Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Исследования как источник доказательств

Исследования как источник доказательствВ статье изложены основные источники доказательств, которые являются неотъемлемой составляющей современной медицинской практики, - прежде всего контролируемые клинические исследования.

Приведено понятие гипотезы исследования, факторов, которые изучают, и таких, которые вмешиваются, систематических и случайных ошибок. Представлена классификация исследований, описан дизайн их основных разновидностей. Обсуждены вопросы методологического уровня планирования, использования и оценивания результатов исследований, представление их в рецензированных медицинских журналах. Особое внимание уделено проблемам внешней и внутренней валидности исследований, статистической и клинической значимости их результатов.

Исследования – это сфокусированный систематический научный поиск, направленный на получение новых знаний.
Триша Гринхальх, профессор медицинского колледжа Лондонского университета.

Хорошо известно, что доказательный подход в современной медицинской практике предусматривает принятие управленческих решений на основании трех важных составляющих – опыта врача, выбора пациента и учета лучших доступных внешних доказательств, которыми в первую очередь являются факты, полученные в контролируемых клинических исследованиях высокого методологического качества.

Неотъемлемой составляющей исследований являются гипотезы, которые выдвигаются и на этапе их планирования, и при обсуждении результатов. Гипотеза (от греч. – предположение; англ. hypothesis) – научно обоснованное, но не очевидное предположение, которое выдвигается для объяснения процессов и явлений, требует проверки в эксперименте и подтверждения фактами для своего заключительного утверждения или возражения как теоретического положения. Научные гипотезы связаны с разработкой прогнозов и выдвижением новых теорий.

Именно проверке гипотез, а также установлению силы доказательств их истинности посвящаются количественные исследования. Качественные исследования проводятся с целью обработки или пересмотра гипотез на основании изучения большого круга вопросов, а также для изучения приоритетов для дальнейших исследований.

Выдвижение гипотезы, которой можно возразить с дальнейшей ее проверкой, называется гипотезо-дедуктивным подходом в науке. Предположения отсутствия разницы между основной и контрольной группой называется нулевой гипотезой (H₀). Ее формулируют следующим образом: «Допустим, что разницы между двумя выборками, оцененными по их средним значениям, нет; попробуем возразить этому предположению». Гипотеза H₁ утверждает противоположное.

Различают первичные и вторичные исследования. Первые представляют оригинальные, собственные результаты, другие носят интегративный характер – обобщают данные первичных исследований. И в печатных научно-медицинских журналах, и в базах данных Интернет представлены преимущественно первичные исследования. Классификация исследований и характеристика их разновидностей приведены в таблице 1.

Кроме того, для описания дизайна исследований необходимыми являются специальные сроки клинической эпидемиологии и доказательной медицины. Эпидемиологические исследования делятся на экспериментальные и обсервационные.

Экспериментальные исследования (англ. experimental studies) проводятся с целью определения результатов действия фактора, который изучают, на популяцию. Фактором, который изучают (англ. study factor), может быть как медицинское вмешательство, так и имеющийся внешний или внутренний фактор риска или его маркер. Влияние фактора, который изучают, и силу этого влияния определяют с помощью формирования экспериментальной и контрольной групп с дальнейшим сравнением выходов (событий), которые в них возникают. В отличие от экспериментальных, обсервационные исследования (англ. observational studies) не предусматривают изучение воздействия медицинских вмешательств.

Экспериментальная группа (англ. experimental group) – популяционная группа, которая подлежит действию фактора, который изучают. В литературе существуют такие аналоги этого термина: «основная группа», «группа вмешательства» (англ. intervention group), «группа лечения» (англ. treatment group), а также «целевая популяция» (англ. target population).

Контрольная группа (англ. control group) – популяционная группа, которая не подлежит действию фактора, который изучают. В случае, когда таким фактором является медицинское вмешательство (то есть в экспериментальных исследованиях), контрольная группа может быть сформирована из пациентов, которые получают или плацебо, или обычное, общепринятое лечение. Для оценки влияния фактора, который изучают, результаты измерений в контрольной группе  сравнивают с такими в основной. Аналогами термина являются: «группа сравнения» (англ. comparison group) и «референтная группа» (англ. referent group).

В зависимости от времени и  правил отбора пациентов в экспериментальную и контрольную группы различают параллельный контроль и непараллельный, или исторический.

Одномоментные, или перекрестные, или поперечные, исследования (англ. cross-sectional studies) – это эпидемиологические исследования, в которых устанавливают взаимосвязи заболеваний и других переменных, которые изучают в конкретной популяции в конкретный период времени. Такие исследования часто проводят для определения распространенности заболеваний (англ. prevalence study, survey) или определенных факторов риска. В одномоментных исследованиях также изучают характеристики диагностических и скрининговых тестов. Поперечными их называют в противоположность продольным, или лонгитудинальным, исследованиям, которые осуществляют на протяжении определенного времени.

Эпидемиологические исследования могут иметь перспективный и ретроспективный характер. Понятно, что первые характеризуются лучшим методологическим уровнем. У ретроспективных (англ. retrospective studies) выходы, которые изучают, состоялись еще до начала проведения исследований. К таким принадлежат исследования «случай-контроль» и когортные исследования с непараллельным (историческим) контролем.

Клинические исследования проводят на выборках (англ. samples) – частях популяций, которые сформированы вследствие выбора. Популяция (англ. population) – это совокупность людей, из которой отобрано выборку и на которую могут распространяться статистические выводы, полученные для этой выборки.  Если популяцию понимают шире, как совокупность объектов любой природы, из которой отбирают выборку, то используют термин «генеральная совокупность». В популяционных исследованиях (смотреть таблицу 1) изучают, например, самооценку состояния здоровья, удовлетворенность медицинской помощью, уровень прививок против отдельных инфекций и т.д.

Когорта (англ. cohort) – это группа людей, объединенных общим признаком, который является предметом наблюдения. Таким общим признаком может быть демографический показатель, клинический диагноз, вредная привычка, место жительства или профессия, показатели лабораторного или инструментального исследования. Например, изучая когорту курильщиков; когорту людей в возрасте 45-79 лет; когорту ликвидаторов аварии на Чернобыльской атомной электростанции; когорту женщин, которым проводят гормонозаместительную терапию; когорту мужчин – жителей сельской местности и т.д.

Когортное исследование (англ. cohort study) – это эпидемиологическое исследование, в котором наблюдения за когортой длится на протяжении определенного периода времени с целью определения влияния фактора, который изучают, на характеристики здоровья популяции. В англоязычной литературе когортные исследования нередко определяют как follow-up studies.

Когорта дожития (англ. survival cohort) – это когорта, в которую включают пациентов, имеющих заболевания и являющихся доступными для наблюдения. Другим термином для таких групп пациентов является доступные когорты (англ. available patient cohort). Как известно, реформы охраны здоровья во всем мире направлены на приоритетное развитие первичной медицинской помощи – эффективной, ориентированной на людей, всеохватывающей, комплексной и непрерывной на протяжении всей жизни. Пациенты, которые имеют определенное заболевание и прикреплены к определенной амбулатории (медицинского центра), могут быть примером когорты дожития, или доступной когорты.

Историческое когортное исследование (англ. historical cohort study) – эпидемиологическое исследование, в котором когорта выделена по архивным документам и прослежена до сих пор. Исторический, или непараллельный, контроль (англ. historical or nonconcurrent control) – способ клинического исследования, при использовании которого результаты современного лечения сравнивают с последствиями ведения аналогичных пациентов в прошлом. Этот способ отличается от параллельного контроля (англ. concurrent control), при котором контрольную группу формируют в то же время и по тем же правилам, что и экспериментальную.

Целью исследования «случай-контроль» (англ. case-control study), как и целью когортного исследования, является установление факта и меры влияния фактора, который изучают (часто – фактор риска), на характеристики здоровья. Однако, в отличие от когортного, оно имеет ретроспективный характер. Это эпидемиологическое исследование, в котором сравнивают две популяционные группы – группу «случаи» с контрольной. Первую группу формируют из людей, у которых диагностировано заболевание или установлено наличие других выходов (событий), которые изучают; вторую – из лиц, которые не имеют этих выходов. Ретроспективная оценка частоты влияния фактора, который изучают, позволяет рассчитывать относительный риск событий в связи с ним.

Исследования серии случаев (англ. case series) – описательное исследование, которое представляет собой количественный анализ группы больных. Обычно в такую группу входит более 10 лиц.

Факторный тип исследования означает, что оно позволяет изучить влияние (и самостоятельное, и совмещенное) более чем одного фактора на выход. Например, так изучают эффекты отдельного и комбинированного применения антитромбоцитарных средств с разными механизмами действия (аспирин и клопидогрел) у пациентов с острым коронарным синдромом.

Нередко в научно-медицинской литературе приводят ссылки на исследования «до-после» (англ. before-after study). Это неконтолируемые клинические исследования, которые описывают течение заболеваний только в экспериментальных группах. Уязвимость этого подхода заключается в предположении обусловленности любого изменения здоровья (улучшения или, реже, ухудшения) влиянием медицинского вмешательства.

Систематическая ошибка, или смещение (англ. systematic error, bias), - это не случайное отклонение результатов от истинных значений.

Систематические ошибки, которые возникают в медицинской практике и в медицинских исследованиях, в большинстве случаев являются результатом действия субъективных факторов – как со стороны пациентов, так и со стороны врачей. Три основные категории систематических ошибок в клинических исследованиях приведены в таблице 2.

Например в клиническом исследовании эффективности препаратов А и В систематическая ошибка, обусловленная отбором, может возникнуть, если к одной из групп будут включены пациенты с более тяжелым течением основного заболевания. Систематическая ошибка, обусловленная измерением, также может возникнуть из-за использования разных подходов к сбору информации (например, при сборе анамнеза в части случаев не будут учтены некоторые факторы риска).

Наконец, «факторами, которые мешают» (или «факторами, которые вмешиваются», англ. confounding factors), являются причины, связанные с фактором, который изучают, и такие, которые могут повлиять на результаты исследования – исказить его эффект. Так, табакокурение является фактором, который вмешивается, во всех исследованиях, которые определяют связь между другими причинами и заболеванием на рак легких. Например, мужчины чаще, чем женщины болеют раком легких, но развитие заболевания связано не с полом, а с наиболее распространенным среди мужчин табакокурением. Наличие фактора, который мешает, доказывают путем стандартизации за ним показателей относительного риска заболевания в группах.

Систематическая ошибка, связанная с факторами, которые вмешиваются, может быть обусловлена систематической ошибкой на этапе отбора пациентов в группы, а также может быть результатом случайности или реальной связи между факторами.

Отделение систематических ошибок, связанных с факторами, которые вмешиваются, от тех, которые возникают при выборе пациентов, являются в определенной мере условным: возможность ошибок во время выбора следует учитывать еще на этапе планирования исследования, а ошибки, связанные с факторами, которые вмешиваются, необходимо учитывать при анализе данных после завершения исследования. В случае выявления систематических ошибок всегда проводят оценку их клинической значимости для результатов исследования.

Нужно помнить, что статистическое и клиническое понимание нормы и отклонений от нее нередко отличается. Это также верно и для статистической и клинической значимости выходов в целом и для каждого отдельного события (таблица 3).

Исследователи, которые планируют эксперимент, клиническое или популяционное исследование, всегда решают вопрос о достаточном размере выборки (англ. sample size). Это число пациентов, которых необходимо привлечь к исследованию для того, чтобы исключить случайность как объяснение полученного результата (то есть отклонить нулевую гипотезу). Он зависит от величины разницы в частоте выходов между группами, величинами альфа- и бета-ошибок и природы данных. Кроме этого, имеет значение репрезентативность выборки. Для ее определения используют такие понятия, как вероятность, случайная и смещенная выборка. Если, все индивидуумы в популяции имеют одинаковую вероятность попасть в выборку, то она называется случайной (англ. random sample). По другим способам формирования выборки последняя рискует быть значительно смещенной по отношению к выходной популяции.

 Большинство групп пациентов, которые описывают в научно-медицинской литературе, представляют собой именно такие смещенные выборки, ведь обычно их формируют из тех, кто находится на стационарном лечении в конкретных клиниках и согласен брать участие в исследованиях. Смещенная выборка (англ.  biased sample) – это такая, которая систематическим способом отличается от популяции, которая является предметом исследования, или от популяции, в которой должны быть использованы результаты исследования. Например, волонтеры, которые участвуют в программах профилактики отдельных заболеваний, отличаются от других людей в популяции и представляют собой смещенную выборку.

Результаты исследований в выборке, даже если она не является смещенной, могут оказаться нерепрезентативными по отношению к состоянию общей популяции из-за случайной ошибки. Она может вмешаться на любом этапе клинического исследования. Случайная вариация (англ. random variation) – это отклонение результата отдельного наблюдения (измерения) от его истинного значения, обусловлено исключительно случайностью. Среднее значение результатов многочисленных несмещенных наблюдений в выборках приближается к истинному значению в популяции, даже если результаты, полученные в отдельных небольших выборках, являются далекими от этого.

Вероятность случайных вариаций определяют во время анализа клинических данных с помощью статистических методов. Выбор оптимальных методов исследования и анализа данных также помогает минимизировать случайную ошибку.  Однако ее никогда невозможно исключить полностью, что следует обязательно учитывать, оценивая результаты клинических наблюдений.

Чрезвычайно важным является понятие валидности исследования (рисунок). Поскольку выводы, которые происходят из его результатов, являются правильными для всех элементов выборки, отображает внутренняя валидность исследования (англ. internal validity), или его достоверность – характеристика, которая касается именно исследуемой группы и не обязательно распространяется на другие. Внутреннюю валидность обеспечивают качество планирования и проведения исследования и корректность анализа данных. Уровень достоверности исследования определяется наличием и выраженностью систематических и случайных ошибок. Стоит отметить, что достоверность клинического исследования является необходимым, но не является достаточным условием его полезности.

Валидность исследования

Валидность исследования – внутренняя (достоверность) и внешняя (обобщенность) (Флтчер Р. и соавт., 2004)

Внешняя валидность (англ. generalizability, external validity) исследования, или обобщенность его результатов, определяется репрезентативностью выборки. Эта характеристика отображает обоснованность предположения, что пациенты – участники исследования являются сравнительными с другими подобными людьми, а его результаты можно использовать у каждого подобного человека.

Высокой внешней валидности (обобщенности) тяжело достичь в одном исследовании, так как выборки обычно являются смещенными. Например, пациенты районной больницы фактически являются смещенной выборкой из населения района; население района – смещенной выборкой населения города, страны и т.д.

Отметим, что даже при высокой внутренней валидности исследования внешняя зависит от личных точек зрения, которые нередко отличаются у разных врачей.

Так званные три кита, которые обеспечивают минимизацию систематических ошибок при планировании исследований, поэтому и объективность их результатов, - это рандомизация, создание идентичных исходных условий в группах сравнения и «ослепления» исследований.

Рандомизация (англ. randomization) – это процедура формирования экспериментальной и контрольной групп на основе случайного разделения участников исследования. Она исключает влияние субъективного фактора (со стороны исследователя) на этапе распределения пациентов в группы.

Сопоставимость экспериментальной и контрольной групп обеспечивается с помощью метода единственной разницы – путем создания максимально подобных исходных условий. Так, обычно группы являются сравниваемыми по среднему возрасту, полу, соотношению мужчин и женщин, лиц разных возрастных групп, средней продолжительности заболевания, его активности, проявлениями и наличием осложнений, дополнительным факторам риска, сопутствующей терапии и т.д. Если в одной группе действовал фактор, который изучают, и результат в ней отличается от такого в другой, то допускается причинно-следственная связь между ним и событием.

Термин «сравнение параллельных групп» обозначает, что пациенты каждой группы подлежат соответствующим видам медицинского вмешательства одновременно, а результаты анализируют путем сравнивания групп. Термин «парное сравнение (или подобранные пары)» означает, что пациентов, которые подлежат различным видам медицинских вмешательств, подбирают парами с одинаковым характеристиками (например, по возрасту и полу) для установления влияния этих переменных, а результаты анализируют путем изучения разницы между парами. «Сравнение результатов у того же пациента» означает, что состояние пациентов – участников исследования анализируют до и после вмешательства, а результаты анализируют с учетом изменений у того же пациента.

Слепое исследование (англ. blind study) – это эпидемиологическое исследование, в котором исследователю и/или пациентам недоступна информация о том, к какой группе (экспериментальной или контрольной) отнесен каждый участник. Простой слепой метод предусматривает недоступность этой информации только для пациентов, в двойном слепом исследовании (англ. double-blind study) ни пациенты, ни исследователи не знают, какое именно (экспериментальное или контрольное) лечение они получают. В случае тройного слепого исследования (англ. triple- blind study) про это не известно и тем, кто осуществляет статистическую обработку результатов исследования. «Ослепление» является технологией, которая позволяет уменьшить вероятность систематической ошибки и повышает достоверность результатов исследований. При необходимости (например, в случае возникновения осложнений) или по желанию пациента остановить свое участие в исследовании проводят так называемое разслепление, когда пациента и исследователя информируют о том, какое именно лечение он получал. Исследование, в котором не применяют слепой метод, называется открытым (англ. open study, open label study, unmasked study).

Из курса фармакологии известно, что плацебо (англ. placebo) называется лечебная форма, которая по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху не отличается от препарата, который изучают (англ. study drug), но не оказывает специфического лечебного действия.

Плацебо-эффект (англ. placebo effect) – это изменение состояния пациента, который отмечается самим пациентом или лечащим врачом и связано собственно с фактом вмешательства, а не с лечебным действием фармакологического препарата или другого медицинского вмешательства (хирургической операции, мероприятия физиотерапии и т.п.). Соответственно, в плацебо-контрольных исследованиях (англ. placebo controlled trial) пациенты контрольной группы подлежат индифферентному медицинскому вмешательству, которое «внешне» не отличается от активного, но оказывает специфического действия. Так, в хирургических клинических исследованиях плацебо являются фиктивные операции.

Следовательно, источниками доказательств обычно являются первичные исследования. Большинство их обнародуют в современных и научно-практических медицинских журналах в виде статей, структурированных по формату BMPO. Эта аббревиатура означает: B – введение (в котором указывают цель проведения исследования), М – методы (приводят описания того, каким образом выполняли работу и обрабатывали результаты), Р – результаты (докладывают, что было выявлено), O – обсуждение (дискуссия о том, что обозначают полученные данные). Гипотезу исследования обычно формулируют в разделе «Цель» или в начале раздела «Обсуждение результатов». В оригинале на английском языке формат статей обозначается аббревиатурой IMRAD (англ. Introduction, Methods, Results, And Discussion).

Во многих зарубежных медицинских журналах до принятия решений про публикацию статьи подвергаются критике – подлежат независимому рецензированию специалистами, которые определяют их достоверность, оригинальность и значимость. Такие журналы называются рецензированными. Так называемая большая четверка приведена в таблице 4.

Требования к исследованию, представленного к публикации, следующие: оно должно быть актуальным, оригинальным, содержать авторскую гипотезу и ее проверку, быть проведенным соответственно разработанного протокола. Достоверность результатов исследования обеспечивается достаточной выборкой участников, корректным разделением пациентов по группам, выбором соответствующего метода статистического анализа и осуществление его; выводы авторов должны основываться на полученных результатах. В статье также должны быть отображены конфликты интересов авторов и спонсоров исследования, а изложение материалов должно быть понятным для читателей.

В указанных рецензированных журналах предоставляют как оригинальные, так и вторичные исследования – систематические осмотры и метаанализы первичных (смотреть таблицу 1). Кроме того, качественными источниками доказательств являются издания Американской коллегии терапевтов – ACP Journal Club (https://www.acpjc.org), Annals of Internal Medicine (https://www.annals.org), Archives of Internal Medicine (https://www.archinte.ama-assn.org), Circulation (https://www.ahajournals.org), American Journal of Medicine (https://www.amjmed.com), а также специализированные журналы серии Evidence-Based Medicine. Стоит отметить, что большинство обзорных журналов по доказательной медицине ориентированы на врачей первого звена медицинской помощи, приоритетное развитие которого является стратегическим направлением реформирования систем охраны здоровья во всем мире.

Следовательно, первичными источниками лучших доступных внешних доказательств являются контролируемые клинические исследования, а самыми полезными из них – те, которые характеризуются высокой внутренней и внешней валидностью. Соблюдение методологии доказательной медицины позволяет планировать исследования и анализировать данные таким образом, что влияние систематических ошибок на достоверность результатов становится минимальным. Проведение многоцентровых исследований является основным способом повышения обобщенности результатов. Анализируя результаты исследований, необходимо учитывать оценку экспертами именно клинической значимости выходов, которая нередко отличаются от статистической. Для поиска информации высокого качества, в том числе систематических осмотров и метаанализов контролируемых клинических исследований, врачам и ученым необходимо обращать внимание на рецензированные научно-медицинские журналы.