Медицина / Патология / Патология (статья)

Рак шейки матки

Рак шейки маткиШейка матки, или цервикс (от греч cervix – шея) – область нижней части матки, объединяющая ее полость с влагалищем. Цервикс имеет трубчатую форму длиной примерно 4 см. Стенка цервикса является продолжением стенки тела матки. Но, если стенки матки представлены преимущественно гладкой мускулатурой, то цервикс состоит в основном из соединительной ткани (в основном – коллагеновых волокон; гладкомышечные клетки и эластические волокна в нем содержатся в гораздо меньшем количестве, чем в стенках матки).

Шейка матки состоит из четырех основных анатомических образования (см рис. 1):

• Эктоцервикс – нижняя часть шейки матки, выступающая во влагалище.
• Наружный зев – небольшое отверстие, которое находится в центре эктоцервикса и объединяет влагалище с эндоцервикальным каналом.
• Эндоцервикальный канал – трубчатая полость веретеновидной формы, слизистая оболочка которого состоит из цилиндрического эпителия.
• Внутренний зев – объединяет эндоцервикальный канал с полостью матки.

Шейка матки

Рисунок 1. Шейка матки

Эндоцервикальный канал – первая часть родовых путей, так как он объединяет матку и влагалище. На поздних сроках беременности цервикс, который обычно жесткий, становится мягким (эластичным), что дает ему возможность значительно расширяться во время родов для прохождения плода из полости матки во влагалище.

Эпителий шейки матки

Шейку матки покрывает эпителий, клетки которого формируют защитный слой. В цервикальных мазках для проведения цитологического анализа обнаруживаются эти эпителиальные клетки. При цитологическом исследовании встречаются два типа эпителия:

• Многослойный плоский эпителий – покрывает эктоцервикс
• Призматический эпителий – выстилает поверхность эндоцервикального канала

Многослойный плоский эпителий, в свою очередь, состоит из четырех слоев:

• Базальный слой: самый глубокий слой, состоящий из одного ряда базальных (незрелых) клеток
• Парабазальный слой: располагается над базальным слоем; состоит из двух рядов парабазальных (незрелых) клеток, которые постоянно делятся с целью поддержания целостной структуры эпителия
• Промежуточный слой: состоит из 4-6 рядов более зрелых клеток
• Поверхностный слой – 5-8 рядов зрелых клеток

Клетки поверхностного слоя многослойного плоского эпителия со временем утрачивают взаимосвязь и слущиваются с поверхности эктоцервикса. Процесс слущивания этих клеток называют эксфолиация, или десквамация. Благодаря постоянному процессу обновления клеток базальных слоев многослойного плоского эпителия, слущенные с поверхности эктоцервикса клетки постоянно замещаются новыми. Базальные клетки, которые располагаются в глубине эпителия, в мазках обнаруживаются редко.

При цитологических исследованиях цервикальных мазков в основном определяются клетки из поверхностного и промежуточных слоев. В нормальном мазке, взятом у молодой женщины, среди всех эпителиальных клеток, клетки парабазального слоя составляют примерно 5%. В мазках, взятых у женщин пожилого возраста, доля парабазальных клеток гораздо больше. В случае патологии шейки матки наблюдается значительное повышение количества парабазальных клеток в мазке.

Призматический эпителий, состоящий из одного ряда призматических клеток, секретирует слизь. Также эти клетки имеют на своей поверхности реснички. Ученые считают, что реснички и слизь способствуют перемещению сперматозоидов через эндоцервикальный канал. Если в мазках обнаруживают клетки призматического эпителия, их относят к эндоцервикальному эпителию.

Стык (граница) многослойного плоского эпителия и призматического эпителия. Зона трансформации

Место соединения многослойного плоского эпителия с призматическим эпителием называется граница (стык). Именно эта граница играет важную роль в патологических процессах, поскольку именно в этом месте возникает большинство случаев рака шейки матки.

До периода полового созревания (пубертатного периода) стык находится у наружного зева (см рисунок 2). При наступлении пубертатного периода в организме происходят гормональные изменения и стык перемещается от наружного зева к эктоцервиксу.

Положение границы (стыка) призматического и плоского эпителия

Рисунок 2. Положение границы (стыка) призматического и плоского эпителия в разные возрастные периоды

Следующее физиологическое изменение происходит в результате выворачивания эндоцервикса. При этом вывернутая часть эндоцервикса, которую покрывает призматический эпителий, начинает контактировать с кислым содержимым влагалища, что, в сочетании с другими фаткорами, способствует превращению призматического эпителия в многослойный плоский эпителий. Это процесс называется метаплазия. Участок эктоцервикса, где происходит такая трансформация эпителия, называется зона трансформации, а трансформированные эпителиальные клетки называют метапластические. В течение всего репродуктивного периода жизни происходит трансформация, при которой стык между плоским и призматическим эпителием сдвигается назад (к наружному зеву). После менопаузы стык, как правило, перемещается в эндоцервикальный канал.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Примерно 85-90% случаев рака шейки матки приходится на плоскоклеточный рак, который развивается в зоне трансформации эктоцервикса из многослойного плоского эпителия. Остальные случаи рака шейки матки – аденокарцинома, развивающаяся из призматического эпителия эндоцервикса. Статистика показывает, что развитие аденокарциномы имеет наиболее неблагоприятный прогноз.

Например, в Великобритании при ежегодном обнаружении новых случаев среди всех разновидностей злокачественных образований, поражающих женщин, рак шейки матки занимает 12-е место. Это заболевание возникает в любом возрасте (чаще в возрасте 25-50 лет). Риску заболевания также подвержены молодые женщины, вступившие в репродуктивный возраст (примерно 2% случаев выявления рака шейки матки приходится на женщин младше 25 лет).

На ранних стадиях, как правило, рак шейки матки протекает бессимптомно. Первые признаки патологии – дискомфорт во время полового акта и аномальные выделения из влагалища. Часто отмечаются посткоитальные кровотечения (выделения крови из влагалища после полового акта).

При инвазивном раке шейки матки, как и при злокачественных образованиях других локализаций, прогноз зависит от степени распространения опухоли на момент ее обнаружения. До момента, пока злокачественное образование ограничено пределами шейки матки, лечение эффективно, прогноз благоприятный. В случае отсутствия лечения инвазивный рак с шейки матки распространяется сначала на верхнюю часть влагалища, потом на матку и нижнюю часть влагалища. При запущенных случаях диагностируется инвазия злокачественного образования в стенку прямой кишки и мочевого пузыря (такая инвазия предполагает плохой прогноз: 5-летняя выживаемость составляет до 10%).

В настоящее время специалисты считают, что основной причиной возникновения рака шейки матки является HPV (вирус папилломы человека).

Вирус папилломы человека (HPV) и рак шейки матки

Ученые еще много лет назад в эпидемиологических исследованиях установили, что возбудители, передающиеся половым путем, играют ведущую роль в возникновении рака шейки матки. В конце 1970-х годов специалисты отметили вероятный возбудитель, который участвует в передачи заболевания половым путем – вирус папилломы человека. Более поздние исследования показали, что все пациенты с раком шейки матки инфицированы HPV (при этом инфицирование предшествовала развитию злокачественного образования). Данные исследований стали основой распространенного в настоящее время мнения, что папилломавирус является необходимым, но недостаточным условием для развития рака шейки матки. То есть, только у инфицированных HPV женщин есть риск заболеть раком шейки матки.

Позднее, когда специалисты установили связь между вирусом папилломы человека и раком шейки матки, выяснилось, что HPV также является причиной развития других злокачественных образований (рак вульвы, пениса, влагалища, прямой кишки, глотки, полости рта и др).

На сегодняшний день выявлено более 600 типов (штаммов) HPV, которые делят на две большие группы: дерматотропные разновидности (вызывают инфекционное поражение кожи) и мукозотропные разновидности (вызывают инфекционное поражение генитального тракта и полости рта). Дерматотропные штаммы HPV являются возбудителями распространенных бородавок, возникающих на коже в области ступней и ладоней.

Мукозотропная группа, поражающая аногенитальный тракт (перианальная область и половые органы), состоит из 40 штаммов HPV, которые передаются половым путем. Мукозотропные штаммы в свою очередь делятся на группы низкого (вызывают образование доброкачественных бородавок в аногенитальной области) и высокого риска (на протяжении многих лет латентного периода могут вызывать злокачественные образования). В настоящее время точно идентифицированы 17 штаммов вируса папилломы человека высокого риска, из которых наибольшую опасность представляют шесть типов: HPV 16, 18, 31, 33, 45 и 46. На эти штаммы в сумме приходится около 95% случаев злокачественных образований. Чаще всего причиной развития рака являются штаммы HPV 16 и 18 (в совокупности 70-75% случаев).

До сих пор специалисты не выяснили, почему только в малом проценте случаев у женщин, инфицированных одним из штаммов HPV группы высокого риска, инфекция не уничтожается, а на протяжение многих лет персистирует, вызывая в итоге рак шейки матки. Отметим, что специалисты также определили несколько факторов, способствующих развитию рака шейки матки: курение, применение оральных контрацептивов, а также состояния иммуносупрессии (например, при наличии ВИЧ-инфекции).

Рак шейки матки не является неизбежным результатом при инфицировании HPV. Так, примерно 75% сексуально активных женщин на протяжении жизни несколько раз инфицированы вирусом папилломы человека. Из них подавляющее большинство даже не подозревают об этом и в последующем у них не возникает абсолютно никаких осложнений, связанных с этой инфекцией. Злокачественная патологи шейки матки развивается только у небольшого количества инфицированных HPV женщин.

Мнение специалистов о том, что предупредить развитие рака шейки матки способна профилактика инфекции HPV, стало основой для проведения вакцинации против папилломавирусной инфекции у девочек до достижения возраста сексуальной активности. В развитых странах были запущены национальные программы вакцинации против инфекции HPV (всем девочкам в возрасте 12-13 лет предлагается сделать прививку). Цервавикс (Cervavix) была первой вакциной, которую применяли для прививок. Эта вакцина обеспечивала защиту против HPV 16 и 18 типов. Позднее стали применять вакцину Гардасил (Gardasil), позволяющую обеспечить защиту не только от HPV 16 и 18 типов, но и от HPV 6 и 11 типов – основной причины всех генитальных папиллом. По последним данным, в станах Европы вакцинацию против HPV проходят примерно 83% девочек. Тем не менее, причиной развития рака шейки матки могут быть другие типы HPV, поэтому все привитые женщины должны регулярно проходить скрининговые обследования, так как вакцина обеспечивает защиту только от 6, 11, 16 и 18 типов.

Ученные выяснили, что все предраковые и раковые клетки эпителия шейки матки содержат ДНК папилломавируса. То есть, злокачественный потенциал вируса папилломы человека зависит от возможности встраивания ДНК HPV в ДНК здоровых эпителиальных клеток. В качестве основы для разработки анализа, который проводится при скрининге рака шейки матки, стало представление о необходимости выявления ДНК HPV в цервикальных мазках. Этот тест успешно вошел в практику.

Развитие рака шейки матки

Рак шейки матки в большинстве случаев имеет длительный латентный период, что послужило основой для определения важности исследования цервикальных мазков. Некоторые предраковые изменения возникают за 10-15 лет до развития инвазивного рака. При своевременном обнаружении этих изменений и соответствующей коррекции, развитие рака шейки матки можно предотвратить. Так, задолго до развития злокачественного процесса на стыке двух типов эпителия отмечается дисплазия – микроскопические изменения плоского эпителия.

Дисплазия считается потенциально прогрессирующим состоянием, вызванное, чаще всего, вирусом папилломы человека. Если при обнаружении дисплазии не начать соответствующее лечение, это состояние может привести к развитию злокачественной патологии шейки матки. Дисплазия имеет три степени тяжести:

I степень – клеточные изменения ограничены нижней третью эпителиального слоя
II степень – клеточные изменения затрагивают 70% слоев
III степень – carcinoma in situ – наиболее тяжелая форма дисплазии, характеризующаяся клеточными изменениями по всей толщине эпителиального пласта.

То есть, степень дисплазии определяет риск развития инвазивного рака. Например, при дисплазии I степени риск злокачественных преобразований низкий. Такая атипия разрешается самостоятельно примерно в 50% случаев. Тем не менее дисплазия I степени способна персистировать без проявлений, а у некоторых женщин она может прогрессировать через дисплазию II степени в carcinoma in situ. При дисплазии III степени примерно у 30% женщин при отсутствии соответствующего лечения в течение 10-летнего периода развивается инвазивный рак.

На сегодняшний день специалисты не способны точно прогнозировать вероятность и сроки развития инвазивного рака при дисплазии. Достоверно известен только тот факт, что наличие дисплазии определяет пациента в группу риска развития рака шейки матки, а дисплазия III степени – в группу наивысшего риска.

Соответствующее лечение дисплазии в большинстве случаев дает возможность предотвратить развитие злокачественных процессов. Точная постановка диагноза дисплазии возможна только после микроскопического (гистологического) исследования биоптата (образца ткани из цервикса). Несмотря на это, микроскопические признаки клеток, взятых с поверхности цервикса с помощью мазка, также способны указывать на нарушения, характерных для дисплазии. Поэтому метод цервикальных мазков целесообразно применять с целью скринингового исследования для профилактики рака шейки матки.

ЦЕРВИКАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ

История

Исследование цервикальных мазков принято обозначать как Пап-тест (Papanicolaou test, Pap test или Pap smear). Этот анализ получил название в честь греческого врача Георгиса Папаниколау, который работал в США. В 1920-х годах Папаниколау обнаружил раковые клетки из цервикса во влагалищных мазках. С целью более эффекивного выявления злокачественных клеток, врач использовал технику окрашивания шеечных мазков, применяя краситель Папаниколау, который используют и в наши дни. В конце 1940-х годов специалисты установили тот факт, что соскоб с поверхности шейки матки (проводят с помощью шпателя Эйра) является более надежным способом выявления злокачественных клеток. Примерно в это же время исследователи разработали концепцию предраковых патологий шейки матки, в которой обосновывалось применение метода цервикальных мазков с целью раннего обнаружения рака.

В 1960-х годах во многих странах была введена скрининговая программа, основанная на этом методе. Но не везде эта программа координировалась в национальном масштабе, что позволило в этих странах лишь незначительно снизить показатель заболеваемости раком шейки матки, тогда как опыт проведения скрининговых программ в Дании, Швеции, Финляндии и Исландии показал, что хорошая организация, которая предусматривала регулярное проведение Пап-теста всем женщинам, находящихся в группе риска, является успешной (в этих странах с момента введения скринингового теста резко снизился показатель заболеваемости раком шейки матки). А в Великобритании признали относительную безуспешность этого скрининга, заменив его в 1988 году на другую программу. Скорее всего, наиболее значительным изменением в этой схеме стал метод, основанный на проведении жидкостной цитологии, который вводили в 2005-2008 годах. Жидкостная цитология предполагает нанесение полученного из цервикса материала не на предметное стекло, а в емкость с фиксирующей жидкостью. Такое, казалось бы, простое изменение позволило повысить эффективность скрининга, прежде всего потому, что снизилось количество сомнительных образцов биологического материала, требующих повторного забора материала из цервикса (до момента введения жидкостной цитологии количество непригодных для исследования образцов составляло примерно 10%, теперь – 2,5%).

Благодаря жидкостной цитологии результаты исследования можно получить гораздо быстрее (лаборатории выдают результат через 1-2 недели; до этого время ожидания было 4-12 недель). Также этот метод позволяет в образце материала определять ДНК вирусов. В 2011-2012 годах в практику было введено селективное определение вирусной ДНК, что значительно повысило качество скрининга рака шейки матки (см также статью «Цитологический анализ цервикальных мазков»).

Программа цервикального скрининга

Цель проведения цервикального скрининга – снизить заболеваемость раком шейки матки путем проведения цитологического анализа мазков шейки матки у женщин возрастом 25-65 лет минимум 1 раз в 5 лет. Некоторые современные стандарты предусматривают проведение цервикального скрининга 1 раз в 3 года всем женщинам возрастом от 25 до 49 лет, и 1 раз в 5 лет – в возрасте 50-65 лет. Женщинам старше 65 лет скрининг проводят в том случае, если предыдущие результаты анализов имели отклонения от нормы или если пациентка не проходила исследование с 50-летнего возраста. В некоторых странах все женщины возрастом от 20 до 65 лет (в Шотландии, например, - до 60 лет) проходят скрининг каждые 3 года.

Ответственность за выполнение скрининговых программ лежит на первичном звене здравоохранения. Системы информирования и оповещения, вызова и повторного вызова, организованные сотрудниками первичного звена здравоохранения (средним медицинским персоналом, семейными врачами и т.д.), обеспечивают возможность контингенту, который обслуживаются у конкретного врача или в конкретном медицинском учреждении, проведения Пап-теста.