Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Drug delivery system: глазные капли

ОфтальмологияЛекарственная терапия любых патологий, в том числе офтальмологических патологий, находится в прямой зависимости от биодоступности препарата. DRUG DELIVERY SYSTEM является одним из современных решений проблемы доставки необходимой терапевтической дозы лекарственного вещества к тканям глаза и снижения его токсичности. Возможность решения этой проблемы стало возможно благодаря нанотехнологиям.

Липосомы позволяют доставлять препарат непосредственно в пораженные клетки. Наноэмульсии значительно повышают площадь взаимодействия тканей с лекарственным веществом, пролонгируют его действие и тем самым повышают эффективность терапевтического действия лекарства. Катионная наноэмульсия, созданная по технологии Новосорб, не только обладает вышеперечисленными свойствами, а за счет электростатических сил прочно фиксирует наноэмульсию к поверхности глаза. Слезозамещающий препарат Катионорм, созданный по этой технологии, в отличие от других препаратов оказывает положительное действие на все три слоя слезной пленки и обеспечивает длительное и качественное ее сохранение. Кроме того, катионная наноэмульсия, созданная по технологии Новосорб, является современной платформой для доставки к тканям глаза различных лекарственных веществ.

Биодоступность лекарств: определение понятия, факторы, влияющие на биодоступность

При лекарственной терапии любых патологий, в том числе глазных патологий, решающим моментом является доставка необходимой терапевтической дозы лекарственного вещества к соответствующим тканям. На пути к цели любому лекарственному веществу приходится преодолевать многочисленные биологические барьеры, что неизбежно приводит к его потерям. Количество лекарственного вещества, которое достигает места своего действия в организме человека, характеризует показатель биодоступности. Биодоступность в широком смысле слова – это способность лекарства усваиваться. Чем выше биодоступность, тем меньше потери лекарственного вещества на пути от места его введения до точки непосредственного действия в организме больного. Для абсолютного большинства лекарств от биодоступности, а именно от той дозы, которая была усвоена организмом, зависят как клиническая эффективность, так и безопасность.

Системы доставки лекарств – главное направление повышения биодоступности

Для повышения биодоступности, увеличения длительности действия лекарственного вещества в настоящее время разрабатываются специальные системы доставки лекарств – Drug Delivery System (DDS). DDS позволяют осуществлять адресную доставку лекарственного вещества к очагу патологического процесса, к определенным тканям, клеткам и даже внутриклеточным органеллам, что существенно повышает эффективность и снижает возможные побочные эффекты лекарств. В качестве «переносчиков» лекарственного вещества в DDS используются микрочастицы биоразлагаемых природных и синтетических полимеров, микрокапсулы, магнитные наночастицы, липосомы, мицеллы и др.

Проблемы биодоступности традиционных глазных капель

Местное применение лекарственных средств – самый удобный способ введения лекарств для лечения глазных заболеваний. Однако традиционные глазные капли имеют целый ряд изъянов, связанных с недостаточными возможностями доставки лекарственных веществ к структурам глаза. Основные проблемы доставки действующего лекарственного вещества при применении традиционных глазных капель следующие:

• Очень низкая (всего 1-5%) биодоступность лекарственных веществ после инстилляций (глазные капли быстро стекают с поверхности глаза, что ограничивает время эффективного контакта лекарственного вещества с тканями поверхности глаза; имеются данные, что в течение 2 минут после закапывания более 80% лекарства выводится через носослезную дренажную систему);
• Невозможность поддержания оптимальной терапевтической концентрации лекарственного вещества в течение необходимого времени и, как следствие, необходимость частых инстилляций;
• Плохая растворимость липофильных веществ (40-60% новых лекарственных веществ для применения в офтальмологии) в водном растворе, составляющем основу глазных капель;
• Недостаточная совместимость нескольких активных компонентов в водном растворе, что существенно ограничивает возможность использования комбинированных препаратов;
• Индивидуальные анатомо-физиологические особенности строения глаза (строение слизистой, век, слезоотводящих путей, частота миганий);
• Состав слезы (стабильность липидного наружного слоя, стабильность слезной пленки, активность ферментов);
• Возможное наличие болезненного состояния (кератит), которое изменяет биодоступность лекарственного вещества.

В качестве недостатков традиционных глазных капель, не связанных с проблемой доставки лекарственных веществ, также следует назвать:

• Дискомфорт глаза после процедуры закапывания (зависит от pH препарата, осмотического давления, вязкости, размера капли);
• Недостаточная комплаентность пациентов (в целом ряде случаев для достижения терапевтического эффекта необходимо несколько инстилляций в течение суток).

Таким образом, для офтальмологии весьма актуальной проблемой является разработка препаратов для местного применения, которые могли бы расширить круг вводимых активных ингредиентов и обеспечить длительный контакт лекарственного вещества с глазной поверхностью, стабильную терапевтическую концентрацию лекарственного вещества в тканях глаза, то есть, решить вопрос эффективной доставки лекарственных веществ к тканям глаза.

Возможности доставки лекарств при использовании других топических лекарственных форм

Один из возможных путей повыше­ния биодоступности лекарственных веществ – замена глазных капель на другие лекарствен­ные формы: гели, мази, глазные пленки. Однако все эти формы имеют определенные недостатки и ограничения с позиции доставки лекарственных веществ.

Применение в составе гелей вспомогательных веществ с вязкостны­ми либо с биоадгезивными свойствами (карбопола, производных цел­люлозы, декстрана, желатина, глицерина, полиэтиленгликоля, полоксамера, полисорбата, пропиленгликоля, поливинилпирролидона и др.) позволяет продлить время нахождения препарата на глазной поверх­ности. Тем не менее использование данных вспомогательных веществ остается возможным только для гидрофильных субстанций. Повыше­ние вязкости связано с потенциальным развитием глазного диском­форта, который вызывается затуманиванием зрения после инстил­ляции высоковязкостных гелей вследствие изменения показателя преломления глазной поверхности. Высокая вязкость раствора также затрудняет его инстилляцию из флакона, а кроме того, накладывает ограничения на способы стерилизации лекарств в процессе их изго­товления.

Мази обычно делают на основе вазелина и его комбинации с другими веществами, позволяющими влиять на гидрофильные и гидрофобные свойства мазевой основы. Мази замедляют всасывание активных лекарственных веществ, что делает возможным увеличение их концентрации в тканях глаза по сравнению с таковой при использовании глазных капель. Однако «адресность» доставки лекарственных веществ к структурам глаза при использовании мазей отсутствует. Кроме того, мази чаще, чем капли, вызывают аллергические реакции, причем аллергенами служат не только действующие вещества, но и основы мазей. Образующаяся после введения мази в глаз маслянистая пленка на какое-то время нарушает зрение, а выдавливаемый при смыкании век из глазной щели избыток мази пачкает лицо, очки. По этим причинам приходится, особенно амбулаторным пациентам, назначать мази только на ночь.

Лекарственные пленки – особая лекарственная форма, которая позволяет пролонгировать действие лекарственных веществ, более точно дозировать их количество, уменьшать расход и токсическое действие лекарственного вещества на ткани глаза. Однако, как и при использовании других топических лекарственных форм, отсутствует «адресность» доставки лекарственных веществ к структурам глаза. Не для всех лекарственных веществ, применяющихся в офтальмологии к настоящему времени, разработана технология включения в пленку. При использовании пленок у ряда пациентов возможно ощущение инородного тела в глазу, не исключены аллергические реакции.

Нанотехнологии в доставке лекарств

Нанотехнологии – это технологии работы с веществом на уровне отдельных атомов. В настоящее время они считаются лучшим решением проблемы улучшения доставки лекарственных средств к органам и тканям организма, в том числе к структурам глаза. Нанотехнологии обеспечивают возможность «адресной» доставки лекарств к определенным клеткам с помощью наночастиц. Общая доза использованного лекарственного вещества при этом может быть значительно снижена за счет размещения активного агента только в больном регионе и в количестве не большем, чем требуется. Одновременно за счет уменьшения дозы существенно снижается нежелательное побочное действие лекарственных веществ на другие органы и ткани организма.

Наномедицинские подходы к доставке лекарств основываются на разработке наночастиц или нанокапсул, внутрь которых помещается нанодоза препарата. Ученые пытаются «настроить» капсулы на определенные виды клеток, с которыми им предстоит взаимодействовать, проникая через биологические мембраны. За последние несколько лет в качестве потенциальных нанокапсул было опробовано множество соединений. Оказалось, что лучшими носителями лекарств являются липосомы, на которые впервые обратил внимание английский исследователь Алек Бангем с коллегами в 1965 г.

Липосомы представляют собой замкнутые пузырьки воды, окруженные одним или несколькими слоями липидов. Пустующее пространство внутри липосом может быть заполнено любыми веществами, что позволяет рассматривать их как своеобразные контейнеры для доставки лекарственных веществ. Перечень веществ, включаемых в липосомы, необычайно широк – от неорганических ионов и низкомолекулярных органических соединений до крупных белков и нуклеиновых кислот. Липосомы могут быть заполнены антибиотиками, гормонами, ферментами, иммуномодуляторами, цитостатиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами, витаминами, вакцинами, веществами метаболического действия и даже генетическим материалом. Именно эта способность липосом включать в себя самые разные вещества практически без каких-либо ограничений в отношении их химической природы, свойств и размера молекул дает уникальную возможность для решения многих медицинских проблем.

Преимущества липосом как средств доставки лекарственных веществ:

• Уникальная способность доставки лекарственных веществ внутрь клеток в результате использования различных форм взаимодействия с клеточной мембраной (адсорбция на мембране, эндоцитоз, слияние с мембраной с последующим изменением ее свойств – вязкости, проницаемости, величины электрического заряда);
• Биосовместимость с мембранами клеток как следствие сходства по химическому составу (мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов, составляющих от 20 до 80% их массы);
• Отсутствие аллергических реакций (липосомы, лишенные свойств антигена, надежно укрывают свой «груз» от контакта с иммунной системой и, соответственно, не вызывают антигенной стимуляции);
• Защита лекарственных веществ от разрушения ферментными системами организма;
• Повышение терапевтической эффективности лекарственных веществ, заключенных в липосомы, и снижение общетоксического действия на организм (это свойство напрямую связано с предыдущим – лекарственное вещество, находящееся в липосоме, защищено ее мембраной от воздействия факторов биодеструкции в биологических жидкостях, и та же мембрана не позволяет токсичному компоненту превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма);
• «Адресная» доставка препарата к органу-мишени, что достигается путем прикрепления к поверхности липосом специфических молекул (например, иммуноглобулинов), обеспечивающих «узнавание» клетки;
• Способность к биодеградации (липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные лекарственные вещества).

Сегодня фармацевтическая промышленность производит значительное количество коммерческих липосомных препаратов направленного действия, которые нашли широкое применение в онкологии, пульмонологии, дерматологии, инфектологии, нефрологии, а также офтальмологии.

Наноэмульсии – еще одно направление в использовании нанотехнологий в медицине. Наноэмульсии (наножидкости, нанодисперсии) – это жидкости, содержащие частицы и агломераты частиц (совокупность частиц, прочно удерживаемых между собой) с характерным размером – 0,1-100 нм. Такие жидкости представляют собой коллоидные растворы наночастиц в жидком растворителе. На долю поверхности в них приходится до 50% всего вещества. Вследствие малых размеров включений наноэмульсии обладают особыми физико-химическими свойствами, определяющими их преимущества как средств доставки лекарственных веществ:

• Большая площадь поверхности и поверхностная энергия, делаю-щие наноэмульсии высокоэффективной транспортной системой;
• Более высокая стабильность и стойкость к расслаиванию, флокуля-ции, коалесценции, седиментации по сравнению с макроэмульсия-ми;
• Наноэмульсии позволяют пролонгировать действие, повысить эф-фективность и снизить побочные эффекты ЛВ за счет уменьшения дозы;
• Наноэмульсии позволяют перевести в раствор нерастворимые ЛВ;
• В офтальмологии наноэмульсии обеспечивают высокую скорость всасывания, повышение стабильности активного ингредиента и лучшую проницаемость в глаз.

На мировом офтальмологическом рынке присутствует несколько глазных эмульсий, среди которых слезозаменители Emustil производства компании S.I.F.I., Soothe (компания Bausch & Lomb), Refresh Endura (компания Allergan), Systane Balance (компания «Алкон»). Первым лекарственным препаратом, в котором действующее вещество было растворено в липидных частичках, явились глазные капли Restasis производства компании Allergan – не содержащая консервантов анионная эмульсия 0,05%-го циклоспорина А, назначаемая для подавления воспаления и увеличения слезопродукции у пациентов с тяжелым течением синдрома «сухого глаза». Однако все перечисленные выше препараты представляют собой микроэмульсии с размером липидных частиц от 1 до 20 мкм, поэтому большим шагом вперед явилась разработка технологии катионной наноэмульсии.

Наносистемы с биоадгезивными свойствами

В основе биоадгезивности наносистем лежит механизм электростатического взаимодействия, которое продлевает время нахождения препарата на поверхности глаза. Для создания электростатического взаимодействия с отрицательно заряженными клетками глазной поверхности носитель лекарственного вещества несет положительный заряд. Кроме того, наноразмеры частиц эмульсии создают огромную площадь контакта с глазной поверхностью, способствуя значительному повышению абсорбции.

Технология Novasorb®

Указанные выше принципы создания биоадгезивных наносистем положены в основу действия катионной наноэмульсии, созданной по технологии Novasorb®. Препарат, созданный на основе этой технологии, представляет собой эмульсию типа «масло в воде» (подобно молоку, где капельки жира равномерно распределены в водной среде). Однако, в отличие от обычных эмульсий, где капельки неполярной жидкости (масла) распределены в полярной среде (воде), катионная наноэмульсия Novasorb® содержит полярные положительно заряженные капельки с масляным ядром, в котором могут быть растворены другие активные ингредиенты. Дзета-потенциал (электрический заряд поверхности масляной капельки) зависит от концентрации катионного агента в составе капельки и концентрации электролитов в окружающем растворе. Положительный заряд капелек эмульсии способствует ее стабилизации: капельки взаимно отталкиваются друг от друга, что исключает их слипание и позволяет разделить эмульсию на жирорастворимые и водорастворимые компоненты. Признано, что для сохранения стабильности эмульсии оптимальным является дзета-потенциал в пределах от +20 до +40 мВ. В то же самое время необходимо, чтобы данный потенциал создавался при максимально возможно низкой концентрации катионообразующих агентов, чтобы сохранить безопасность и хорошую переносимость эмульсии.

В качестве катионного агента для технологии Novasorb® был выбран цеталкония хлорид как вещество, наиболее удовлетворяющее международным требованиям эффективности и безопасности. Цеталкония хлорид является высоколипофильным четвертичным аммониевым соединением. Представители этого класса соединений используются как консерванты в составе глазных капель (бензалкония хлорид, поликватерниум-1 и др.). За счет своей высокой липофильности и использования очень низкой концентрации (0,02 мг/мл) цеталкония хлорид полностью растворяется в масляных капельках эмульсии, образуя на их поверхности требуемый дзета-потенциал.

В водной фазе эмульсии не остается свободного цеталкония хло­рида и, таким образом, не может произойти его взаимодействия ни с мембранами клеток наружной оболочки глаза, ни с мембранами бактерий. Иными словами, катионная эмульсия, созданная по технологии Novasorb®, не содержит консервантов (цеталкония хлорид в составе эмульсии не обладает антисептическим действием, поскольку полностью связан с липидами эмульсии) и лишена токсического воздействия на эпителий глазной поверхности. В эксперименте на кроликах было проведено сравнительное изучение безопасности воздействия на эпителий конъюнктивы и роговицы фосфатногого буфера (контроль), 0,02%-го бензалкония хлорида и наноэмульсии Novasorb® (содержащей 0,002%-го цеталкония хлорида). Сравниваемые растворы вводились подопытным животным в виде 15 инстилляций с пятиминутным интервалом между закапываниями. Результаты эксперимента показали, что катионная наноэмульсия не вызывает какого-либо патологического ответа глазной поверхности (ни воспаления, ни апоптоза) и переносится животными так же хорошо, как и сбалансированный раствор фосфатного буфера. В противоположность этому 0,02%-й раствор бензалкония хлорида вызывал диффузную гиперемию и отек конъюнктивы, а также выраженные воспалительные изменения и апоптоз клеток.

Превосходство катионной эмульсии над анионными объясняется силами электростатического взаимодействия положительно заряженных масляных капелек эмульсии с отрицательно заряженной поверхностью глаза и заключается в следующем:

• электростатическая мукоадгезия, быстрое и оптимальное распределение по поверхности глаза;
• лучшая абсорбция и биодоступность липофильных молекул;
• длительное время контакта с поверхностью глаза;
• длительная стабилизация слезной пленки;
• сокращение частоты инстилляций;
• пролонгированный клинический эффект.

Коэффициент растекания положительно заряженных эмульсий по роговице в четыре раза выше, чем у отрицательно заряженных. Поэтому положительно заряженные субмикронные эмульсии обеспечивают лучшую смачиваемость роговицы по сравнению с физиологическим раствором или отрицательно заряженными эмульсиями. Положительный заряд может продлить время контакта с эпителиальным слоем роговицы и таким образом создать лучшее проникновение препарата через роговицу (М. Klang et al, 2000).

В экспериментальных исследованиях также было установлено, что катионная эмульсия, созданная по технологии Novasorb®, совместима со всеми типами контактных линз.

Катионорм - препарат на основе адгезивных наносистем

На основе катионной наноэмульсии по технологии Novasorb® разработан инновационный слезозаменитель Катионорм (производства компании Santen), средний размер масляных капелек которого составляет 150 нм.

Идеальный слезозаменитель должен восстанавливать все три слоя слезной пленки, т.е. должен обязательно иметь в своем составе липидный компонент. Это накладывает определенные требования на разработку такого препарата, поскольку с одной стороны он должен быть гидрофильным, а с другой – липофильным. Справиться с этой задачей позволяют нанотехнологии, которые использованы в препарате Катионорм.

Физические характеристики Катионорм

• наноэмульсия: размер масляной капельки = 150 нм;
• катионный: дзета-потенциал от +20 до +40 мВ;
• текучий как вода: кинематическая вязкость у = 1,1 м²/с;
• гипотоничный: 180-270 мОсм;
• поверхностное натяжение как у слезы: σ = 0,041 Н/м

Распределение разных видов глазных капель на поверхности глаза

Катионная наноэмульсия Катионорм, во многом воспроизводящая физиологию естественной слезы, быстро и равномерно распределяется по поверхности глаза за счет электростатического взаимодействия между положительно заряженными частичками эмульсии и отрицательно заряженной глазной поверхностью (см рисунок). Благодаря своему уникальному составу катионная наноэмульсия Катионорм восстанавливает все три слоя слезной пленки и обеспечивает не только увлажнение, но и защиту поверхности глаза, разрывая порочный круг синдрома «сухого глаза». Восстанавливая липидный слой слезной пленки, препарат способствует ее стабильности и противодействует ее испарению. Восстановление водного слоя обеспечивает увлажнение глазной поверхности, а за счет гипоосмолярности эмульсии Катионорма восстанавливается осмотическое равновесие слезной пленки, страдающее при синдроме «сухого глаза». Положительное влияние Катионорм оказывает также на муциновый слой: равномерно распределяясь по поверхности глаза, он уменьшает трение век при мигании и тем самым защищает роговицу и конъюнктиву.

Действие Катионорм:

• снижает испаряемость слезы;
• восстанавливает липидный слой слезной пленки;
• стабилизирует слезную пленку;
• корригирует осмотическое равновесие слезы;
• оказывает осмопротектирующее действие;
• способствует заживлению эпителия.

Катионорм не содержит консервантов и хорошо переносится: катионная эмульсия не вызывает каких-либо повреждений клеток поверхности глаза, воспаления и апоптоза и поддерживает эпителий роговицы и конъюнктивы в нормальном физиологическом состоянии без воспалительной инфильтрации.

Технологию катионной наноэмульсии Novasorb® можно использовать в качестве платформы для создания новых офтальмологических препаратов с улучшенной биодоступностью. Приблизительно 40% новых фармакологически активных химических веществ имеют низкую растворимость в воде, но потенциально могут быть внесены в эмульсию Novasorb®. Разработчик технологии компания Novagali Pharma изучила эту возможность примерно для сорока липофильных активных ингредиентов разных фармакологических групп (стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, антимикотики и др.), доказав многофункциональность эмульсии. В частности, оказалось, что индометацин демонстрирует лучшую проникающую способность в ткани переднего отрезка глаза, если он применяется в составе катионной наноэмульсии по сравнению с раствором или с анионной эмульсией.

С использованием технологии Novasorb® была создана катионная эмульсия циклоспорина А – препарат Ikervis (Santen). Циклоспорин обладает иммуномодулирующим действием и способствует снижению воспаления тканей поверхности глаза, повышению или восстановлению секреции слезных желез. Применение его в виде катионной эмульсии повышает биодоступность препарата. Данное положение получило подтверждением в экспериментальном изучении сравнительной абсорбции катионной и анионной эмульсий циклоспорина. Результаты исследований показали, что возможности доставки циклоспорина в ткани глаза у катионной эмульсии в два четыре раза выше, чем у анионной.

Недавно компанией Novagali/Santen была разработана и запатентована методика введения в эмульсию Novasorb® латанопроста (препарат Catioprost). Экспериментальные и клинические исследования показали большую эффективность и лучшую переносимость препарата Catioprost по сравнению с обычными каплями латанопроста.

Профиль безопасности эмульсии Novasorb®, используемой как носитель для липофильных лекарственныхъ веществ, таких как циклоспорин и латанопрост, оценивался на животных. Полученные результаты показали, что ни один из этих двух активных ингредиентов не влияет на безопасность исходной катионной эмульсии. В обоих случаях катионные эмульсии, содержащие указанные действующие вещества, обладали хорошей переносимостью, не уступавшей таковой катионной эмульсии в чистом виде.

Изучалось влияние препарата Catioprost, его носителя - катионной эмульсии и латанопроста - на процессы заживления глазной поверх­ности. Данные, полученные in vivo, показали, что латанопрост замед­лял процессы заживления роговицы, в то время как и Catioprost, и его носитель катионная эмульсия способствовали заживлению глазной поверхности и восстановлению функции поврежденного эпителия. Полученные результаты подтверждают лучший профиль безопасности лекарственных препаратов при использовании в их создании технологии катионной эмульсии Novasorb®.

Учитывая все вышеприведенные данные, можно прийти к следующим выводам:

• повышение эффективности глазных капель остается одной из актуальных задач офтальмологии;
• нанотехнологии – реальный метод увеличения биодоступности глазных капель;
• биоадгезивные наносистемы, разработанные по технологии Novasorb®, обеспечивают лучшую биодоступность и длительный контакт лекарственного препарата с поверхностью глаза;
• Катионорм – биоадгезивный нанопрепарат стабилизирует все слои слезной пленки, обеспечивает длительную защиту поверхности глаза, стабилизирует осмотические характеристики роговицы;
• Биоадгезивная наносистема,   разработанная по технологии Novasorb®, открывает широкие перспективы для целевой («адресной») доставки различных лекарственных веществ к тканям глаза, что способствует повышению эффективности и безопасности лекарственной терапии офтальмологических заболеваний.