В₁₂ способствует снижению распространенности дефицита витамина В₁₂ среди людей пожилого возраста, потребляющих малое количество продуктов животного происхождения и не использующих пищевые добавки. У большинства из них причиной дефицита витамина В₁₂ является мальабсорбция пищевого кобаламина, при этом всасывание кристаллического вВ₁₂ сохранено. Данное положение является основой обогащения продуктов питания и пищевых добавок. Однако у части пожилых людей атрофия желудка достигает той степени, когда нарушается образование внутреннего фоктора, и они не могут поглощать витамин В₁₂ из любого источника, в том числе из обогащенных продуктов. Обогащение муки не будет эффективным способом предотвращения дефицита витамина В₁₂ и у пожилых больных с ПА, составляющих до 2-4% населения. Им показаны периодические внутримышечные инъекции витамина В12 или прием препарата в высоких дозах (500-1000 мкг/сут) внутрь.

В развивающихся странах обогащение муки витамин В₁₂ еще более эффективно вследствие характерного для этих стран низкого потребления продуктов животного происхождения и входящего в них витамина В₁₂ Потребление обогащенной муки целесообразно не только для лиц пожилого возраста на протяжении всей жизни, но и для женщин в период беременности и кормления грудью, а также для детей.

Единственная рекомендуемая форма витамина В₁₂ для использования в целях обогащения продуктов питания — цианокобаламин. В значительной степени это связано с его стабильностью на свету, устойчивостью к перепадам температуры и влажности. В хлебе определяется до 77% витамина В₁₂, внесенного в процессе его приготовления. Доказано, что добавление до 1000 мкг вВ₁₂ на 100 г муки не приводит к нарушениям брожения и обработки теста, добавление до 10 000 мкг на 100 г муки не обусловливает розовое окрашивание хлеба. Следует отметить, что, несмотря на опасение возникновения токсических побочных эффектов либо нарушения вкусовых качеств пищи, верхний уровень обогащения продуктов питания витамином В₁₂ практически не ограничен. Основным ограничением уровня обогащения является стоимость используемого витамина, а не требования безопасности или нарушение вкусовых качеств продуктов.

Рекомендуемое обогащение муки из расчета 20 мкг витамина В₁₂ на 1 кг муки при ежедневном ее потреблении составляет от 75 до 100 г. Для обеспечения ежедневного поступления в организм 2 мкг витамина В₁₂ целесообразно обогащать муку из расчета 40 мкг витамина В₁₂ на 1 кг при потреблении до 75 г в день, в дозе 20 мкг/кг — при потреблении от 75 до 149 г в день, в дозе 10 мкг/кг — от 150 до 300 г в день, в дозе 8 мкг/кг — свыше 300 г очищенной пшеничной муки в день.

Трансфузионная терапия вВ₁₂ДА

Не существует клинических показаний к срочному началу лечения дефицита витамина В₁₂ без проведения необходимых диагностических исследований. Даже тяжелая и жизнеугрожающая анемия не является показанием к безотлагательному назначению витамина В₁₂. Во-первых, для развития анемии при дефиците витамина В₁₂ необходимо несколько месяцев, за которые организм сможет подготовиться к кислородному голоданию. Даже пациенты пожилого возраста с дефицитом витамин В₁₂, у которых уровень Hb ниже 50 г/л, удовлетворительно переносят анемию. Как правило, В₁₂ДА переносится легче, чем железодефицитная анемия. Во-вторых, при наличии симптомов сердечно-сосудистых заболеваний или при повышенном риске их возникновения введение кобаламина не принесет существенной клинической пользы в ближайшие сутки. В таких ситуациях существуют строго ограниченные показания к проведению трансфузий эритроцитной массы. Перегрузка циркулирующим объемом крови так же опасна для пациентов этой категории, как и гипоксемия, обусловленная анемией. Трансфузии эритроцитной массы, отмытых или размороженных эритроцитов можно проводить только при:

1. очень тяжелом течении анемии (уровень Hb 50 г/л и ниже) с глубокими нарушениями метаболических процессов и развитием анемической гипоксии;
2. необходимости проведения быстрого оперативного вмешательства и уровне Hb 70-80 г/л и ниже;
3. повышении частоты приступов стенокардии или других проявлений ишемии у пациентов с ИБС, особенно при наличии клинической необходимости проведения инвазивных исследований (в т. ч. эндоскопических);
4. возникновении острой кровопотери на фоне существующей анемии.

Показания к проведению трансфузионной терапии должны быть четко обоснованы, поскольку она может сопровождаться развитием тяжелых трансмиссивных инфекций и иммунологических осложнений. Проведение трансфузий эритроцитной массы показано до достижения безопасного, но не до полной нормализации уровня Hb.

Парентеральная терапия дефицита витамина В₁₂

Классический подход к лечению пациентов с дефицитом витамина В₁₂, причиной которого не является диетический недостаток, заключается во введении витамина В₁₂ в высоких дозах внутримышечно (в форме цианокобаламина, реже гидроксикобаламина или метилкобаламина). Чаще используют цианокобаламин. Гидроксикобаламин применяют преимущественно в Англии, а метилкобаламин — только в Японии. Впервые витамин В₁₂ был выделен в 1948 г. в виде цианокобаламина. Лечение В₁₂ДА включает парентеральное введение витамина В₁₂ в дозах, обеспечивающих удовлетворение суточной потребности и увеличение его запасов депо.

Цианокобаламин, как правило, вводят внутримышечно, иногда подкожно. Водный раствор препарата очень быстро проникает в кровь, и его максимальная концентрация в сыворотке отмечается через 1,5-2 ч после иньекции. Из 1000 мкг вводимого внутримышечно цианокобаламина только 15% (150 мкг) усваивается организмом в течение 48 ч, остальная часть выводится с мочой. Данные о токсическом действии витамина В₁₂ отсутствуют, но высокие дозы (выше 1000 мкг) подавляют транспорт белков и приводят к потере их с мочой.

Гидроксикобаламин из места инъекции всасывается так же быстро, как и цианокобаламин. Концентрация его в сыворотке крови становится максимальной через 2 ч. Однако, в отличие от цианокобаламина, он значительно лучше связывается с белком сыворотки крови. После введения 1000 мкг гидроксикобаламина 25-33% витамина остается в организме. Гидроксикобаламин сохраняется в тканях дольше, чем цианокобаламин, следовательно, его можно вводить в два раза реже. Прежде чем стать метаболически активными, цианокобаламин и гидроксикобаламин должны подвергнуться метаболическим преобразованиям в организме.

В большинстве стран (в т. ч. в США и Франции) лечение заключается во введении цианокобаламина по 1000 мкг в день в течение 1 нед, а затем по 1000 мкг/нед в течение 1 мес, затем дозу снижают до 1000 мкг/мес, как правило, на протяжении всей жизни при ПА или до устранения причины дефицита витамина В₁₂ в других случаях.

По данным R.C. Oh et аl., первоначально пациенты с дефицитом витамина В₁₂ должны получать по 100-1000 мкг цианокобаламина внутримышечно ежедневно или через день в течение 1-2 нед. Поддерживающая доза составляет от 100 до 1000 мкг один раз в 3 мес.

В Дании пациенты получают инъекции цианокобаламина по 1000 мкг еженедельно в течение первого месяца, а в дальнейшем один раз в 3 мес или гидроксикобаламина по 1000 мкг один раз в 2 мес.

По данным F. Aslinia et аl., пациентам с дефицитом витамина В₁₂ цианокобаламин назначают внутримышечно или подкожно по 1000 мкг один раз в неделю в течение первого месяца, а далее один раз в месяц на протяжении всего последующего периода. Гидроксикобаламин вводят внутримышечно в той же дозе каждые 1-3 мес.

В Англии для лечения больных с ПА без неврологических симптомов первоначально рекомендовано введение гидроксикобаламина по 1000 мкг внутримышечно трижды в неделю в течение 2 нед, затем один раз в 3 мес. Для пациентов с неврологическими симптомами рекомендуемая доза составляет 1000 мкг сначала через день до улучшения состояния, затем по 1000 мкг каждые 2 мес. Для профилактики рецидивов МА показано введение гидроксикобаламина по 1000 мкг каждые 2-3 мес. В Англии цианокобаламин реже вводят внутримышечно: первоначально по 1000 мкг 10 раз с интервалом 2-3 дня, а затем проводят поддерживающую терапию (1000 мкг/мес). Тем не менее, этот режим редко используют в связи с необходимостью более частого введения цианокобаламина, чем гидроксикобаламина.

В Украине цианокобаламин чаще назначают в дозе 1000 мкг внутримышечно ежедневно в течение 2 нед, затем один раз в неделю до нормализации гематокрита, после чего переходят на введение препарата один раз в месяц в течение всей жизни (под диспансерным наблюдением гематолога). При наличии неврологической симптоматики рекомендовано после нормализации гематокрита вводить препарат в дозе 1000 мкг каждые 2 нед в течение 6 мес.

Пероральный прием витамина В₁₂

У пациентов с МА доказана возможность достижения и длительного поддержания ремиссии при приеме витамина В₁₂ внутрь в высоких суточных дозах за счет абсорбции, осуществляемой пассивной диффузией, независимой от внутреннего фактора. На основании этого положения в последнее десятилетие была разработана методика перорального приема витамина В₁₂. Особенно широко она распространена в Швеции и Канаде, где ее используют в 70-73% случаев.

Пероральный прием витамина В₁₂ в дозе от 5 до 500 мкг/сут является наиболее эффективным у лиц с недостаточным поступлением витамина В₁₂ с пищей. Пациентам с дефицитом витамина В₁₂ и нормальной выработкой ВФ вВ₁₂ можно вводить в невысоких дозах: по 5-10 мкг/сут. У некоторых пациентов с синдромом мальабсорбции пищевого кобаламина эффективно применение цианокобаламина в дозе 50 мкг/сут. Больным пожилого возраста с субклиническим дефицитом витамина В₁₂ показан прием кобаламина в дозе 500 мкг/сут и выше.

Доказана эффективность перорального приема цианокобаламина в высоких дозах для лечения ПА и синдрома мальабсорбции пищевого кобаламина. При синдроме мальабсорбции пищевого кобаламина цианокобаламин следует назначать в дозе 125-1000 мкг/сут. Проведенные открытые исследования приема витамина В₁₂ по 1000-2000 мкг в день в течение 3-4 мес показали высокую эффективность этой терапии при дефиците витамина В₁₂, однако целесообразность подобного лечения при выраженных неврологических симптомах не установлена. По данным Z. Bolaman et аl. (2003), для устранения дефицита витамина В₁₂ необходима доза 3000 мкг/сут. В университетском госпитале Страсбурга разработан протокол пероральной терапии витамина В₁₂: при обострении заболевания препарат назначают по 1000 мкг ежедневно в течение 1 мес; поддерживающая терапия при дефиците витамина В₁₂ в рационе и при синдроме мальабсорбции пищевого кобаламина составляет 125-500 мкг/сут, а при ПА — 1000 мкг ежедневно постоянно. Другие авторы рекомендуют при дефиците витамина В₁₂ вследствие недостаточного потребления, синдрома мальабсорбции пищевого кобаламина и ПА пероральный прием цианокобаламина по 1000-2000 мкг/сут в течение 1 мес, а затем по 125-500 мкг/сут. Этот метод лечения считается безопасным и эффективным.

По данным рандомизированных исследований у пациентов пожилого возраста, получавших цианокобаламин внутрь по 1000-2000 мкг/сут, отмечена нормализация метаболических показателей дефицита витамина В₁₂, уменьшение выражености неврологических симптомов, в т. ч. памяти, походки, восприятия, вибрации и парестезий. Однако недостатками проведенных рандомизированных исследований пероральной терапии вВ₁₂ являются небольшое количество пациентов, включенных в исследования, и кратковременность этих исследований (значительно короче срока сохранения вВ₁₂ в депо).

В Англии считается, что прием внутрь витамина В₁₂ в высоких дозах (по 1000-2000 мкг/сут) может быть эффективным для устранения дефицита витамина В₁₂, обусловленного нарушением всасывания (в т. ч. при ПА). Однако пока этот вид лечения остается нелицензированным. Пациентам с дефицитом витамина В₁₂ вследствие проблем питания рекомендован ежедневный пероральный прием цианокобаламина по 50-150 мкг/сут или выше (между приемами пищи), для детей — в дозе 50-105 мкг/сут ежедневно (в один-три приема). Пациентам с ПА или необратимыми заболеваниями пищеварительного тракта заместительную терапию необходимо проводить пожизненно.

По рекомендациям R.C. Oh et аl., первоначально пациенты с дефицитом витамина В12 должны получать по 1000-2000 мкг/сут цианокобаламина перорально в течение 1-2 нед. Поддерживающая доза составляет 1000 мкг ежедневно в течение всей жизни.

Некоторые исследователи описали другие альтернативные пути введения витамина В₁₂ — назальный и сублингвальный. Сублингвальная терапия (по 2000 мкг/сут в течение 7-12 дней) показана пациентам, которые отказывались от парентерального лечения и жаловались на понос или рвоту при приеме витамина В₁₂ внутрь. Эти способы не рекомендованы в связи с их более высокой ценой и неизученностью эффективности.

Эффективность терапии дефицита витамина В₁₂

Начало терапии кобаламином способствует быстрому улучшению самочувствия больных. Некоторые из них отмечают уменьшение общей слабости и утомляемости уже через 24 ч после начала лечения. Основой столь быстрого клинического ответа является тот факт, что мегалобластное кроветворение исчезает через 12 ч после начала лечения вВ₁₂, а в течение 48 ч нормальное кроветворение восстанавливается практически полностью. Следует учитывать, что мегалобластное кроветворение, обусловленное дефицитом витамина В₁₂, также исчезает в течение 24 ч при приеме фолиевой кислоты. При исследовании костномозгового кроветворения на 3-и сутки от начала лечения вВ₁₂ или ФК об имевшем место мегалобластном кроветворении могут напоминать лишь единичные гигантские метамиелоциты.

Количество ретикулоцитов начинает превышать 20% (ретикулоцитоз) на 2-3-й день лечения и максимального уровня достигает к 5-8-му дню (ретикулоцитарный криз). Отсутствие ретикулоцитоза к этому времени может свидетельствовать либо об отсутствии дефицита витамина В₁₂, либо о наличии скрытых причин, сдерживающих эритропоэз. Выраженность ретикулоцитоза тем выше, чем тяжелее анемия.

К концу 1-й недели лечения уровень эритроцитов, Hb и гематокрит начинают повышаться и нормализуются в среднем к концу-второго месяца. К концу 3-й недели уровень эритроцитов, как правило, превышает 3-10¹²/л. MCV часто повышается в течение первых 3-4 дней (вероятно, за счет ретикулоцитоза), затем начинает снижаться, достигая минимального значения на 25-78-й день. Количество тромбоцитов и лейкоцитов обычно нормализуется к концу 1-й недели, хотя гиперсегментированные нейтрофильные гранулоциты могут выявляться в периферической крови до 10-14 дней. В период нормализации уровня лейкоцитов иногда может отмечаться транзиторный сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов.

Основными причинами неэффективности терапии вВ₁₂ являются:

1. неправильно установленный дигноз;
2. комбинированный дефицит (витамина В₁₂ и фолиевой кислоты), леченный только вВ₁₂;
3. сопутствующий дефицит железа;
4. сопутствующие гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия или талассемия);
5. анемия при хроническом заболевании;
6. сопутствующий гипотиреоз.

Оптимальная доза витамина В₁₂ может быть определена на основании оценки обеспеченности кобаламином при помощи мониторинга уровня ММК и гомоцистеина в крови. При отсутствии почечной недостаточности и других причин повышения уровня этих метаболитов концентрации ММК и гомоцистеина нормализуются к концу 1-й - 2-й недели. Если этого не происходит, диагноз дефицит витамина В₁₂ является сомнительным. Определение уровней кобаламина и холотранскобаламина во время лечения не имеет клинического значения, так как эти показатели напрямую зависят от иньекций витамина В₁₂.

Повышенные концентрации сывороточного железа, билирубина и ЛДГ быстро снижаются после начала специфического лечения. Уровень билирубина и ЛДГ обычно нормализуется к концу 1-й недели. При существенном снижении концентрации сывороточного железа и показателей, характеризующих содержание железа в организме (ферритин, насыщение трансферрина), целесообразно дополнительно назначить препараты железа.

После начала терапии витамина В₁₂ отмечается также снижение в крови уровня фолиевой кислоты. Из-за трудностей в исключении сопутствующего дефицита фолиевой кислоты F. Aslinia et аl. рекомендуют пациентам с дефицитом витамина В₁₂ дополнительно назначать ФК в дозе 400-1000 мкг/сут. В то же время Л.И. Идельсон считает, что при дефиците витамина В₁₂ назначение фолиевой кислоты не показано. Следует учесть, что лечение дефицита витамина В₁₂ препаратами ФК без вВ₁₂ может ухудшить состояние больного и усилить неврологическую симптоматику. Это связано с тем, что при низких запасах витамина В₁₂ прием фолиевой кислоты приводит к мобилизации резерва витамина В₁₂ для реакций, сопряженных с ФК, и синтеза ДНК. При этом уменьшается количество витамина В₁₂ в реакциях, обеспечивающих распад и синтез жирных кислот и играющих важную роль в нормальном функционировании нервной системы.

Восстановление нормального гемопоэза на фоне терапии витамина В₁₂ сопровождается снижением уровня калия в крови в среднем на 1-2 мэкв/л за 48 ч. У пациентов с гипокалиемией либо пограничным уровнем калия до лечения могут возникнуть предпосылки к развитию фатальных аритмий. Поэтому при склонности к гипокалиемии рекомендовано дополнительно к кобаламину назначать препараты калия.

Усиленный синтез и распад ДНК в эритроидных предшественниках во время лечения вВ₁₂ сопровождается уратурией (максимально к 4-му дню лечения) и повышенным потреблением клетками фосфатов для синтеза нуклеотидов, что может привести к возникновению приступов подагры.

Выраженость неврологических симптомов начинает уменьшаться в течение 1-й недели специфического лечения, но обычно они исчезают на протяжении 6 нед-3 мес. Неврологическое улучшение не настолько прогнозируемо, как гематологические изменения. Существует обратная зависимость эффективности терапии от выраженности и длительности имеющейся неврологической симптоматики. Неврологические симптомы, существовавшие менее 3 мес до начала лечения, обычно исчезают полностью, сохраняющиеся в течение более длительного срока — купируются не в полной мере. Остаточная нетрудоспособность, отмечаемая у 6% пациентов с неврологической симптоматикой, может сохраняться до 6-12 мес. Необратимость неврологических симптомов обычно констатируют в случае их сохранения через 6 мес после проведения терапии. Пациентам с замедленным улучшением неврологической симптоматики необходимо проводить реабилитационные мероприятия, особенно для восстановления походки и функции мочевого пузыря и кишечника.

Следует отметить, что, как и в случае отсутствия ретикулоцитарного криза, неадекватное или замедленное исчезновение клинических и лабораторных симптомов дефицита кобаламина на фоне лечения вВ₁₂ требует исключения возможных сопутствующих заболеваний, замедляющих нормальное восстановление показателей крови.

Осложнения при терапии вВ₁₂

Обычно витамин В₁₂ хорошо переносится. Есть редкие сообщения о возникновении анафилактических реакций при парентеральном введении кобаламинов. Побочные эффекты гидроксикобаламина включают: тошноту, рвоту, понос, головную боль, головокружение, лихорадку, озноб, сыпь, зуд, боль в месте инъекции, гипокалиемию во время первичного лечения, а также аритмии, вторичные по отношению к гипокалиемии. Подобных эффектов не отмечено при пероральном приеме препарата, за исключением нескольких сообщений об аллергических реакциях.

Инъекционные формы витамина В₁₂ являются более аллергенными, чем таблетированные. Гидроксикобаламин может быть более аллергенным, чем цианокобаламин, но реакции возможны при использовании любой формы и путей введения. Депо, особенно с гидроксикобаламином, иногда порождает комплексы аутоантител к ТК II без серьезных клинических последствий.

Динамическое наблюдение

После достижения ремиссии заболевания пациенты должны находиться под динамическим наблюдением. Как правило, частота осмотров в первый год составляет один раз в 3 мес. Во время осмотров оценивают клиническое состояние пациентов, проводят общеклиническое и биохимическое исследование крови, по возможности определяют уровень кобаламина, ММК и гомоцистеина.

После установления диагноза ПА необходимо проведение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) для исключения опухоли желудка. В дальнейшем контрольную ФГДС необходимо проводить при наличии предраковых заболеваний либо диспептических симптомов. Контрольную ФГДС рекомендовано выполнять один раз в 3-4 года, особенно пациентам моложе 60 лет с ПА.

Долгосрочные последствия дефицита витамина В₁₂

Дефицит фолиевой кислоты и витамина В₁₂ приводит к повреждениям ДНК, аналогичным таковым при воздействии ионизирующего излучения, в том числе к возникновению одно- и двухнитевых разрывов ДНК. Одной из причин этого являются массовые патологические включения урацила в ДНК. Эти изменения обусловливают повышение риска развития злокачественных заболеваний на фоне дефицита витамина В₁₂.

Хотя у большинства пациентов ПА протекает доброкачественно, имеются убедительные данные эпидемиологических и биологических исследований, подтверждающие связь этого заболевания с развитием аденокарциномы желудка и карциноидных опухолей желудка I типа. Одной из основных причин повышенного риска развития рака желудка при ПА является гипохлоргидрия вследствие атрофических изменений слизистой оболочки. Гипацидность приводит к чрезмерному росту нитрозаминопродуцирующих бактерий, обладающих канцерогенными свойствами. Кроме того, продукция аскорбиновой кислоты как основного фактора защиты слизистой оболочки желудка от активных форм кислорода снижается в случае ее атрофии. Ежегодная заболеваемость раком желудка у больных с ПА колеблется от 0,1 до 0,5%.

Гипергастринемия, являющаяся вторичной по отношению к гипохлоргидрии у пациентов с ПА, — хорошо известный фактор риска гиперплазии энтерохромафиноподобных клеток и карциноидных опухолей желудка, возникающих у 4% больных с ПА. Риск развития карциноидных опухолей желудка при ПА в 26,4 раза превышает таковой во всей популяции.

При ПА риск возникновения чешуйчатоклеточной карциномы пищевода возрастает в 3,3 раза по сравнению с показателем в популяции. Риск развития аденокарциномы пищевода при ПА соответствует общепопуляционному. Наличие дефицита витамина В₁₂ приводит к двухкратному повышению риска развития рака ротовой полости и зева.

Имеется небольшая, но достоверная связь между потреблением витаминов группы В и риском развития рака шейки матки. В одном из исследований установлено, что снижение риска развития рака шейки матки на фоне потребления достаточных количеств витамина В₁₂ связано со снижением частоты предраковых заболеваний шейки матки.

Как отмечено выше, характерным признаком дефицита витамина В₁₂ является повышение в крови уровня общего гомоцистеина, который оказывает выраженное токсическое действие на клетку. В норме избыток гомоцистеина катаболизируется двумя путями: при участии ФК и вВ₁₂ или с помощью витамина В₆. Гипергомоцистеинемия, вызванная алиментарной недостаточностью фолиевой кислоты, витамина В₁₂ и витамина В₆ либо врожденным генетическим дефектом, является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии: инсульта, коронарной патологии и заболеваний периферических артериальных сосудов.

У детей и молодых пациентов тяжелая гипергомоцистеинемия (>50 мкмоль/л) чаще всего развивается вследствие гомозиготной мутации 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Наиболее частая мутация — замещение 677С^®Т, которая снижает активность фермента. У лиц пожилого возраста наиболее частыми причинами тяжелой гипергоцистеинемии являются приобретенные нарушения, развивающиеся при дефиците витамина В₁₂ и хронической почечной недостаточности.

Легкая (15-20 мкмоль/л) или умеренная (25-50 мкмоль/л) гипергомоцистеинемия, как правило, является результатом приобретенного дефицита витамина В₁₂, фолиевой кислоты или витамина В₆. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови обратно коррелирует с конконцентрацией сывороточных кобаламина, ФК и вВ₆.

Повышение уровня общего гомоцистеина в плазме крови на 5 мкмоль/л обусловливает повышение риска развития ИБС примерно на 40%, что сравнимо с таковым при возрастании уровня холестерола. У лиц с повышенным содержанием гомоцистеина возрастает риск ИМ и смерти во всех возрастных группах независимо от курения, уровня холестерола и наличия артериальной гипертензии. У пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС и уровнем гомоцистеина выше 20 мкмоль/л смертность в 6 раз выше, чем у лиц с уровнем гомоцистеина ниже 9 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина — независимый фактор риска развития рестеноза у пациентов с ИБС.

Риск развития цереброваскулярных нарушений и заболеваний периферических артерий при повышении уровня гомоцистеина даже выше, чем коронарной болезни. В Европейском проекте по гипергомоцистеинемии (ЕСАРН) рекомендовано рассматривать повышенный уровень гомоцистеина как независимый фактор риска сосудистых заболеваний, аналогичный курению и гиперлипидемии. Повышение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л сопровождается возрастанием риска развития патологии мозговых артерий в 1,5 раза и периферических артерий в 6,8 раза. Концентрация гомоцистеина в крови выше 22 мкмоль/л обусловливает 4-кратное повышение риска возникновения тромбоза глубоких вен. Механизм, посредством которого гомоцистеин может приводить к тромбозу и сосудистым осложнениям, до конца не изучен. Патологические изменения, возникшие вследствие гипергомоцистеинемии, свидетельствуют о глубоких нарушениях нормальной функции эндотелиальных клеток и системы гемостаза. Установлено, что гомоцистеин быстро окисляется в плазме крови с образованием большого количества радикалов, содержащих активный кислород. При этом повреждаются клетки эндотелия, а также окисляются липопротеины низкой плотности. Повреждение эндотелия приводит к угнетению синтеза азота оксида и сульфатированных гликозаминогликанов, что способствует повышению агрегационной способности тромбоцитов. При гипергомоцистеинемии снижается синтез простациклина и усиливается пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что приводит к развитию сосудистой патологии.

По мнению исследователей, уровень гомоцистеина не является непосредственной причиной поражения сосудов, а лишь биохимическим маркером, свидетельствующим о воспалении, лежащем в основе атерогенеза и развития сердечно-сосудистой патологии.

Доказано снижение уровня гомоцистеина в результате приема фолиевой кислоты с/без витаминов группы В. В то же время прием только витамина В₁₂ и витамина В6 оказывает менее выраженный эффект. Прием ФК в дозе 5 мг/сут и вВ₁₂ — 250 мкг/сут в течение 12 нед приводит к снижению уровня гомоцистеина в плазме крови на 32%. В другом исследовании доказана эффективность приема вВ₁₂ в дозе 500 мкг/сут, ФК — 0,8 мг и вВ₆ — 3 мг/сут в течение 4 мес.

Установлена связь риска развития сенильного остеопороза с повышенным уровнем гомоцистеина. У лиц с его высоким уровнем риск возникновения переломов повышается в 2-4 раза. У пациентов с метаболическим синдромом прием витамина В₁₂ и других витаминов группы В снижает резистентность к инсулину.

Уровень гомоцистеина выше 15 мкмоль/л повышает в 2 раза риск деменции и болезни Альцгеймера. У пациентов с болезнью Альцгеймера и сниженным уровенем кобаламина чаще выявляют поведенческие и психологические симптомы деменции, чем у лиц с его нормальным уровнем. При депрессии различного генеза более высокий уровень кобаламина в крови связан с лучшими результатами лечения, дополнительное назначение вВ₁₂ улучшает результаты лечения антидепрессантами.

Гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и ее рассматривают как одну из причин антифосфолипидного синдрома. Гипергомоцистеинемия и антифосфолипидный синдром могут привести к возникновению осложнений в период беременности: гестоза, фетоплацентарной недостаточности, инфаркта и отслойки плаценты, внутриутробной гибели плода. Гипергомоцистеинемия — один из факторов рождения детей с дефектами развития нервной трубки, а также привычных выкидышей. Адекватное потребление фолиевой кислоты в период беременности достоверно снижает частоту дефектов нервной трубки. Это является одним из основных обоснований обогащения продуктов питания ФК. Также доказана связь между уровнем витамина В₁₂ у беременных и риском развития дефектов нервной трубки у новорожденных. Поэтому в настоящее время рассматривают возможность обогащения продуктов питания не только фолиевой кислотой, но и витамином В₁₂.