Медицина / Диагностика / Диагностика (статья)

Отравление парацетамолом и аспирином. Дигностика

ОтравлениеКлинические лаборатории часто получают образцы биологического материала (в основном кровь и мочу) для определения в них наличия лекарств. Эти анализы необходимы в двух разных клинических ситуациях – с целью мониторинга лекарственной терапии и в случае передозировки лекарственными препаратами (случайной или преднамеренной).

В данной статье мы рассмотрим только один вопрос – передозировка лекарственными препаратами, а точнее – значение лабораторных исследований уровня салицилата и парацетамола при лечении пациентов с острым отравлением (преднамеренным или случайным) ацетилсалициловой кислотой (аспирином) и ацетаминофеном (парацетомолом).

Наибольшее количество отравлений лекарствами приходится на долю парацетамола. Например, по данным специалистов из Великобритании, примерно у 50% пациентов токсикологических отделений диагностируется передозировка парацетамолом (ежегодно в Англии и Уэльсе от передозировки ацетаминофеном умирает в среднем 500 человек. Передозировка ацетилсалициловой кислотой встречается реже – примерно 5-7% от общего количества отравлений лекарственными препаратами (в Великобритании от передозировки аспирином умирает примерно 30-40 человек в год).

Прием парацетамола и аспирина. Безопасная терапевтическая доза

Парацетамол и аспирин относятся к группе антипиретиков (жаропонижающих) и анальгетиков (обезболивающих). Большинство людей часто применяют эти препараты самостоятельно в дозе до 3 г в сутки, чтобы облегчить временные симптомы, вызванных легким вирусным заболеванием, а также для облегчения мышечной и головной боли. Важно обратить внимание на то, что аспирин обладает еще двумя важными фармакологическими свойствами:

• В высоких дозах (3 г в сутки) ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное действие
• В низких дозах (75-300 мг в сутки) – антитромбоцитарное (противосвертиывающее) действие

Перечисленные свойства ацетилсалициловой кислоты обеспечивают эффективность длительной терапии аспирином при хронических воспалительных заболеваниях (например, хронический артрит), а также с целью профилактики развития инсульта и инфаркта миокарда среди лиц, подверженных развитию этих патологий. Кроме этого, терапия препаратами аспирина длительного действия (пролонгированными) проводится с целью профилактики рака молочной железы, рака легких и рака толстой кишки.

Рекомендуемая доза ацетаминофена для детей старше 12 лет и взрослых составляет 1 г в сутки (2 таблетки по 500 мг с интервалом не менее 4 часов; то есть, по 1 таблетке 2 раза в день, перерыв между приемами – минимум через 4 часа). Максимальная суточная доза парацетамола – 4 г (не более 8 таблеток по 500 мг). Если суточная дозировка в 4 г не превышена, ацетаминофен не оказывает побочного действия и безопасен даже при длительном приеме препарата.

Длительный прием аспирина, в отличие от парацетамола, менее безопасен (даже в терапевтической дозе). Ацетилсалициловая кислота, как и другие нестероидные противовоспалительные средства, при длительном приеме вызывает воспаление (раздражение) слизистой оболочки желудка, повышает риск развития язвы желудка и возникновения желудочного кровотечения. При длительном приеме ацетилсалициловой кислоты могут возникать симптомы передозировки, даже при условии приема безопасных доз препарата. Ученые имеют данные, доказывающие, что терапия ацетилсалициловой кислотой при инфекционных вирусных заболеваниях у детей может вызвать синдром Рея – очень опасное состояние, с большой вероятностью летального исхода (смертью), характеризующееся острой печеночной недостаточностью и энцефалопатией. Поэтому в педиатрической практике не рекомендуется назначение препаратов ацетилсалициловой кислоты.

ПАРАЦЕТАМОЛ

Усвоение. Метаболизм. Острая токсичность

Ацетаминофен при приеме в терапевтической дозе быстро усваивается из желудочно-кишечного тракта в кровь (от 30 минут до 2 часов). Незначительное количество препарата (примерно 5%) выводится в неизмененном состоянии из организма почками с мочой, остальное – метаболизируется в печени (см рисунок 1).

Метаболизм парацетамола

Рисунок 1. Метаболизм парацетамола (ацетаминофена)
NAPQI – N-ацетил-p-бензохинонимин

Как и большинство других лекарственных препаратов, для заметного выведения с мочой ацетаминофен должен более растворим в воде. Необходимую степень водорастворимости парацетамол получает в печени путем конъюгации ацетаминофена с сульфатами, фосфатами, глюкуронатами и глицином. Образовавшиеся конъюгаты не токсичны. Примерно 90% потребляемой дозы ацетаминофена благополучно выводится из организма с мочой.

Примерно 5-10% принятой дозы ацетаминофена окисляется в печени, в результате чего образуются токсичные и высокореактивные свободные радикалы NAPQI (N-ацетил-p-бензохинонимин). Прием терапевтической дозы ацетаминофена позволяет печени самостоятельно справляться с инактивацией NAPQI путем реакции с глутатионом, синтезируемом в печени. Образовавшийся продут реакции глутатиона и NAPQI нетоксичен и успешно выводится с желчью и мочой.

При передозировке парацетамолом продукция NAPQI повышается, однако способность печени синтезировать инактивирующий NAPQI глутатион ограничена. В этом случае NAPQI откладывается в клетках печени (гепатоцитах), что приводит к нарушению клеточного метаболизма (обмена) и клетка погибает (развивается некроз). Если пациенту вовремя не оказать соответствующую помощь, некроз распространяется, возникает печеночная недостаточность. При развитии печеночной недостаточности единственным способом лечения больного является трансплантация печени.

Отметим, что алкоголь и некоторые лекарственные препараты (особенно противосудорожные и противоэпилептические: Фенитоин, Карбамазепин, Фенобарбитон) активизируют процесс образования некоторых ферментов, способствующих синтезу NAPQI. Пациенты, злоупотребляющие алкоголем или принимающие упомянутые лекарства, особенно подвержены токсическому действию ацетаминофена.

Больные, истощенные длительными и тяжелыми патологическими процессами, также сильно подвержены токсическому влиянию парацетамола, поскольку у них нарушен (снижен) процесс синтеза глутатиона.

Отравление парацетамолом. Симптомы и признаки

При передозировке парацетамолом (даже в случае приема потенциально смертельной дозы) ранние симптомы отравления малозаметны и неспецифичны. Как правило, в первые 12 часов у больного возникают только тошнота и рвота.

Примерно через 24-36 часов с момента передозировки парацетамолом начинают проявляться основные признаки распространенного поражения гепатоцитов: боль в животе, тошнота, рвота, желтуха. При значительной передозировке функция печени значительно нарушается, что может привести к развитию острой печеночной недостаточности на протяжение нескольких дней с момента отравления. Главный признак острой печеночной недостаточности (поздней стадии) – сонливость, переходящая в кому.

Основные принципы лечения отравления (передозировки) парцетамолом

При условии своевременного лечения передозировки ацетаминофеном (не позднее чем 12 часов с момента отравления), шансы на полное выздоровление очень высокие (даже в случае приема потенциально смертельной дозы парацетамола). Так как скорость усвоения парацетамола в кишечнике достаточно высокая, какие-либо действия, направленные на предотвращение всасывания препарата в кишечнике (прием абсорбентов, промывание желудка и др), эффективны только в том случае, если их применить в течение 1-2 часов после приема ацетаминофена.

Более эффективная ранняя терапия при передозировке парацетамола – внутривенное введение антидота NAC (N-ацетилцистеина) не позднее 14 часов после приема препарата; некоторые данные указывают на благоприятный исход при применении NAC через 24 часа (практика показывает, что задержка введение NAC более чем на 10 часов с момента отравления, снижает эффективность антидота). При введении в организм NAC способствует синтезу глутатиона А, который инактивирует NAPQI, тем самым предупреждая повреждение гепатоцитов.

Многие специалисты практикуют пероральное использование NAC (пациенту сначала назначается начальная нагрузочная доза из расчета 140 мг на 1 кг массы тела, затем – 17 доз по 10 мг на 1 кг массы тела каждые 4 часа). Пероральное применение NAC эффективный методический прием, но практика показала другое – отравление парацетамолом часто сопровождается рвотой, которая возникает сразу после приема NAC (в этом случае немедленно повторяют дозу препарата). При внутривенном введении NAC (в общей дозе 300 мг на 1 кг массы тела) в течение 20 часов после передозировки результаты терапии гораздо лучше (пациенты хорошо переносят NAC); однако эффективность лечения снижается, если препарат введен позднее 10 часов с момента отравления.

АСПИРИН

Усвоение. Метаболизм. Острая токсичность

Усвоение ацетилсалициловой кислоты в желудочно-кишечном тракте зависит от лекарственной формы и количества препарата. Как правило, принятая в терапевтических дозах ацетилсалициловая кислота (без кишечнорастворимой оболочки) усваивается в течение 2 часов. Применение большого количества обыкновенного аспирина замедляет процесс продвижения содержимого желудка в кишечник, что задерживает усвоение препарата до 6 часов. Если аспирин покрыт оболочкой, препятствующей контакту препарата с кислой средой желудка, которая растворяется только в щелочной среде кишечника, ацетилсалициловая кислота полностью усваивается на протяжение 12 часов с момента приема.

После всасывания ацетилсалициловая кислота гидролизуется до салициловой кислоты (салицилата). Именно салициловая кислота обусловливает как терапевтическое действие аспирина, так и его токсичность. До момента выведения салицилата из организма с мочой часть его молекул конъюгирует с глюкуронатом или с глицином, однако ферменты, участвующие в этих обезвреживающих реакциях, быстро насыщаются даже при условии терапевтической концентрации салицилата. В результате салицилат накапливается в тканях (количество зависит от принимаемой дозы). Высокая концентрация салициловой кислоты в крови стимулирует дыхательный центр, возникает гипервентиляция, выведение углекислого газа (CO2) повышается, в результате развивается респираторный алкалоз (см статью «Компенсация нарушения pH крови»).

Токсические концентрации салицилата приводят к нарушению метаболизма в клетках, что приводит к чрезмерному выделению метаболических кислот (у пациента повышается температура тела, появляется потоотделение). Метаболические кислоты вместе с салициловой кислотой накапливаются в крови – возникает метаболический ацидоз. Вызывая повышенную проницаемость сосудов легких, салицилат предрасполагает к развитию отека легких (особенно среди курящих и пожилых). Кроме этого, салициловая кислота способна влиять на углеводный обмен, нарушая процесс регуляции уровня глюкозы в крови (в случае передозировки, ацетилсалициловая кислота может вызвать гипокгликемию или привести к снижению уровня глюкозы в мозге несмотря на нормальную концентрацию глюкозы в крови).

Легкое отравление ацетилсалициловой кислотой возникает при приеме разовой дозы препарата в количестве около 150 мг на 1 кг массы тела; тяжелое отравление – более 500 мг на 1 кг массы тела. То есть, чтобы получить легкое отравление, взрослый человек с массой тела 70 кг должен за один раз принять 10 г (10 000 мг: 20 таблеток по 500 мг или 30 таблеток по 325 мг) ацетилсалициловой кислоты.

Отравление аспирином. Симптомы и признаки

Отравление салицилатом на ранних стадиях распознается намного легче, чем отравление парацетамолом. При легком или умеренном отравлении возникает тошнота, рвота и тиннитус (шум в ушах) с потерей слуха. Также наблюдается гипервентиляция, повышенное потоотделение и гипертермия. Основной признак тяжелого отравления салицилатом – обезвоживание организма (в результате повышенного потоотделения, гипервентиляции и рвоты). При отравлении салицилатами анализ газов крови показывает нарушение pH (кислотно-щелочного баланса): метаболический ацидоз, респираторный алкалоз или их сочетание). Низкий уровень pH является плохим прогностическим признаком по причине чрезмерного поступления салициловой кислоты в ткани.

Если салицилат проникает в клетки головного мозга, к перечисленной симптоматике добавляются неврологические симптомы (спутанность сознания, крайнее возбуждение, бред). В резких случаях больной может терять сознание.

Основные принципы лечения отравления (передозировки) аспирином

В случае передозировки ацетилсалициловой кислоты антидота не существует. Лечение отравления аспирином основано на трех основных принципах:

• Предотвращение дальнейшего усвоения (всасывания) ацетилсалициловой кислоты в кишечнике
• Стимуляция выведения салицилата через почки с мочой
• Коррекция состояния дегидратации (обезвоживания), нарушений электролитного и кислотно-щелочного баланса, гипогликемии (в случае ее возникновения)

Относительно медленное усвоение высоких доз ацетилсалициловой кислоты в желудочно-кишечном тракте, особенно лекарственных форм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, позволяет эффективно использовать промывание желудка и применять абсорбирующие препараты на более поздних сроках, чем при отравлении парацетамолом. Несмотря на это, чем раньше начаты лечебные мероприятия, тем более они эффективны.

Если стимулировать мочеотделение, и если моча имеет щелочную реакцию, выведение салицилата через почки усиливается. Такой эффект можно достигнуть путем назначения больших доз бикарбоната натрия (пищевая сода).  В результате такого лечения появляется еще одно преимущество – ощелачивание крови, что препятствует проникновению салицилата в клетки. При тяжелом отравлении аспирином, чтобы удалить салицилат из крови, назначают гемодиализ или перитонеальный диализ.

С целью коррекции нарушений водно-эликтролитного баланса в растворы, которые используют для внутривенных инфузий, добавляют глюкозу (специалисты доказали, что при умеренных и тяжелых отравлениях в организме возникает дефицит глюкозы в тканях головного мозга, даже при условии нормальной концентрации сахара в крови).

АНАЛИЗ НА УРОВЕНЬ АЦЕТАМИНОФЕНА И САЛИЦИЛАТА В КРОВИ

Подготовка пациента

Для проведения анализа с целью определения уровня содержания ацетаминофена или салицилата в крови, в какой-либо подготовке пациент не нуждается.

Время забора крови

В направлении на анализ необходимо указать время забора крови, а также время приема препарата (если оно известно).

Поскольку скорость усвоения парацетамола в кишечнике меняется, невозможно точно интерпретировать результаты анализа, если забор крови проведен ранее, чем через 4 часа после приема препарата (в этом случае забор крови нужно отложить, пока не наступит 4-часовой промежуток с момента приема препарата).

При любых случаях отравления салицилатами следует знать их пиковую концентрацию в крови. Для этого нужно проводить анализ крови каждые 3 часа до того момента, пока не будет наблюдаться тенденция к снижению концентрации отравляющего вещества.

Требования к образцу крови

Для проведения эффективной оценки концентрации ацетаминофена или салицилата необходимо 5 мл венозной крови. Исследовать концентрацию этих веществ можно как в сыворотке, так и в плазме крови. Если для исследования лаборатория использует плазму, образец крови собирают в пробирку с антикоагулянтом (гепарин лития); если сыворотку – в обычную пробирку (без каких-либо добавок).

Транспортировка крови в лабораторию

Результаты исследования концентрации ацетаминофена и салицилата в крови необходимы для немедленного начала лечения, а также для дальнейшего мониторинга с целью возможной коррекции терапии. Поэтому полученные образцы биологического материала отправляются в лабораторию без промедлений с пометкой «Срочно» («Cito»).

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ АЦЕТАМИНОФЕНА В КРОВИ

На сегодняшний день нет общего мнения в отношении единиц измерения, используемых при описании значений содержания ацетаминофена в крови. Одни лаборатории применяют традиционные единицы измерения (г/мл или мг/л). Отметим, что 1 мг/л = 1 мкг/мл. В других лабораториях применяют единицы СИ (мкмоль/мл или мкмоль/л) (1 мкмоль/мл = 1000 мкмоль/л). Эти единицы очень легко спутать, что приведет к неправильной интерпретации результатов и возможным опасным последствиям.

При переводе показателей значений концентрации парацетамола в крови из выражения в мг/л в выражение моль/л, результат необходимо разделить на 151.

Для точной интерпретации результатов анализа на уровень ацетаминофена необходимо в первую очередь знать хотя бы приблизительное время отравления. На рисунке 2 представлена монограмма, позволяющая оценить степень передозировки парацетамолом.

Интерпретация исследования уровня парацетамола

Рисунок 2. Интерпретация исследования уровня парацетамола в крови при передозировке

Интерпретация концентрации ацетаминофена в крови после передозировки. Примечания: 1) если результат находится в пределах областей А и В, введение антидота требуется только пациентам, которые потребляли некоторые лекарственные препараты или алкоголь (эти вещества повышают токсичность парацетамола); 2) если забор крови был проведен менее чем через 4 часа после отравления, уровень парацетамола в крови невозможно интерпретировать

Это широко используемая монограмма основана на значениях уровня ацетаминофена в определенный промежуток времени (в часах) с момента приема препарата. Так, в графике видно, что концентрация парацетамола, значение которой 80 мг/л через 4 часа после отравления, показывает, что вероятность повреждения печени низкая. Но такая же концентрация парацетамола в крови через 12 часов после передозировки показывает, что необходимо вводить антидот, в противном случае отравление чревато тяжелыми (даже смертельными) поражениями печени.

На приведенном графике показаны два важных признака передозировки парацетамолом:

• Невозможно провести точную оценку степени отравления парацетамолом, если забор образца крови на анализ проведен менее чем через 4 часа после приема препарата (в этом случае необходимо провести повторный забор крови)
• Любые определяемые (измеримые) количества парацетамола в крови через 24 часа и позднее свидетельствуют о плохом прогнозе, особенно потому, что на такой поздней стадии отравления введение антидота, скорее всего, неэффективно.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ САЛИЦИЛАТА В КРОВИ

При описании результатов содержания салицилата в крови также нет общего мнения в отношении единиц измерения, используемых при описании значений содержания ацетаминофена в крови. Как правило, лаборатории используют мг/дл или мг/л. Отметим, что уровень салицилата 100 мг/л = 10 мг/дл.

Больные, принимающие высокие дозы ацетилсалициловой кислоты длительное время при хронических воспалительных заболеваниях (например, ревматоидный артрит), уровень салицилата в крови часто достигает показателя 250-350 мг/л (25-35 мг/дл). Такие концентрации редко вызывают какие-либо симптомы отравления. Отравление легкой или средней степени тяжести случается, если уровень салицилата в крови достигает 300-800 мг/л (30-80 мг/дл), а при тяжелом отравлении концентрация салицилата повышается до 800 мг/л и выше (смертность при такой концентрации салицилата составляет примерно 5%).

Концентрация салицилата в крови дает возможность провести оценку степени тяжести отравления, однако этот показатель не является надежным маркером, как, например, показатель концентрации парацетамола в крови в случае отравления. В случае отравления аспирином для прогноза и планирования лечения необходимо наблюдать за клиническим состоянием больного наряду с определением уровня электролитов и газов крови. Большинству больных, даже с легкой степенью отравления, необходимо проводить промывание желудка с дальнейшим назначением абсорбирующих препаратов. Если концентрация салицилата в крови повышается до 500 мг/л и выше, больному необходимо ощелачивать мочу. При повышении уровня салицилата до 800 мг/л и выше, больным назначают гемодиализ (особенно, если у пациента имеются серьезные заболевания почек).

Повышение уровня салицилата в крови в процессе лечения может свидетельствовать о продолжающемся усвоении аспирина или недостаточное выведение салицилата с мочой. Снижение концентрации салицилата в крови указывает на эффективность терапии, направленной на стимуляцию его выведения с мочой. В некоторых случаях снижение концентрации салицилата в крови может быть вызвано введением больших объемов жидкости (то есть, происходит разведение крови).