Медицина / Диагностика / Диагностика (статья)

Мониторинг лекарственной терапии: Литий, Дигоксин, Теофиллин

ЛекарстваВ данной статье рассмотрены возможности лабораторного анализа уровня лекарственных веществ в крови с целью подбора оптимальной дозы препарата. Такой подход необходим при назначении лечения для многих медицинских препаратов, но некоторые лекарства, такие как литий, дигоксин и теофиллин, в случае передозировки, способны вызывать очень серьезные побочные эффекты, поэтому лучший способ подбора дозировки при их назначении – оценка концентрации действующего вещества в крови. Кроме этого, анализ содержания лекарственного вещества в крови является отличным средством подтверждения эффективности терапии.

Мы не будем рассматривать другие лекарственные препараты, при назначении которых также необходимо проводить оценку их содержания в крови: некоторые антиаритмические препараты (хинидин, прокаинамид), антибиотики (ванкомицин, гентамицин), антикоагулянты, вальпроат, фенитоин, карбамазепин и др.

ЛИТИЙ

Фармакологическое действие. Клиническое применение

Точный механизм действия лития недостаточно изучен. Точно известно то, что этот препарат стабилизирует настроение. Литий применяется в психиатрической практике (например, при лечении биполярного аффективного расстройства, или маниакально-депрессивного психоза). Некоторые больные нуждаются в многолетнем или даже пожизненном приеме этого препарата. В случае развития тяжелой депрессии, которая не поддает монотерапии антидепрессантами, для лечения также применяют литий в комбинации с антидепрессантами.

Токсические побочные эффекты лития

Абсолютно все лекарства обладают побочными действиями. Литий не является исключением. Этот препарат может вызвать нарушение функции почек, например, нефрогенный несахарный диабет, при котором у пациента наблюдаются полидипсия (жажда) и полиурия (повышенное мочеотделение). При длительном приеме лития может быть нарушена функция щитовидной железы (развивается гипотиреоз), в результате чего повышается масса тела (повышение массы тела также связана с приемом лития). Пациенты, которые принимают литий, нуждаются в регулярной проверке функции щитовидной железы.

При назначении лития беременным, необходимо проявлять особую осторожность, поскольку есть риск врожденного уродства ребенка (особенно если прием лития проходил в первом триместре беременности).

Из организма литий практически полностью выводится почками с мочой. Поэтому отравлению литием больше подвержены лица с патологией почек, а также пожилые пациенты со сниженной почечной функцией. С целью профилактики побочных эффектов таким пациентам назначают более низкие дозы препарата, чем лицам с нормально функционирующей мочевыделительной системой.

Цель и сроки определения содержания лития в крови

Терапевтическая доза лития, которую назначают для лечения и предупреждения маниакальных симптомов, очень близка к токсической дозе (дозе, способной вызвать отравление). Литий, как и другие препараты, рассмотренные в этой статье, имеют низкий терапевтический индекс – отношение количества действующего (лекарственного) вещества, вызывающего лечебный (терапевтический) эффект, к количеству этого же компонента, которое вызывает токсическое действие (отравление). Специалистам удалось установить уровень лития в крови, что позволяет обеспечить максимальный терапевтический эффект при минимальном токсическом влиянии на больного. Чтобы определить правильную дозу конкретному пациенту, концентрация лития в крови определяется в самом начале лечения. Если результат анализа показывает концентрацию лития ниже терапевтического уровня, доза препарата увеличивается, если выше – снижается. После определения безопасной и эффективной поддерживающей дозы, на протяжение первых 4-х недель с начала лечения необходимо каждую неделю проверять концентрацию лития в крови, а потом – 1 раз в 3 месяца. В случае развития каких-либо признаков отравления литием, а также в случае преднамеренной передозировки препаратом, необходимо провести срочный анализ крови.

Часто больные биполярным расстройством нарушают график приема препарата (когда выраженная симптоматика уменьшается, они принимают литий нерегулярно). Бывают случаи, когда больные думают, что больше не нуждаются в лечении и прекращают принимать препарат (без консультации с врачом). В этом случае анализ на содержание лития в крови позволяет подтвердить, что пациент придерживается рекомендация и принимает препарат.

ДИГОКСИН

Фармакологическое действие. Клиническое применение

Дигоксин – антиаритмическое средство, получаемое посредством выделения веществ из листьев наперстянки (Digitalis lanata), которое широко применяется при лечении сердечных патологий. Действие дигоксина направленно на угнетение действия фермента АТФазы (аденозинтрифосфатазы), который участвует в работе натриево-калиевого насоса (см статью «Физиологическая роль натрия и калия»), находящегося в клеточных мембранах (натриево-калиевый насос регулирует разницу концентрации ионов калия и натрия в клетках и во внеклеточной среде). Дигоксин, угнетая функции натриево-калиевого насоса, способствует повышению концентрации ионов кальция и натрия, а также снижает концентрацию ионов калия внутри клеток (в том числе и кардиомиоцитов – клеток сердца). Повышение концентрации кальция в кардиомиоцитах вызывает положительный инотропный эффект дигоксина (увеличивая силу сокращений миокарда). Помимо положительного инотропного эффекта дигоксин стимулирует блуждающий нерв, тем самым оказывает непрямое влияние на пейсмекерные клетки синоатриального и атриовентрикулярного узлов сердца, генерирующих электрические сигналы, таким образом поддерживая нормальный сердечный ритм.

На протяжение многих десятилетий дигоксин применяли в комбинации с диуретическими препаратами. Дигоксин был основным препаратом при лечении хронической сердечной недостаточности (распространенное заболевание среди лиц пожилого возраста). В настоящее время дигоксин стали применять более избирательно, поскольку в медицинскую практику были внедрены новые терапевтические подходы: применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), β-блокаторов и диуретических средств). Несомненно, до сих пор дигоксин является препаратом первой линии для пациентов с хронической сердечной недостаточностью, осложненной аритмиями (фибрилляцией предсердий). Кроме этого, дигоксин назначается пациентам, состояние которых не улучшается (или ухудшается) при использовании ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторов и диуретических средств в оптимальных дозах.

Токсические побочные эффекты дигоксина

Основные симптомы отравления дигоксином – потеря аппетита, диарея, тошнота, рвота. Также при передозировке может развиваться аритмия, сопровождающаяся тахикардией (учащением сердечных сокращений) или брадикардией (замедлением сердечных сокращений). Тяжелое отравление дигоксином вызывает угрожающую жизни аритмию. Кроме этого, при передозировке препарата возможны нарушения зрения (неспособность различать некоторые цвета, потеря остроты зрения, расплывчатость изображения и др). Передозировка дигоксином может оказать влияние на центральную нервную систему: появляется беспокойство, спутанность сознания. В некоторых случаях отравление дигоксином вызывает острый психоз.

В норме большая часть дигоксина в неизмененном состоянии выводится из организма почками с мочой. У лиц с патологией почек, а также пожилых у людей со сниженной функцией почек, дигоксин не выводится из организма так же эффективно, как у здоровых людей (с нормальной почечной функцией), что повышает риск отравления дигоксином.

Отметим, что при лечении диуретическими средствами может развиться гипокалиемия (аномально низкая концентрация калия в крови). При гипокалиемии токсическое действие дигоксина усиливается. Помимо гипокалиемии, токсическое влияние дигоксина усиливается при высокой концентрации сывороточного кальция и низкой концентрации магния в крови.

Цель и сроки определения содержания дигоксина в крови

Анализ на определение концентрации дигоксина в крови назначают не всем пациентам. Тем не менее, у дигоксина, как и лития, низкий терапевтический индекс. Для обеспечения терапевтического эффекта концентрация дигоксина в крови достигает пограничных пределов с концентрацией, вызывающей отравление препаратом. Поэтому отравления дигоксином происходят довольно часто (особенно среди лиц пожилого возраста).

При легкой и умеренной степени отравления дигоксином большинство симптомов неспецифичны (то есть, такие же симптомы может вызывать основное заболевание, для лечения которого был назначен дигоксин). Анализ на определение уровня дигоксина в крови – единственный способ подтвердить или исключить диагноз отравления этим веществом. Кроме этого, необходимость проведения такого анализа может быть продиктована недостаточным терапевтическим эффектом при назначении стандартной дозы дигоксина. Если результат приема препарата не вызывает достаточный клинический ответ, назначение более высокой дозы считается безопасным. Также определение концентрации дигоксина в крови проводят с целью проверки выполнения рекомендаций (назначений) пациентом.

ТЕОФИЛЛИН

Фармакологическое действие. Клиническое применение

Теофиллин – вещество, содержащееся в бобах какао и листьях чая. Теофиллин обладает тремя важными фармакологическими свойствами: стимуляция миокарда, расслабление гладкой мускулатуры (особенно мускулатуру бронхов и кровеносных сосудов, особенно сосудов головного мозга, почек и кожи) и стимуляция центральной нервной системы. В клинической практике теофиллин применяют с целью влияния на мускулатуру бронхов – препарат используется в качестве бронходилататора при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма – распространенная хроническая патология дыхательных путей. Статистика европейских стран показывает, что бронхиальной астмой с характерными приступами бронхоконстрикции страдает примерно 5% детей и около 2% взрослого населения. Вне приступов астматики считаются вполне здоровыми людьми, но в период обострения (когда начинается приступ), провоцируемого разными факторами (аллергическими реакциями, физической нагрузкой, ирритантами окружающей среды (смог, дым и др), стрессом, даже смехом), происходит констрикция дыхательных путей, они воспаляются и начинают выделять большое количество слизи. Это проявляется характерными для астмы симптомами: хрипы, одышка, кашель. В тяжелых случаях может развиться дыхательная недостаточность, вызывающая нарушения обмена кислорода и углекислого газа, что представляет серьезную угрозу жизни больного. При условии своевременного оказания помощи и соответствующем лечении пациента можно спасти. Несмотря на это, только в Великобритании ежегодно от бронхиальной астмы умирает примерно 1000 человек.

Теофиллин назначается перорально (с целью профилактики приступав при длительной лекарственной терапии хронической астмы) и внутривенно (при неотложном лечении острых приступов бронхиальной астмы больным внутривенно вводят соль теофиллина – аминофиллин). Теофиллин способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронхов, тем самым «открывая» дыхательные пути. Более выраженный бронходилататорный эффект препарата наблюдается при сокращении (спазме) дыхательных путей.

Бронходилатирующие свойства теофиллина позволяют эффективно применять препарат не только при бронхиальной астме, но и при хронической обструктивной болезни легких. Еще один эффект теофиллина – стимуляция дыхательного центра головного мозга – оказывает позитивное действие при апноэ у недоношенных детей. В случае внезапной остановки дыхания у таких детей, которое продолжается более 20 секунд, возникает опасность необратимого повреждения структур головного мозга. Применение теофиллина снижает не только продолжительность, но и частоту эпизодов апноэ.

Токсические побочные эффекты теофиллина

У многих пациентов при терапии теофиллинов возникают побочные эффекты, поэтому его стараются назначать в случае безуспешного лечения другими противоастматическими препаратами. При легком отравлении теофиллином у пациента чаще всего возникают нарушения аппетита, тошнота, рвота. Токсическое действие теофиллина на центральную нервную систему проявляется повышенной раздражительностью, нервозностью, головной болью, бессонницей. Отметим, что несмотря на возникновение в начале терапии теофиллином симптомов отравления со стороны пищеварительной и центральной нервной систем, в дальнейшем они, как правило, исчезают. Так как теофиллин оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, могут развиваться пептические язвы. Кроме перечисленных симптомов при тяжелом отравлении теофиллином возникает тахикардия и аритмия (как правило синусовая тахикардия). Если во время острого приступа бронхиальной астмы больной получает высокую разовую дозу теофиллина, может произойти остановка сердца. Выраженное отравление препаратом сопровождается судорогами и потерей сознания. Тяжелые отравления иногда приводят к летальным случаям.

Некоторые патологии (например, хроническая сердечная недостаточность, заболевания гепатобилиарной системы, а также состояния, сопровождающиеся постоянной лихорадкой) снижают скорость выведения теофиллина из организма с последующим повышением его количества в крови, приводящее к развитию симптомов отравления. Если у пациента возникает подобное заболевание на фоне бронхиальной астмы, чтобы избежать осложнений, необходимо снизить дозу теофиллина и тщательно наблюдать за больным. Важно обратить внимание на то, что у курящих пациентов теофиллин выводится из организма гораздо эффективнее, чем у некурящих, поэтому таким пациентам назначают более высокие дозы для достижения терапевтического эффекта. В этом случае отравление препаратом может возникать, когда пациент прекращает курить, а доза теофиллина не снижена.

Алкоголь и многие лекарства (в том числе и некоторые виды антибиотиков) снижают скорость выведения теофиллина, тем самым повышает степень токсичности применяемой дозы. При назначении теофиллина необходимо учитывать сведения о всех лекарственных препаратах, назначенных пациенту.

Цель и сроки определения содержания теофиллина в крови

Терапевтический индекс теофиллина очень низкий: необходимая для достижения лечебного эффекта концентрация препарата погранична с концентрацией, вызывающая отравление. Несмотря на то, что специалисты установили терапевтический уровень теофиллина в крови, доза, необходимая для его достижения, варьирует. Поэтому в начале лечения всем пациентам необходимо проводить анализ на содержание теофиллина в крови. Дозу препарата постепенно повышают до того момента, пока концентрация теофиллина в крови не достигнет терапевтических норм. Когда безопасная и эффективная доза препарата установлена, анализ на содержание теофиллина в крови необходимо проводить каждые 6-12 месяцев.

Если у пациента снижена скорость выведения теофиллина из организма, контроль содержания препарата в крови проводят гораздо чаще (сроки определяются лечащим врачом), так как эти больные находятся в зоне высокого риска отравления. К таким больным относятся:

• Лица пожилого возраста
• Больные с сердечной недостаточностью
• Больные с острыми заболеваниями, которые получают интенсивное лечение
• Больные с заболеваниями гепатобилиарной системы (гепатит, цирроз и др)
• Больные, принимающие другие лекарства

Все пациенты с симптомами отравления нуждаются в проведении анализа на определение уровня теофиллина в крови. С помощью полученных результатов врач может провести коррекцию дозировки препарата или полностью его отменить.

Если лечение теофиллином не приносит ожидаемый эффект, может потребоваться повышение дозировки препарата. Доза препарата повышается только в том случае, если уровень теофиллина в крови ниже установленной терапевтической границы нормы.

АНАЛИЗ НА СОДЕРЖАНИЕ ЛИТИЯ, ДИГОКСИНА И ТЕОФИЛЛИНА В КРОВИ

Подготовка пациента

Для проведения лабораторного исследования содержания лития, дигоксина и теофиллина в крови пациент не нуждается в какой-либо подготовке.

Требования к образцу крови

Для проведения анализа необходимо 5 мл венозной крови. Кровь нужно собрать в простую стеклянную пробирку без каких-либо добавок.

Время забора анализа

Концентрация любых лекарственных веществ в крови варьирует в зависимости от времени последнего приема препарата. Для точной интерпретации результатов анализа время забора крови имеет большое значение.

• Для анализа содержания лития забор крови нужно проводить через 12 часов после последнего приема препарата
• Для анализа содержания дигоксина забор крови проводят через 6 часов после последнего приема препарата
• Для анализа содержания теофиллина забор крови проводят через 1-2 часа после последнего приема препарата

Если возникло подозрение о преднамеренной передозировки или у пациента появились признаки отравления препаратом, в этом случае кровь на анализ берут немедленно (в этом случае необходимо отметить время забора крови и время приема последней дозы препарата, если это известно).

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА

Содержание лития в крови

Для пациентов с острой манией терапевтическая концентрация лития в крови составляет 0,8-1,5 ммоль/л.

Для предупреждения развития симптомов терапевтическая концентрация предупреждающей дозы составляет 0,5-1,0 ммоль/л.

Основная цель проведения анализа на содержание лития – поддержание концентрации лития в крови в терапевтических нормах. Если у пациента возникают симптомы острой мании, они могут быть устойчивы даже к высоким дозам лития, в отличие от других пациентов (без симптоматики), поэтому терапевтические уровни концентрации препарата в крови отличаются. Когда острая симптоматика проходит и состояние больного стабилизируется, назначается поддерживающая доза препарата (в этом случае концентрация лития в крови должна находится на нижних пределах границы нормы).

Признаки легкого отравления литием (тремор (дрожание) рук, тошнота, диарея) появляются, если концентрация препарата в крови превышает значение 1,5 ммоль/л. У некоторых пациентов симптомы отравления литием могут возникать и при более низкой концентрации лития в крови (ниже 1,5 ммоль/л).

Если концентрация лития в крови достигает 2,0 ммоль/л и выше, возникают симптомы более тяжелого отравления: головокружение, аритмия, тиннитус, спутанность сознания, нарушения зрения. Тяжелое отравление (концентрация лития в крови 2,5 ммоль/л и выше) требует немедленного оказания помощи (проведение лечебных мероприятий, направленных в первую очередь на выведение лития из организма), в противном случае наступает потеря сознания и смерть.

Содержание дигоксина в крови

Терапевтическая концентрация дигоксина в крови составляет 0,8-2,0 мкг/л.

Симптомы отравления как правило возникают при повышении уровня препарата до значения 3,0 нмоль/л (2,3 мкг/л). Тем не менее, часть пациентов с патологией щитовидной железы, гипогликемией, гиперкалиемией или гипомагниемией имеют повышенную чувствительность к дигоксину – у них симптомы отравления могут возникать при концентрации препарата в крови ниже 3,0 нмоль/л и даже терапевтической норме.

Если отсутствуют причины, способствующие повышенной чувствительности к дикгоксину, тогда при определении терапевтической концентрации препарата в крови маловероятно, что подозрительные симптомы вызваны отравлением. То есть, при таких обстоятельствах нет необходимости снижать дозу дигоксина, а следует искать другие причины возникновения этих симптомов. В свою очередь, если назначенная доза препарата не оказывает ожидаемый терапевтический эффект, при этом анализ крови показал, что концентрация дигоксина в крови ниже 0,8 нмоль/л (то есть, ниже терапевтической концентрации), тогда дозу препарата следует повышать.

Содержание теофиллина в крови

Для лечения бронхиальной астмы терапевтическая концентрация теофиллина в крови составляет 10-20 мг/л (55-110 мкмоль/л).

Для лечения апноэ терапевтическая концентрация теофиллина в крови составляет 8-20 мг/л (28-44 мкмоль/л).

Основная цель проведения анализа на содержание теофиллина в крови – поддержание концентрации препарата в терапевтических границах. Если анализ показывает, что концентрация препарата ниже терапевтического порога, эффекта от лечения не будет; если концентрация препарата превышает терапевтические границы нормы – возникнут нежелательные побочные эффекты.

Легкое отравление и отравление средней тяжести наступает при повышении концентрации теофиллина в крови до 20-30 мг/л (110-165 мкмоль/л). При повышении концентрации препарата 30 мг/л (165 мкмоль/л) и выше наступает тяжелое отравление, при котором у пациента возникает угрожающая жизни аритмия и ортостатический коллапс.