Медицина / Патология / Патология (статья)

Диабетическая ретинопатия

Диабетическая ретинопатияДиабетическая ретинопатия является распространенным специфическим микрососудистым осложнением сахарного диабета (СД) и остается основной причиной слепоты, которую можно предотвратить у людей трудоспособного возраста. Это состояние выявляют у 1/3 лиц с сахарным диабетом, и оно ассоциировано с повышенным риском развития угрожающих жизни системных сосудистых осложнений, включая инсульт, ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность.

Основой снижения риска развития и прогрессирования ретинопатии остается оптимальный контроль уровня глюкозы в крови, артериального давления и, возможно, уровня липидов в крови. Своевременная лазеротерапия эффективна для сохранения зрения при пролиферативной ретинопатии и макулярном отеке, но ее возможности в отношении обратимости потери зрения ограничены. При далеко зашедшей ретинопатии может возникнуть потребность в витрэктомии. Такие новые методы лечения, как внутриглазные инъекции кортикостероидов и средств, направленных на угнетение фактора роста сосудистого эндотелия, являются менее деструктивными для сетчатки, чем более традиционные методы терапии, и могут быть полезны для пациентов, у которых проведение стандартной терапии является неэффективным. Многообещающими представляются такие перспективные методы, как угнетение других ангиогенных факторов, а также регенеративная и топическая терапия.

Учитывая повышение распространенности сахарного диабета во многих развитых странах мира, диабетическая ретинопатия остается основной причиной потери зрения. Несмотря на то, что при сахарном диабете возможны разные варианты поражения глаз (например, высокий риск катаракты), диабетическая ретинопатия является наиболее частым и серьезным офтальмологическим осложнением. Приблизительно у 1/3 из 246 млн пациентов с сахарным диабетом отмечают симптомы угрожающей зрению диабетической ретинопатии, определяемой как тяжелая ретинопатия или макулярный отек. Помимо воздействия на зрение, наличие диабетической ретинопатии также свидетельствует о повышенном риске развития жизнеугрожающих сосудистых осложнений.

Результаты эпидемиологических, генетических и экспериментальных исследований углубили наше понимание патогенеза диабетической ретинопатии. Более того, новые клинические исследования предоставили современные данные для основанных на доказательствах терапевтических стратегий, используемых при диабетической ретинопатии. Эта статья поможет показать современное состояние знаний о диабетической ретинопатии с точки зрения перспектив эпидемиологии, патофизиологии и клиники.

Эпидемиология и распространенность

Во многих странах диабетическая ретинопатия является наиболее частой причиной слепоты, которую можно предотвратить, у лиц трудоспособного возраста (20 лет - 74 года). В США диабетическую ретинопатию диагностируют примерно у 40% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (у 8% — угрожающую зрению ретинопатию) и у 86% лиц с сахарным диабетом 1-го типа (у 42% — угрожающую зрению ретинопатию). Аналогичная информация о высокой распространенности этого состояния в других странах (рис. 1). Низкие показатели распространенности диабетической ретинопатии, представленные для некоторых развивающихся стран (например, Индии), вероятно, будут изменяться по мере увеличения количества пациентов с сахарным диабетом (например, вследствие изменения социально-экономических условий и повышения распространенности ожирения) и продолжительности их жизни (то есть длительности СД).

Рис. 1. Распространенность диабетической ретинопатии в популяционных исследованиях по данным стандартизированной фотографической оценки. Представляющую угрозу для зрения диабетическую ретинопатию определяли как наличие тяжелой непролиферативной ретинопатии, пролиферативной диабетической ретинопатии или клинически значимого макулярного отека. ПЮА – представители южноазиатского региона; Е – европейцы белой расы.

Тем не менее, установлено, что распространенность диабетической ретинопатии, возможно, снизилась в США и в других развитых странах, особенно при сахарном диабете 1-го типа. Это открытие может быть результатом улучшения контроля системных факторов риска при оказании помощи больным с сахарным диабетом. Однако неизвестно, будет ли сохраняться эта тенденция к снижению, принимая во внимание увеличение количества пациентов с сахарным диабетом и ожидаемую продолжительность их жизни.

Несмотря на интерес к потенциальной эпидемии сахарным диабетом в Азии, данные эпидемиологических исследований в отношении диабетической ретинопатии в этом регионе являются недостаточными. Результаты исследования, выполненного в сельской местности Китая, продемонстрировали широкое распространение диабетической ретинопатии, частота которой составила приблизительно 43% для любой ретинопатии и 6,3% для ретинопатии, угрожающей зрению. Эти показатели выше, чем таковые, установленные по результатам другого исследования с участием в основном жителей китайских городов. Это обусловливает необходимость предпринимать усилия, направленные на профилактику заболевания в сельской местности Китая. На основании этих данных примерно у 9,2 млн сельских жителей Китая выявили диабетическую ретинопатию, из них у 1,2 млн — ретинопатию, представляющую угрозу для зрения. В Юго-Восточной Азии, согласно данным сингапурских исследователей, продемонстрировано, что у 34% взрослых малайзийцев с сахарным диабетом отмечают симптомы ретинопатии и у 10% (!) — ретинопатию, представляющую угрозу для зрения. Результаты этих исследований подтверждают международное значение диабетической ретинопатии как серьезной проблемы общественного здравоохранения не только в странах с высоким уровнем доходов населения, но и в Азии.

Заболеваемость

Немногие популяционные исследования предоставили данные о заболеваемости диабетической ретинопатией. В выполненном в США исследовании Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) общая 10-летняя заболеваемость диабетической ретинопатией составила 74%, у 64% лиц наблюдали прогрессирование ранее существовавшей ретинопатии до более тяжелых форм, а у 17% отмечено прогрессирование поражения до пролиферативной ретинопатии. Приблизительно у 20% пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и у 14-25% — 2-го типа на протяжении 10-летнего периода наблюдения выявляли макулярный отек. Данные 25-летнего наблюдения когорты пациентов с сахарным диабетом 1-го типа из исследования WESDR продемонстрировали, что почти у всех (97%) из них в течение этого времени развилась ретинопатия, причем у 30-50% — угрожающая зрению (у 43% диагностировали пролиферативную ретинопатию и у 29% — макулярный отек). Примечательно, что в противоположность первым 10 годам периода наблюдения, когда показатели заболеваемости были в основном постоянными, результаты исследования WESDR продемонстрировали снижение годовой заболеваемости и прогрессирования диабетической ретинопатии за последние 15 лет. Помимо того, распространенность и заболеваемость диабетической ретинопатией были ниже у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарный диабет. Эти результаты позволяют предположить положительный эффект усовершенствованных принципов ведения больных с сахарным диабетом в странах с высоким уровнем доходов населения за последние два десятилетия.

Факторы риска

На панели представлены некоторые важные факторы риска развития диабетической ретинопатии. В центре внимания научного поиска находились этнические различия в распространенности этого заболевания. По результатам популяционных исследований установлено, что распространенность и тяжесть диабетической ретинопатии выше у афроамериканцев, латиноамериканцев и представителей южноазиатского региона, чем у людей европеоидной расы, и не в полной мере обусловлены различиями в распределении факторов риска ретинопатии. Например, в исследовании UK Asian Diabetes Study (UKADS) продемонстрировано, что после контроля факторов риска ретинопатии у представителей южноазиатского региона чаще выявляли диабетическую ретинопатию, чем улиц европеоидной расы, и эти результаты были подтверждены данными другого крупного клинического исследования. В то же время неизвестно, представляют ли эти очевидные вариации субпопуляционные различия, ассоциированные с оказанием медицинской помощи либо с вариабельностью генетической предрасположенности к микрососудистому поражению.

Представлены доказательства, подтверждающие генетический компонент диабетической ретинопатии. Результаты исследований по изучению наследственного характера заболеваний, а также таких клинических исследований, как Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), демонстрируют наследственную тенденцию к развитию диабетической ретинопатии, которая не зависит от традиционных факторов риска. За последние 5 лет в исследованиях с участием популяций других этнических групп исследователи сообщали о сходных показателях наследования тяжелой диабетической ретинопатии, которая не была обусловлена в полной мере образом жизни либо факторами окружающей среды. В недавно проведенном метаанализе установлено несколько генов (например, ген альдозоредуктазы), ассоциированных с диабетической ретинопатией.

Пубертатный период и беременность являются хорошо известными факторами риска диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1-го типа. Согласно результатам исследования WESDR длительность сахарного диабета после менархе (маркера начала полового созревания) ассоциировалась с 30% дополнительным риском ретинопатии по сравнению с длительностью сахарного диабета до менархе. Аналогичные данные и в отношении диабетической ретинопатии и беременности. Поэтому пациенткам с сахарным диабетом 1-го типа после наступления полового созревания и в период беременности показано тщательное исследование сетчатки.

Результаты предшествующих эпидемиологических исследований также продемонстрировали, что диабетическая ретинопатия ассоциируется со многими другими системными причинами и факторами, обусловленными образом жизни, включая нефропатию, ожирение, употребление алкоголя, подтвержденную анемию, гипотиреоз, воспаление и эндотелиальную дисфункцию. Тем не менее, некоторые из этих сведений носят противоречивый характер, а непосредственная роль этих факторов в патогенезе диабетической ретинопатии до конца не определена.

Помимо факторов риска развития диабетической ретинопатии, результаты эпидемиологических исследований позволяют предположить, что заболевание является маркером риска системных сосудистых осложнений. Наличие ретинопатии, даже самых легких ее форм, ассоциируется с удвоенным либо утроенным риском возникновения инсульта, развитием ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности независимо от кардиоваскулярных факторов риска. Согласно этим результатам ретинопатия является признаком распространенного микрососудистого поражения органов-мишеней у больных с сахарным диабетом, что обусловливает необходимость оптимизации тщательного контроля сердечно-сосудистой системы, а также последующего наблюдения пациентов с диабетической ретинопатией.

Патогенез

Наше понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития диабетической ретинопатии, постоянно совершенствуется в результате получения данных новых научно-исследовательских работ. Хроническое воздействие гипергликемии и других причинных факторов риска (например, артериальной гипертензии) инициирует каскад биохимических и физиологических изменений, которые, в конечном счете, приводят к микрососудистому поражению и дисфункции сетчатки (рис. 2).

Рис 2. Патогенез диабетической ретинопатии.
Гипергликемия приводит к каскаду событий, результатом которых является дисфункция сосудистого эндотелия сетчатки (табл. 1). Развившаяся в результате ишемия сетчатки и увеличение проницаемости сосудов, усугубленные артериальной гипертензией, являются двумя ключевыми общими путями патогенеза, лежащими в основе развития диабетической ретинопатии, представляющей угрозу для зрения.

КППЭГ— конечные продукты поздних этапов гликирования;
ПК-С — протеинкиназа С;
РАС — ренин-ангиотензиновая система;
КА — карбоангидраза;
ФРСЭ — фактор роста сосудистого эндотелия;
ФР-ИФР — фактор роста - инсулиноподобный фактор роста;
ПДР — пролиферативная диабетическая ретинопатия;
КСТ — кровоизлияние в стекловидное тело;
ОС — отслойка сетчатки.

Биохимические изменения

Предложен ряд биохимических механизмов патогенеза ретинопатии, осуществляемых с помощью эффектов клеточного метаболизма, сигнальных путей и факторов роста. Эти патогенетические механизмы включают аккумуляцию сорбитола и конечных продуктов поздних этапов гликирования (КППЭГ), оксидантный стресс, активацию протеинкиназы С, воспаление, а также активацию ренин-ангиотензиновой системы и стимуляцию фактора роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ) (см. табл. 1). Определение потенциальной роли этих процессов способствует разработке новых терапевтических средств. Некоторые из них изучали или изучают в настоящее время в клинических исследованиях.

Несмотря на то, что отношение ФРСЭ к патогенезу диабетической ретинопатии, особенно пролиферативного поражения, не вызывает сомнений, определены новые ФРСЭ-независимые пути патогенеза диабетической ретинопатии. Из них эритропоэтин является мощным индуцированным ишемией ангиогенным фактором, который участвует независимо от ФРСЭ в ангиогенезе сетчатки при диабетической ретинопатии. Угнетение эритропоэтина у животных является чрезвычайно эффективным в отношении супрессии неоваскуляризации сетчатки. Тем не менее, эритропоэтин также подвергается экспрессии в ответ на другие стимулы, помимо ишемии сетчатки, и на ранней стадии диабетической ретинопатии это может служить защитой для нейронов сетчатки. Поэтому угнетение эритропоэтина как терапевтический подход при диабетической ретинопатии должно учитывать ее потенциальные неблагоприятные воздействия на выживаемость фоторецепторов.

Другой ФРСЭ-независимый метаболический путь был открыт с помощью протеомного анализа. В.В. Сао е1 а1. продемонстрировали, что при диабетической ретинопатии концентрация внеклеточной карбоангидразы в стекловидном теле была значительно повышенной. У животных угнетение активности карбоангидразы приводило к уменьшению проницаемости сосудов сетчатки. Однако до сих пор не установлено, действительно ли ингибиторы карбоангидразы локального действия, которые часто применяют для снижения внутриглазного давления у пациентов с глаукомой, могут уменьшать риск диабетической ретинопатии.

Увеличивается доказательная база того факта, что воспаление играет ведущую роль в патогенезе диабетической ретинопатии. В ответ на гипергликемию и другие стрессы (например, дислипидемию) при сахарном диабете активируется ряд медиаторов воспаления, выступающих триггерами паравоспалительных реакций, что может привести к патологическим лейкоцитарноэндотелиальным взаимодействиям и, в результате, к микрососудистому поражению сетчатки. Этот эффект, вероятно, осуществляется локально, поскольку в исследованиях представлено мало доказательств сильной связи между маркерами системного воспаления и риском диабетической ретинопатии.

Традиционные представления о том, что диабетическая ретинопатия — это проявление микрососудистого поражения, являются неполными. Нейроретинальное поражение при диабетической ретинопатии может возникнуть рано, даже до развития микрососудистых изменений. Причину этого объясняет теория, в соответствии с которой сахарный диабет может обусловить уменьшение передачи сигналов инсулиновых рецепторов в сетчатке, что приводит к нейродегенерации. Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что сахарный диабет нарушает целость нейросенсорной сетчатки, усиливает нейрональный апоптоз и активацию или изменяет метаболизм нейроретинальных поддерживающих клеток. Согласно этим сведениям диабетическая ретинопатия может быть сенсорной нейропатией, при которой поражается паренхима сетчатки подобно таковой при периферической диабетической нейропатии. Хотя взаимодействие нервных и сосудистых элементов патогенеза ретинопатии нуждается в уточнении, понимание того, как сахарный диабет поражает нейроны сетчатки, может помочь в разработке нейропротекторных средств как новых потенциальных методов лечения.

Изменения сосудов сетчатки

Структурные и функциональные изменения в сосудистой системе сетчатки тесно связаны с сахарным диабетом и диабетической ретинопатией. Достижения в компьютеризированном визуализированном анализе сетчатки сделали возможной количественную оценку сосудов сетчатки для более детального изучения этих изменений. Например, увеличение диаметра артериол сетчатки ассоциировано с развитием ретинопатии при сахарном диабете как 1-го, так и 2-го типа. Дилатация артериол сетчатки может быть ранним физиологическим индикатором дисфункции микрососудов, свидетельствующим об ухудшении ауторегуляции артериол. В соответствии с законами Старлинга и Лапласа дилатация артериол сетчатки обусловливает повышение капиллярного давления сетчатки, что приводит к выбуханию капиллярной стенки (микроаневризмам), просачиванию (отеку и выраженной экссудации) и разрывам (кровоизлияниям). В противоположность этому увеличение диаметра венул сетчатки независимо ассоциировано с развитием и прогрессированием диабетической ретинопатии и является предиктором риска пролиферативной ретинопатии. Перечисленные патомеханизмы, лежащие в основе этой связи, являются многофакторными (например, гипоксия сетчатки, воспаление и эндотелиальная дисфункция). Вместе взятые, эти сведения позволяют предположить, что дилатация артериол сетчатки может быть ранним субклиническим маркером микрососудистой дисфункции, предшествуя развитию непролиферативной диабетической ретинопатии, тогда как дилатация венул сетчатки может быть признаком прогрессирования такой далеко зашедшей стадии заболевания, как пролиферативная ретинопатия.

Для оценки общей геометрии сосудистой сети сетчатки при сахарном диабете  применяли фрактальный анализ. Величины, полученные при проведении фрактального анализа сетчатки и выступающие мерой плотности сосудистого рисунка, ассоциируются с ранней стадией диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1-го типа. Более того, исследователи, изучая новые динамические изменения сосудов сетчатки, установили, что у пациентов с диабетической ретинопатией снижается дилатация сосудов сетчатки после стимуляции вспышками света, что является признаком эндотелиальной дисфункции. Эти развивающиеся методы визуализации сосудов сетчатки можно рассматривать в качестве новых способов оценки риска развития диабетической ретинопатии.

Клиническая оценка. Клинические особенности и классификация

Клинически диабетическую ретинопатию у пациентов с сахарным диабетом определяют как наличие типичных микрососудистых нарушений в сетчатке. Потеря зрения происходит вследствие макулопатии (макулярного отека и ишемии), а также неоваскуляризации сетчатки (кровоизлияния в стекловидное тело и отслойки сетчатки) и роговицы (неоваскулярной глаукомы). Клиническое обследование должно быть направлено на выявление этих серьезных офтальмологических нарушений, а при их отсутствии — на оценку риска прогрессирования поражения, угрожающего зрению (табл. 2).

Офтальмологическое обследование с помощью прямой офтальмоскопии позволяет адекватно оценить признаки диабетической ретинопатии, но эта оценка может быть улучшена при помощи биомикроскопии с использованием щелевой лампы с конденсирующей линзой. Хотя острота зрения является важнейшим показателем, тяжелая диабетическая ретинопатия может развиться без ухудшения зрения. Кроме того, важным является исследование периферической зоны сетчатки, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, во избежание нераспознанной периферической ишемии сетчатки и неоваскуляризации. Пациентам с впервые диагностированной диабетической ретинопатией также рекомендовано всестороннее и систематическое клиническое обследование.

Классическими признаками поражения микрососудов сетчатки при непролиферативной диабетической ретинопатии являются микроаневризмы, кровоизлияния, крупные экссудаты (отложения липидов), «хлопково-шерстяные» пятна (аккумуляция аксоплазменных осколков в смежных пучках аксонов ганглиоцитов), дилатация вен и их четкообразное расширение, а также микрососудистые нарушения внутри сетчатки (дилатация капилляров, рис. 3). В Таблице 2 представлена стандартная клиническая классификация диабетической ретинопатии. Диабетический макулярный отек является важным симптомом, который оценивают независимо от стадии ретинопатии (рис. 4), поскольку его клиническое течение может носить изолированный характер.

Непролиферативная диабетическая ретинопатия

Рис. 3. Непролиферативная диабетическая ретинопатия

Основными признаками являются микроаневризмы сетчатки, кровоизлияния и выраженные экссудаты (А и В); микроваскулярные поражения внутри сетчатки (С, стрелка); четкообразные изменения вен (D, стрелка); формирование венозных петель (Е, стрелка).

Диабетический макулярный отек

Рис. 4. Диабетический макулярный отек

Клинический диагноз диабетического макулярного отека базируется на стереоскопическом исследовании желтого пятна (А, стрелка), которое может быть дополнено оптической когерентной томографией (ОКТ); трехмерные топографические карты желтого пятна, полученные с помощью ОКТ, позволяют визуализировать макулярный отек по отношению к внутренней ограничивающей мембране (ВОМ) или пигментному эпителию сетчатки (ПЭС; В); общий топографический снимок (С), горизонтальный (верхний снимок, D) и вертикальный (нижний снимок, D), перекрестные снимки желтого пятна, полученные с помощью ОКТ, делают возможной количественную и качественную оценку макулярного отека.

Появление неоваскуляризации сетчатки является предвестником критических изменений в прогрессировании диабетической ретинопатии (рис. 5). Фиброваскулярная пролиферация характерна для далеко зашедшего пролиферативного поражения, и потеря зрения может наступить внезапно вследствие кровоизлияния в стекловидное тело из новых сосудов или трак ционной отслойки сетчатки в результате прогрессирующего фиброза.

Пролиферативная диабетическая ретинопатия

Рис. 05. Пролиферативная диабетическая ретинопатия

Неоваскуляризация, признак диабетической ретинопатии (А, стрелки), которая может быть выявлена при помощи флуоресцентой ангиографии сетчатки (В, стрелки); разрешение ретинопатии с помощью панретинальной фотокоагуляции (С); прогрессирование ретинопатии без лечения до фибропролиферативного поражения (D).

Методы исследования

Офтальмологические методы визуализации чрезвычайно важны для скринингового исследования, диагностики и мониторинга диабетической ретинопатии. Фотографирование сетчатки также служит полезным методом скрининга, особенно при наличии проблем с доступностью офтальмологической помощи. Исследования продемонстрировали, что интерпретация обученным персоналом фотографий сетчатки обладает высокой чувствительностью (61-90%) и специфичностью (85-97%) для определения признаков ретинопатии и может служить причиной обращения к офтальмологу.

Несколько десятилетий назад к клинической оценке диабетической ретинопатии в качестве вспомогательного метода добавилась флюоресцеиновая ангиография (см. рис. 3 и 5). Наиболее ранними определяемыми признаками являются микроаневризмы и повышение проницаемости сосудов. Фокальные области неперфузируемых капилляров представляют ишемию сетчатки, тогда как увеличение фовеальной аваскулярной зоны свидетельствует об ишемии желтого пятна. Неоваскуляризацию сетчатки определяют на основании просачивания красителя из сосудов в стекловидное тело. Для диабетического макулярного отека имеют значение главным образом два главных ангиографических варианта: фокальный (из протекающих микроаневризм) и диффузный (генерализованное разрушение барьера кровь-сетчатка). Оптическая когерентная томография является эффективным методом визуализации. Ее можно назвать оптической биопсией сетчатки, предоставляющей трехмерные или перекрестно анализируемые изображения высокого разрешения, максимально приближенные к гистологии сетчатки. Этот метод позволяет осуществлять точные и воспроизводимые измерения толщины сетчатки, очень важные для мониторинга прогрессирования и реакции на лечение диабетического макулярного отека (см. рис. 4). Оптическую когерентную томографию также используют для выявления структурных изменений (например, витрео-макулярной тракции или эпиретинальных мембран), которые могут свидетельствовать о необходимости хирургического вмешательства.

Скрининг

Регулярные обследования глаз с расширением зрачка эффективны для выявления и контроля течения бессимптомной диабетической ретинопатии, представляющей угрозу для зрения. Согласно результатам WESDR, у 14% пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и у 33% — 2-го типа диагностировали диабетическую ретинопатию в течение 5 лет с момента выявления сахарного диабета. Почти все случаи ретинопатии у больных с сахарным диабетом 1-го типа были слабо выражены, тогда как среди пациентов старше 30 лет с сахарным диабетом 2-го типа у 2% отмечали пролиферативную ретинопатию, а у 3% — клинически выраженный макулярный отек. Эти данные позволяют предположить, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа скрининг диабетической ретинопатии необходимо проводить при установлении диагноза сахарного диабета, а далее либо ежегодно, либо раз в два года. Выполнение основных исследований может быть отложено до 5 лет после установления диагноза сахарный диабет 1-го типа. Данные о частоте развития патологии, полученные в Liverpool Diabetic Eye Study при участии большой когорты пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, свидетельствуют, что 3-летний скрининговый интервал может быть безопасным для пациентов без признаков ретинопатии, хотя больным с любыми признаками ретинопатии рекомендовано ежегодное или более частое обследование.

На практике время и частоту офтальмологического обследования лиц с сахарным диабетом часто определяют индивидуально. Пациентам группы высокого риска (например, при большой длительности сахарного диабета или недостаточном контроле системных факторов риска) рекомендуют по меньшей мере ежегодное исследование даже при отсутствии ретинопатии. У детей с препубертатным сахарным диабетом может быть уместен начальный скрининг ретинопатии в период полового созревания. Далее всестороннее офтальмологическое обследование может быть рекомендовано беременным с негестационным сахарным диабетом в течение I триместра с последующим наблюдением в период беременности при наличии ретинопатии. Наконец, регулярное офтальмологическое обследование может также быть полезным с точки зрения положительного психологического эффекта при оказании медицинской помощи пациентам с сахарным диабетом (например, разъяснение роли факторов риска и необходимости соблюдать рекомендации по лечению).

Системная терапия

Анализ терапевтических подходов

Современные рекомендации в отношении опти­мальной офтальмологической помощи пациентам с сахарным диабетом предлагают строгий контроль уровня гликемии и показателей артериального давления (АД) в сочетании со своевременной лазеротерапией в случае необходи­мости. Однако остаются нерешенными несколько ключевых вопросов. Например, какими должны быть целевой уровень гликемии и показатели АД для эффективного предупреждения развития и прогрессирования диабетической ретинопатии? Какие гипогликемические и антигипертензивные препараты являются наиболее эффективными при ретинопатии? Какова роль липидо­снижающих препаратов? Результаты ряда важных иссле­дований внесли существенный вклад в ответы на эти вопросы.

Контроль уровня гликемии

Гипергликемия приводит к каскаду событий, которые обусловливают развитие диабетической ретинопатии (см. рис. 2). Два основополагающих клинических исследования, DCCT и United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), предоставили четкие доказательства того, что тщательный контроль гликемии (уровень гликированного гемоглобина (НbА_1с) не выше 7%) способ­ствует снижению риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1-го и 2-го типов. Несмотря на невысокий риск ухудшения течения ретинопатии в начале терапии, преимущества в отдаленный период перевешивают этот риск. Каждый процент сни­жения уровня НbА_1с (например, с 9 до 8%) обусловли­вает снижение риска ретинопатии на 30-40%, а эффект сохраняется в течение длительного времени (метаболи­ческая память). Тем не менее, для предотвращения нивелирования этого положительного эффекта с тече­нием времени следует поддерживать НbА_1с на уровне целевых значений настолько долго, насколько это воз­можно.

Недавно завершенный метаанализ трех круп­ных популяционных исследований диабетической ретинопатии продемонстрировал поэтапную зависи­мость между уровнем гликемии и распространенно­стью признаков ретинопатии даже при недостижении критерия диагностики сахарного диабета (уровень глюкозы в плазме крови натощак 7 ммоль/л). Полученные данные позво­ляют предположить, что дальнейшее снижение уровня гликемии может предоставлять дополнительные преи­мущества в отношении ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом. Однако в исследовании Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) агрессивный контроль уровня гликемии (HbA_1c <6,5%) существенно не влиял на раз­витие либо прогрессирование ретинопатии при сахарном диабете 2-го типа. Более того, результаты исследования Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) продемонстрировали, что такой агрессивный гликемический контроль может быть ассоциирован с повыше­нием смертности, хотя причина избытка неожидаемых смертей остается неуточненной.

Данные исследования Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) продемонстрировали, что через 5 лет периода наблюдения не было выявлено существенных преимуществ при интенсивном контроле гликемии (НbА_1с 6,9%, аналогично целевым уровням, достигнутым в исследованиях DCCT и UKPDS) на исходы ретинопа­тии. Несмотря на то, что эти результаты противоречат данным исследования UKPDS, они могут быть связаны с различиями участвовавших в исследовании популя­ций (97% мужчин в исследовании VADT), длительно­стью периода наблюдения (короче, чем в исследовании VADT) и временем начала терапии (позднее в исследо­вании VADT). Примечательно, что частота прогрессиро­вания ретинопатии в исследовании VADT была незначи­тельно ниже в группе изучения, чем в группе контроля (17 в сравнении с 22%; р=0,07), поэтому нельзя исключить отсроченные преимущества контроля гликемии, описанные в предыдущих исследованиях.

Контроль артериального давления

Артериальная гипертензия усугубляет течение диа­бетической ретинопатии, приводя к увеличению кро­вотока и механическому повреждению (растягиванию) клеток сосудистого эндотелия, стимулируя высвобож­дение ФРСЭ. Эпидемиологические и клиниче­ские исследования четко определяют артериальную гипертензию как важный модифицируемый фактор риска диабетической ретинопатии. Повышение систолического АД на каждые 10 мм рт. ст. ассоцииру­ется с повышением риска ранней диабетической рети­нопатии примерно на 10% и пролиферативной ретино­патии — на 15%. У лиц с сахарным диабете 2-го типа снижение АД приводит к уменьшению риска прогрессирования ретинопа­тии примерно на треть, потери зрения — наполовину, необходи­мости в проведении лазеротерапии — на треть. Однако эти эффекты нестабильны без постоянного и длительного контроля АД.

Некоторые антигипертензивные препараты, такие как ингиби­торы ренин-ангиотензиновой системы, могут обладать преиму­ществами помимо их способности снижать АД. В исследовании The EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (EUCLID) было продемонстрировано, что лизиноприл снижал риск прогрессирования ретинопатии на 50%, а пролиферативной ретинопатии — на 80%. Ограничения этого исследования, однако, состояли в том, что в группе лечения были различными исходные уровни гликемии, а период наблюдения составлял только 2 года. Со времени проведения EUCLID были представлены результаты трех новых клинических исследований. Хотя результаты исследования ADVANCE с использованием комбинации периндоприла и индапамида не продемонстрировали эффектов на исходы ретинопатии, этот результат может быть связан с отсутстви­ем детальной фотографической оценки. Однако в исследованиях, выполненных в рамках проекта Diabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) и посвященных применению кандесартана, уста­новлено снижение риска развития ретинопатии на 18-35% при сахарном диабете 1-го типа и увеличению регрессии ретинопатии на 34% при сахарном диабете 2-го типа. В исследовании Renin-Angiotensin System Study (RASS) применение эналаприла обусловливало снижение риска прогрессирования ретинопатии на 65%, лозартана — на 70% при сахарном диабете 1-го типа независимо от изменений АД в ходе исследования. Эти данные дают основание предположить, что препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут быть эффек­тивнее других антигипертензивных средств в снижении риска ретинопатии.

Липидоснижающая терапия

Дислипидемия имеет немаловажное значение в патогенезе диа­бетической ретинопатии. Например, в исследовании DCCTбыло установлено, что тяжесть ретинопатии ассоциирована с повы­шением уровня триглицеридов и обратно ассоциирована с уров­нем холестерола липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Поданным исследования Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) сделан вывод, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа фенофибрат уменьшал потребность в лазеротерапии диабетиче­ской ретинопатии на 31%. Примечательно, что эти результаты зави­сят от выраженности изменений липидного профиля, что позволяет предположить существование других, еще неизвестных механиз­мов, участвующих в защитном эффекте фенофибрата.

Многофакторные вмешательства

Эффект многофакторного подхода был изучен в исследова­нии Steno-2 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуми­нурией, преследовавшем цели лечения, подобные таковым, рекомендованным Американской диабетической ассоциацией. Результаты демонстрируют, что через 8 лет интенсивного целевого лечения, направленного на контроль нескольких сосу­дистых факторов риска, риск ретинопатии снижался на 58%. Хотя существенные различия в частотах факторов риска между группами лечения и контроля исчезли через 5 лет, благоприятные эффекты в отно­шении ретинопатии сохранялись. Эти сведения обеспечили поддержку метаболической памяти, описанной в исследовании ОССТ, подчеркивая важность раннего и тщательного внедрения многофакторных вмешательств для предупреждения развития в дальнейшем и прогрессирования диабетической ретинопатии.

Новые терапевтические стратегии

Некоторые новые системные методы терапии изучены на основании их потенциальной патогенетической роли в раз­витии диабетической ретинопатии (см. табл. 1). Во-первых, гипергликемия активирует протеинкиназу С в сетчатке, и этот процесс, вероятно, приводит к повышению неоваскуляризации сетчатки и проницаемости сосудов. По результатам двух клинических исследований установлено, что рубоксистаурин, селективный ингибитор протеинкиназы С, который хорошо переносится, может способствовать снижению риска про­грессирования, уменьшать потребность в лазеротерапии диа­бетического макулярного отека и до некоторой степени служить защитой от влияния длительно существующего маку­лярного отека, обусловливающего ухудшение зрения. Однако для верификации этих результатов необходимы даль­нейшие исследования. Во-вторых, известно, что гипергликемия увеличивает аккумуляцию КППЭГ в сетчатке, а в исследовании ОССТ было продемонстрировано, что уровни КППЭГ в образцах биопсии кожи являются предикторами прогрессирования рети­нопатии. Результаты клинического исследования с участием больных с сахарным диабетом 1-го типа позволяют предположить, что пациенты, получавшие угнетающий формирование КППЭГ аминогуанидин (пимагедин), были менее склонны к прогрессиро­ванию ретинопатии, чем лица контрольной группы, которым не проводили лечение. В-третьих, авторы недавно завершенного проспективного обсервационного исследования сообщи­ли, что росиглитазон, часто применяемый пероральный препа­рат, повышающий чувствительность к инсулину и обладающий потенциальной антиангиогенной активностью, может способ­ствовать замедлению формирования пролиферативной ретинопатии при сахарном диабете 2-го типа. Тем не менее, существует противо­речие в отношении потенциального риска макулярного отека, ассоциированного с применением препаратов-глитазонов. Наконец, несмотря на оценку ряда других системных терапевтических стратегий (см. табл. 1), их эффективность до сих пор не доказана.

Лечение

Лазерная фотокоагуляция

Лазерная фотокоагуляция остается основным методом офталь­мологической терапии при диабетической ретинопатии, пред­ставляющей угрозу для зрения. Тем не менее, несмотря на ее высокую эффективность в предупреждении потери зрения, при условии своевременного начала и применения соответствующей ситуации методики, деструктивная природа лазера ассоцииру­ется с серьезными побочными эффектами со стороны органа зрения. Кроме того, даже при адекватно проведенной лазероте­рапии обратимость потери зрения встречается нечасто. Поэтому исследователи продолжают поиск новых и более эффективных терапевтических стратегий для улучшения зрения без деструк­ции тканей.

Двумя типами лазерной терапии при диабетической ретино­патии являются панретинальная фотокоагуляция при пролиферативной ретинопатии (см. рис. 5) и макулярная (фокальная или сетчатая) фотокоагуляция при диабетическом макулярном отеке. Целью панретинальной фотокоагуляции является нанесение лазерных ожогов по всей сетчатке, оберегая центральное пятно, что способствует регрессии и прекращению прогрессирования неоваскуляризации сетчатки, вероятно, путем уменьшения про­дукции обусловленного ишемией ФРСЭ. Два основопола­гающих в офтальмологии клинических исследования, Diabetic Retinopathy Study (DRS) и Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), четко обозначили данное лечение как первич­ное при пролиферативной ретинопатии.

По данным исследования DRS с участием более 1758 пациентов с пролиферативным поражением, панретинальная фотокоагуля­ция приводила к снижению риска тяжелой потери зрения (острота зрения ≤5/200 пациентов) на 50% в течение 5 лет. В исследовании ETDRS с участием 3711 пациентов с менее тяжелой диабетической ретинопатией, включенных в исследование DRS, установлено, что раннее проведение этой терапии снижало риск прогрессирова­ния пролиферативной ретинопатии наполовину. Результаты обоих исследований были подтверждены данными последующих клини­ческих испытаний. Тем не менее, несмотря на очевидную эффек­тивность в предупреждении тяжелого ухудшения зрения, панрети­нальная фотокоагуляция часто ассоциируется с такими серьезными побочными эффектами, как затруднение адаптации глаза при пере­ходе от света к темноте (25%), небольшое снижение остроты зрения (10%) и потеря периферического зрения (5%), что может привести к ухудшению ночного зрения и повлиять на способность управлять автомобилем. Примечательно, что результаты исследований DRS и ETDRS позволяют предположить, что лазеротерапия может не обеспечивать преимуществ при менее тяжелых стадиях диабетической ретинопатии.

В исследовании ETDRS применение лазерной коагуляции приво­дило к снижению наполовину риска умеренно выраженного ухуд­шения зрения вследствие клинически значимого макулярного отека. В последнее время результаты исследования Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) продемонстрировали, что приблизительно у 30% пациентов, которым проводили такую терапию, отмечено улучшение зрения (≥ чем на 10 букв) в течение 2 лет. Поскольку в DRCR.net участвовали пациенты как с фокальным, так и с диффузным макулярным отеком, относительная эффективность лазерной терапии при специфических типах макулярного отека остается неясной.

Хирургическое вмешательство

Витрэктомия оставалась основным хирургическим лечением при двух приводящих к слепоте осложнениях далеко зашедшей ретинопатии — персистирующем кровоизлиянии в стекловидное тело и тракционной отслойке сетчатки. Такое лечение имеет как положительные, так и отрицательные офтальмологические эффек­ты при сахарном диабете. Оно способствует снижению риска неоваскуляри­зации сетчатки и макулярного отека, в то же время повышая риск неоваскуляризации радужки и формирования катаракты. В Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS), крупней­шем рандомизированном клиническом исследовании, оценивали показания и время проведения витрэктомии при лечении далеко зашедшей пролиферативной ретинопатии. В исследовании DRVS у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и значительным кровоизлиянием в стекловидное тело чаще достигали желаемого эффекта в отно­шении зрения (острота зрения 20/40), если была произведена ранняя витрэктомия (в течение 1-6 мес), чему больных с поздней витрэктомией (в течение 1 года). Однако о данном положительном эффекте не сообщали у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Такие сведения могли быть связаны с повышением частоты макулярной ишемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Хотя данные, полученные в исследо­вании DRVS, остаются значимыми для клинических руководств, «порог» для выполнения витрэктомии был снижен ввиду прогрес­са в витреоретинальной хирургии, включая маленькие размеры инструментов и возможность применения лазерной коагуляции сетчатки во время операции.

Витрэктомия была предложена также как вариант лечения диа­бетического макулярного отека, рефрактерного к лазерной тера­пии, особенно при наличии доказательств макулярной тракции (например, витремакулярная тракция, эпиретинальная мембрана и тракционная отслойка сетчатки близко к желтому пятну). В некоторых исследованиях продемонстрированы положитель­ные эффекты витрэктомии в комбинации с удалением внутренней ограничительной мембраны, самого дальнего внутреннего слоя сетчатки, при диффузном или рефрактерном диабетическом маку­лярном отеке.

Новые методы лечения в офтальмологии при диабетической ретинопатии

ФРСЭ как мощный медиатор патологического роста и пропотевания сосудов сетчатки в течение длительного времени оставался терапевтической мишенью при лечении больных с диабетической ретинопатией. Внутриглазная концентрация ФРСЭ, тесно свя­занная с гипоксией и активной неоваскуляризацией, снижается после удачной лазерной фотокоагуляции. Кроме того, инги­биторы активности ФРСЭ уменьшают индуцированную ишемией неоваскуляризацию сетчатки у животных. Все эти сведения обеспечивают поддержку теории, согласно которой анти-ФРСЭ-средства способны остановить развитие пролиферативной рети­нопатии и макулярного отека или даже привести к обратному их развитию. Некоторые средства оценивали в клинических исследо­ваниях анти-ФРСЭ-терапии. Их вводили в виде инъекций непосредственно в стекловидное тело глаза (интравитреально), что теоретически гарантирует максималь­ную локальную эффективность и минимально выраженные систем­ные побочные эффекты.

Большинство исследований продемонстрировали определен­ные преимущества интравитреального применения анти-ФРСЭ-средств для лечения как диабетического макулярного отека, так и пролиферативной ретинопатии. В исследовании DRCR.net оценивали эффект ранимизумаба, препарата с анти-ФРСЭ-действием, применяемого для лечения неоваскулярной связанной с возрастом макулярной дегенерации, при диабетическом макулярном отеке. В этом ран­домизированном исследовании сравнивали лазеротерапию плюс интравитреальные инъекции ранимизумаба с лазеротерапией плюс имитационные инъекции у пациентов с диабетическим макулярным отеком. В течение первого года у пациентов группы лазеротерапии с ранимизумабом добавилась по меньшей мере одна строчка при исследовании остроты зрения. Улучшение зрения наблюдали в два раза чаще в группе ранимизумаба (50% для двух строчек и 30% — для трех и более), чем в группе лазеротерапии (соответственно в 28 и 15% случаев). Важно, что пациенты, в лечении которых использо­вали лазеротерапию и ранимизумаб (3-4%), были менее склонны к значительной потере зрения (две строчки и больше), чем те, кому проводили только лазеротерапию (13%). Положительный эффект в отношении зрения, как оказалось, сохранялся и в течение второго года, хотя только около 60% пациентов были обследованы спустя 2 года. Более того, не было выявлено системных побочных эффектов препарата.

У лиц с сахарным диабетом существует высокий риск развития катаракты, при которой показано оперативное вмешательство. Однако в неко­торых случаях операция по поводу катаракты может усилить маку­лярный отек и прогрессирование ретинопатии. Так, ино­гда может возникнуть потребность в лазерном лечении пациентов с диабетической ретинопатией до либо сразу после хирургического вмешательства по поводу катаракты. Результаты новых клинических исследований также позволяют предположить, что интравитреальное введение анти-ФРСЭ-средств во время операции по поводу удаления катаракты может быть эффективной сопутствую­щей терапией для предупреждения усугубления макулярного отека и прогрессирования ретинопатии после операции.

Хотя анти-ФРСЭ-терапия обладает многообещающей перспекти­вой клинического применения для лечения диабетической ретино­патии, ее долговременная безопасность у пациентов с сахарным диабетом пока не установлена. Местные побочные эффекты интравитреальной анти-ФРСЭ-терапии включают формирование катаракты, отслойку сетчатки, кр