О
с
т
а
в
и
т
ь
С
о
о
б
щ
е
н
и
е

Специалистам / Практика / Практика (статья)

Акромегалия. Диагностика и лечение

АкромегалияАкромегалияАкромегалия - заболевание нейроэндокринной системы, обусловленное избыточной продукцией соматотропина (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма. 

 

ЭТИОЛОГИЯ

Чаще всего причиной акромегалии является аденома гипофиза (соматотропинома или смешанная опухоль), продуцирующая только СТГ или СТГ и пролактин одновременно.

В 40% случаев опухолей гипофиза, продуцирующих СТГ, выявляются мутации α-субъединицы G-протеина, так называемого gsp-oнкoгeнa. G-белок связан с рецептором соматостатина (рСС), который задействован в активации фосфолипазы С и повышении концентрации внутриклеточного кальция. Мутация приводит к накоплению в клетках большого количества цАМФ, усилению дифференцировки, пролиферации и повышенной гормональной секреции. Эти опухоли имеют гиперсекреторный статус, происходят из высокодифференцированных клеток, плохо реагируют на агенты, действующие через цАМФ (соматолиберин). Отмечена их хорошая чувствительность к соматостатину, тогда как отсутствие онкогенов ассоциируется с резистентностью к его аналогам.

Семейство G-протеин-связывающих трансмембранных рСС включает 5 подтипов, которые имеют различные молекулярные, биохимические и фармакологические характеристики и неодинаковое распределение в опухолях. рСС типа 2 и рСС типа 5 экспрессируются почти во всех соматотрофных опухолях, рСС типа 1 и 3 - почти в 50% всех опухолей гипофиза, а рСС типа 4 не выявлен ни в одном из типов опухолей гипофиза.

Реже этиологической причиной акромегалии могут быть соматолиберин-продуцирующие опухоли (гамартрома, ганглиоцитома, нейроцитома, карциноид легких или поджелудочной железы, мелкоклеточный бронхогенный рак, опухоли надпочечника). Изредка акромегалия обусловлена наследственными заболеваниями: множественной эндокринной неоплазией типа I, синдромом МакКьюна-Олбрайта, семейной акромегалией и комплексом Карни.

Соматотропинома составляет 14% всех оперируемых опухолей гипофиза, а ее распространенность составляет 5-10 случаев на 1 млн населения.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Разнообразие клинических симптомов и развивающихся осложнений данного заболевания обусловлено как непосредственным анаболическим эффектом гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) на мышечную, хрящевую, костную ткань, так и воздействием на различные обменные процессы (стимуляцию липолиза, контринсулярные эффекты, проявляющиеся в замедлении периферической утилизации глюкозы, активизации ее печеночной продукции и др.).

Классические симптомы акромегалии - выступающие лобные бугры, грубые черты лица, широкая переносица, толстые губы, выступающая нижняя челюсть с увеличенными межзубными промежутками, крупные кисти и стопы.

К признакам сдавления смежных анатомических структур соматотропиномой относятся головная боль, сужение полей зрения (из-за сдавления зрительного перекреста) и поражение черепно-мозговых нервов, проходящих внутри пещеристого синуса.

Больные акромегалией часто жалуются на головную боль и утомляемость. Около 30% из них страдают артериальной гипертонией, вероятно, обусловленной увеличением объема плазмы и структурными изменениями сосудов. Существует и особая форма поражения сердца - акромегалическая кардиомиопатия. У молодых недавно заболевших лиц систолическая функция левого желудочка обычно не изменена, хотя его масса может быть увеличена, а систолическая функция при физической нагрузке - снижена. Чаще всего при акромегалии страдает диастолическая функция левого желудочка. Выраженность кардиомиопатии коррелирует с длительностью болезни. В отсутствие лечения со временем возникает сердечная недостаточность.

Часто встречающиеся при акромегалии артериальная гипертония и сахарный диабет способствуют прогрессированию ишемической болезни сердца. Почти постоянный симптом акромегалии - апноэ во сне (их выявляют почти у 90% больных с храпом) (табл. 1).

Таблица 1. Сопутствующие характерные для акромегалии признаки и симптомы

 - Потливость
 - Головные боли
 - Усталость
 - Боли в суставах
 - Нарушение полей зрения
 - Гипогонадизм
 - Снижение энергии
 - Мышечная слабость
 - Депрессия
 - Снижение либидо
 - Парестезии
 - Карпальный туннельный синдром
 - Гипертония
 - Апноэ во сне
 - Сахарный диабет / нарушенная гликемия натощак
 - Периферическая нейропатия
 - Артроз

 

Еще одно распространенное проявление акромегалии — потливость. Разрастание синовиальных оболочек и суставных хрящей приводит к артропатии, которая вызывает дегенеративные изменения суставов (в первую очередь, опорных). Сдавление срединного нерва приводит к синдрому запястного канала (встречается у 20% больных).

Считается, что при акромегалии повышен риск развития многих опухолей, прежде всего, рака толстой кишки. До 30% больных страдают полипозом толстой кишки (предраковое заболевание).

ДИАГНОСТИКА

Диагностика акромегалии основана на данных клинических и лабораторных исследований. Характерные изменения внешности, особенно увеличение кистей и стоп, можно заметить даже при незначительном повышении уровня СТГ. Тем не менее, болезнь часто остается нераспознанной: диагноз устанавливают в среднем только через 9 лет после появления первых симптомов.

Лабораторная диагностика

Секреция СТГ при акромегалии имеет пульсирующий характер с колебаниями показателей от 5-10 до 50-80 нг/мл в течение 20-40 мин. Многократные измерения СТГ показали, что у здоровых лиц также отмечаются подобные пульсации, в частности, базальные уровни СТГ колеблются от 0,2 до 20-40 нг/мл (5-10 пульсаций в день). С другой стороны, нередко можно наблюдать пациентов с клиническими признаками активной акромегалии, у которых в случайно взятой пробе крови уровень СТГ будет меньше 1,5 нг/мл.

К факторам, ложноповышающим уровень СТГ натощак, относятся боль, стресс, сахарный диабет 1 типа, хронические заболевания почек, недоедание, длительное голодание.

В настоящее время «золотым» стандартом в диагностике акромегалии является оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). При проведении теста забор крови проводится натощак, а также каждые 30 мин. в течение 2-3 ч после приема 75 г глюкозы. В норме прием глюкозы вызывает снижение уровня СТГ, вплоть до минимально определяемого, у 94% здоровых лиц, но не у больных акромегалией.

При оценке результатов ОГТТ рекомендуют учитывать такие параметры как пол, возраст, ИМТ, соотношение окружностей талии и бедра. Базальный и минимальный уровень СТГ достоверно выше у женщин, чем у мужчин. Выявлена отрицательная корреляция возраста, ИМТ и соотношения окружностей талии и бедра с базальным и минимальным уровнем СТГ. Кроме того, показано, что на результаты ОГТТ оказывают влияние половые стероиды, и для правильной интерпретации данных у женщин тест предпочтительно проводить в ранней фолликулиновой фазе.

При активной стадии акромегалии тест считается положительным, если отсутствует снижение гормона роста ниже 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). Такая реакция отмечается у большинства больных. Однако до 41% лиц с данным заболеванием имеют парадоксальный подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию. Данный феномен объясняется повышенной экспрессией GIP-рецептора в СТГ-секретирующих аденомах гипофиза.

Проблема возникает также, когда тест проводится у больных с минимально выраженными клиническими признаками акромегалии, базальным уровнем СТГ от 1 до 3 нг/мл. В настоящее время созданы новые «суперчув- ствительные» методики, в частности, иммунолюминометрический и флюорометрический методы с чувствительностью до 0,005 нг/мл, позволяющие поставить диагноз в случае так называемой «мягкой» акромегалии.

Показано, что применение ранее широко используемого теста с тиролиберином (500 мкг внутривенно) не несет дополнительной информации для диагностики акромегалии. Тест с соматолиберином (100 мкг внутривенно) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике эктопической продукции соматолиберина. До недавнего времени в качестве «интегратора» секреции СТГ предлагалось использовать значение содержания в крови ИФР-1-связывающего белка-3, выработка которого индуцируется одновременно гормоном роста и ИФР-1. Определение уровня данного белка рекомендуется проводить в пограничных случаях, когда имеется сочетание положительного ОГТТ в отношении подавления СТГ с минимально повышенным уровнем ИФР-1.

В настоящее время установлено, что единственным показанием определения в сыворотке крови уровня соматолиберина является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и выявлении объемного образования в грудной либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При данном заболевании уровни соматолиберина превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных случаях, включая и гипоталамическую гиперпродукцию соматолиберина, его уровень составляет менее 50 пг/ мл. На 2010 год в литературе было представлено только 50 случаев акромегалии, обусловленной эктопической продукцией соматолиберина.

Наилучшим диагностическим маркером, подтверждающим хроническую гиперпродукцию СТГ, является уровень ИФР-1 в плазме крови. Такое утверждение основывается на ряде факторов: в конечном итоге, ИФР-1 ответственен за большинство клинических проявлений акромегалии; уровень ИФР-1 отражает средний уровень СТГ за предшествующий день; ИФР-1, в отличие от СТГ, не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени вследствие длительного периода полужизни и даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается высоким уровнем ИФР-1.

Таким образом, в отличие от СТГ однократное определение уровня ИФР-1 может реально использоваться для дифференциальной диагностики лиц с нормальной и патологической секрецией СТГ. Для правильной интерпретации получаемых результатов уровня ИФР-1 необходимо помнить ряд положений: уровень ИФР-1 зависит от пола и возраста, а также от характера питания. Изменение уровня ИФР-1 (вплоть до нормального значения, соответствующего данному полу и возрасту) возникает при расстройстве или недостаточности питания любого происхождения, голодании, тяжелых заболеваниях печени и почек. Установлено также, что применение оральных (но не трансдермальных) эстрогенов снижает уровень ИФР-1, поэтому рекомендуется с осторожностью интерпретировать результаты определения уровней ИФР-1 у женщин, получающих заместительную гормональную терапию. Установлено также, что наличие у пациента хронического заболевания кишечника, нервной анорексии, гипотиреоза, а также декомпенсации сахарного диабета 1 типа может изменять продукцию ИФР-1.

В связи с нередким расхождением результатов определения уровней СТГ и ИФР-1 между лабораториями различных исследовательских центров из-за использования разных методик определения содержания данных гормонов, что затрудняет интерпретацию получаемых результатов, Консенсусом 2010 года введен ряд строгих рекомендаций. В частности, для улучшения интерпретации показателей СТГ считается необходимым использование международного стандарта ВОЗ (WHO IS 98/574), согласно которому единицей измерения является мкг/л. Консенсусом принято, что исследование уровня общего ИФР-1 является достаточным для отражения состояния секреции СТГ как с целью диагностики данного заболевания, так и мониторинга после проведения различных видов терапии.

Определение уровня свободного ИФР-1 или связывающих его белков, в частности ИРФ-1- связывающего белка-3, грелина, не несут дополнительной клинической информации.

Оценка эффективности лечения и критерии ремиссии

Несмотря на то, что уровни СТГ и ИФР-1 тесно коррелируют между собой, у больных в активной стадии заболевания и здоровых индивидуумов существуют доказательства, указывающие на высокую частоту расхождения (до 30%) между данными показателями у лиц, подвергнутых различным видам лечения. Причем чаще всего регистрируется сочетание нормальных показателей СТГ и повышенных уровней ИФР-1. Предположительно, выявляемые расхождения могут быть результатом недостаточного количества определений показателя СТГ, которые не отражают суточную секрецию гормона, различия в периоде полужизни гормонов, пульсирующий характер секреции, а также из-за отсутствия стандартизации методик.

С введением в лабораторную практику ультрачувствительных методов диагностики критерии ремиссии становятся еще более строгими в отношении показателей СТГ, что сформулировано в Консенсусе 2010 года. Принято решение считать, что заболевание контролируемо, если базальный или случайный уровень СТГ составляет менее 1 нг/мл, а минимальный уровень СТГ в ходе ОГТТ - менее 0,4 нг/мл, а показатель ИФР-1 соответствует норме (табл. 2).

Таблица 2. Исходы лечения акромегалии (Glustina A. et al., 2010)

Результат

Критерии

Тактика

Активная акромегалия

 - Случайный СТГ > 1 мкг/л и самый низкий СТГ после ОГТТ ≥ 0,4 мкг/л
 - Повышение ИФР-1
 - Клинические признаки активности присутствуют

 - МРТ периодически
 - Наблюдение и активное лечение осложнений
 - Лечить акромегалию активно или изменить лечение

Контролируемое заболевание

 - Случайный СТГ < 1 мкг/л и самый низкий СТГ после ОГТТ < 0,4 мкг/л
 - Нормальный уровень ИФР-1, сведенный по полу и возрасту

 - МРТ каждые 2-3 года
 - Не изменять назначение лечения
 - Рассмотреть возможность снижения дозы аналогов сомастатина

 

Инструментальная диагностика

Поскольку главной причиной акромегалии (более 95%) является возникновение СТГ- продуцирующей аденомы гипофиза (соматотропиномы), основным в инструментальной диагностике данного заболевания является применение современных методов ее визуализации. В настоящее время разработан оптимальный метод визуализации аденомы гипофиза, которым является МРТ.

Отсутствие лучевой нагрузки и возможность многократного применения данного метода особенно ценно для динамического наблюдения за опухолями гипофиза на фоне проводимого лечения. Дополнительное использование количественных МРТ-параметров позволяет проводить четкую дифференциацию между пролиферативными процессами в гипофизе и кистозными изменениями, а также надежно доказать «пустое» турецкое седло. По данным Российского Эндокринологического Научного Центра, в случае соматотропином преобладают макроаденомы (80%) с экстраселлярным распространением (72%), преимущественно латероселлярным (73%). Данный тип распространения аденом за пределы турецкого седла является наиболее сложным с позиций радикального удаления опухоли. Микроаденомы в подавляющем большинстве (80%) локализуются в латеральных отделах аденогипофиза.

Определение содержания СТГ в крови, оттекающей из нижних каменистых синусов, показано в случаях, когда необходимо уточнение локализации микроаденомы ввиду отсутствия ее четких MPT-признаков, либо в случае подозрения на гиперплазию гипофиза. В этом случае, как правило, исследование сочетают с внутривенным введением соматолиберина.

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ

Хирургическое лечение

Первая операция по поводу акромегалии была проведена F. Paul в 1892 г. в Ливерпуле путем краниотомии через височную область. В 1908 г. J. Hochenegg впервые осуществил операцию транссфеноидальным доступом, и в начале 1970-х гг. G. Guiot и J. Hardy утвердили транссфеноидальный доступ как основной при оперативных вмешательствах на гипофизе.

Показания

В настоящее время транссфеноидальная аденомэктомия по-прежнему является методом выбора в лечении акромегалии. Хирургическое лечение имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами лечения данного заболевания. Главным из них является быстрота наступления эффекта. В случае успешной операции (радикальной) уже в раннем послеоперационном периоде отмечается нормализация ответа СТГ на введение глюкозы, а в период от нескольких недель до 2-3 месяцев - нормализация уровня ИФР-1. Аденомэктомия позволяет ликвидировать так называемые «масс-эффекты», развившиеся у пациента вследствие давления опухолевой массы: зрительные, различные неврологические нарушения, головные боли, нередко являющиеся ведущей жалобой. Более того, оперативное вмешательство оптимизирует (усиливает) эффект последующей дополнительной терапии, в частности аналогами соматостатина, назначаемой в случае неполного удаления опухоли в силу ее значительных размеров и/или особенностей расположения.

Эффективность

Одним из главных факторов, определяющих исход оперативного вмешательства, является размер и характер распространения аденомы. Так, наличие у пациента опухоли эндоселлярной локализации позволяет достичь ремиссии в 78-88% случаев (в основном при удалении эндоселлярных микроаденом), причем в случае экстраселлярных аденом, особенно гигантских, этот шанс практически сводится к нулю. К сожалению, большинство больных акромегалией ввиду позднего выявления заболевания к моменту постановки диагноза имеют макроаденому (до 88%), с частотой экстраселлярного распространения до 83%. Прогностически наименее благоприятными являются смешанные СТГ/ПРЛ-секретирующие макроаденомы гипофиза с латероселлярным ростом и высокой пролиферативной активностью.

По данным разных исследователей, частота истинного рецидива акромегалии колеблется от 0 до 8,4% с максимальным сроком возникновения от момента первой операции 10 лет. Нередко так называемый «ранний» рецидив акромегалии может быть обусловлен развитием «ребаунд-эффекта» после отмены предоперационной терапии длительно действующими аналогами соматостатина, особенно если данный вид лечения проводился в течение длительного времени.

Установлено, что частота рецидива минимальна, если хотя бы 1 раз в послеоперационном периоде выявлено снижение СТГ ниже 2 нг/мл в ходе ОГТТ. Считается, что другим надежным фактором, препятствующим рецидиву, является послеоперационная лучевая терапия. Значительно влияет на исход оперативного вмешательства техническая нейрохирургическая оснащенность (эндоскопический контроль, нейронавигация, интраоперационный гормональный анализ и МРТ-контроль), позволяющая увеличить процент послеоперационной ремиссии, а также человеческий фактор (опытный нейрохирург).

Проблема ведения больных после первичной неудачной аденомэктомии является полностью нерешенной. Повторная операция (радикальная) может быть успешной, если отсутствуют признаки инвазии опухоли, что подтверждается результатами интраоперационного и последующего гистологического исследования, а также при исходном уровне СТГ не более 40 мкг/л. Частота ремиссии после повторного хирургического вмешательства составляет от 21,3 до 75% случаев без развития серьезных хирургических осложнений и значительных нарушений тройных функций гипофиза.

К сожалению, несмотря на совершенствование нейрохирургической техники, не менее 50% пациентов после проведенного нейрохирургического вмешательства требуется дополнительная терапия (медикаментозная и/или лучевая).

Лучевая терапия акромегалии

Лечение акромегалии предполагает не только достижение гормонального контроля, но и контроль за опухолевой массой, поэтому в случае сохранения остаточной аденоматозной ткани одним из способов такого контроля является проведение лучевой терапии.

В период развития клинической радиологии было определено 2 основных направления в лечении аденом гипофиза: послеоперационная лучевая терапия, предложенная Gushing для профилактики рецидивов и продолжающегося роста нерадикально оперированных опухолей, и самостоятельное радикальное лучевое лечение, разработанное Beclere и Gramegna, проводимое с целью уменьшения гормональной активности аденом гипофиза, прекращения их роста и резорбции опухолевой тканц начала 19 века: впервые французский радиолог Gramegna в 1909-м году применил источник рентгеновского излучения для лечения больного акромегалией методом «освещения через рот».

Показания к проведению лучевой терапии весьма ограничены

Лучевая терапия как первичный метод лечения применяется только при невозможности проведения аденомэктомии из-за отсутствия специализированной нейрохирургической службы, либо при категорическом отказе больного. Как дополнительный метод - при агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы, височные доли; в случае неполного удаления аденомы, особенно в сочетании с неблагоприятной гистологической картиной (большое количество митозов, высокий показатель клеточной пролиферации, аденокарцинома) с целью подавления дальнейшей клеточной пролиферации и гиперпродукции СТГ. Лучевая терапия показана также пациентам, резистентным к терапии аналогами соматостатина, либо когда есть серьезные противопоказания к проведению данных видов лечения и/или в случае отказа пациента от других методов лечения.

Традиционная дистанционная гамма-терапия

Традиционная дистанционная гамма-терапия как самостоятельный метод лечения акромегалии практически не имеет своих приверженцев, но активно используется как дополнение к хирургическому лечению. Облучение проводится фракционированными дозами, не превышающими 1,75 Гр/сеанс (общая доза 45-50 Грей за 30 сеансов), статическим либо ротационным методом. Анализ эффективности дистанционной гамма-терапии на когортах пациентов от 45 до 411 человек с длительностью катамнеза (медиана) от 6,7 до 15 лет показал, что достижение ремиссии заболевания происходит у 30-50% больных в сроки 5-10 лет от момента лучевой терапии и у 75% - через 15 лет после облучения.

Помимо отдаленности во времени лечебного эффекта, данный вид терапии обладает и другими значимыми недостатками. К ним относятся возможность повреждения окружающих тканей мозга, поражения зрительных нервов и развитие пангипопитуитаризма. Степень гипопитуитаризма положительно коррелирует с длительностью постлучевого периода: через 2-5 лет данное осложнение регистрируется у 10-29% больных, через 10 лет у 50-54% пациентов возникают новые проявления гипопитуитаризма, требующие применения заместительной гормональной терапии, а после 15 лет с момента облучения данное осложнение имеют до 60% лиц.

Помимо указанных осложнений возникает поражение сосудов головного мозга, что в 2-4 раза увеличивает риск инсульта, ограничивающего продолжительность жизни в 2 раза. Этот эффект сохраняется независимо от уровней СТГ и ИРФ-1, размера опухоли, распространения ее за пределы турецкого седла или наличия гипопитуитаризма.

Есть предположения, что лучевая терапия может приводить к нейропсихологическим изменениям, нарушению когнитивных функций ЦНС: снижению памяти, вербальной функции, депрессии.

В настоящее время для минимизации воздействия на окружающие здоровые ткани при проведении лучевой терапии и уменьшения побочных эффектов предпочтение отдается узкофокусированным методикам (стереотоксическая радиотерапия, протонотерапия, гамма- и кибер-нож).

В ряде центров проводится мегаволътовое облучение (стереотаксическая радиотерапия) с использованием линейного ускорителя. Используются несколько полей облучения с целью максимальной концентрации дозы в области гипофиза и минимальной - в окружающих тканях. Обычная доза облучения составляет 45-50 Грей в виде 25 фракционных доз; ежедневная доза - 1,8 Грей в течение 5 дней в неделю в течение 5 нед.

Однократная фракционная радиохирургия может быть проведена как с помощью линейного ускорителя, так и гамма-ножа. При проведении облучения с применением гамма-ножа происходит концентрация гамма-лучей, исходящих из 201 источника, содержащих радиоактивный кобальт-60 (60Со), на узком поле.

Результаты применения техники линейного ускорения (стереотаксической фракционной радиотерапии) сходны с таковыми в случае дистанционной гамма-терапии. Так, по данным ряда исследований, в сроки наблюдения от 1,5 до 5,5 года на группах от 7 до 96 человек (всего 904) ремиссия наступает у 10-60% больных. Использование гамма-ножа позволяет достичь ремиссии акромегалии у 17-67% лиц в сроки от 2 до 5 лет, что показано при катамнестическом наблюдении в целом в группе из 631 человека. Таким образом, несмотря на усовершенствование техники лучевой терапии, значимого повышения эффективности данного вида лечения не отмечено. Правда, при использовании техники гамма-ножа частота осложнений уменьшается до 0,001%.

Протонотерапия

Протонотерапия проводится многопольноконвергентным методом с 15-25 полей в левой височной области способом «напролет» в дозе 50-80 Грей, как правило, в один сеанс. При сроках наблюдения до 20 лет клиническое улучшение с положительной динамикой гормональных показателей отмечено у 46% больных, ремиссия заболевания - у 44%. Медленное развитие ремиссии обусловлено постепенным супрессивным воздействием пучка протонов на секрецию СТГ и ИФР-1.

Согласно данным, полученным в радиационной лаборатории Lawrence в Беркли, после облучения гипофиза методом протонотерапии с «остановкой» пучка в «мишени» (суммарная доза 100-120 Гр) ремиссия заболевания через 2 года была достигнута у 27,5% пациентов, через 5 лет - у 56%, через 10 лет - у 75% и через 20 лет - у 92,5%. При неполном облучении СТГ- продуцирующей аденомы (как правило, при диаметре опухоли более 15 мм) или при инвазивном опухолевом росте в базальные отделы твердой мозговой оболочки эффективность метода резко снижается.

В настоящее время такие виды лучевой терапии, как рентгенотерапия и интраселлярная имплантация радиоактивных изотопов Y90 и Аu198 не применяются из-за недостаточной эффективности, с одной стороны, и выраженности побочных эффектов - с другой.

Ввиду отдаленности во времени эффекта лучевой терапии в отношении супрессии СТГ и ИРФ-1, необходимо ее комбинирование с медикаментозной терапией у чувствительных пациентов. Каждые 6-12 мес. показана отмена медикаментозной терапии с исследованием СТГ в ходе ОГТТ и ИФР-1 для определения возможного наступления ремиссии заболевания. В данные временные моменты также обязательно исследование степени гипопитуитаризма для своевременного назначения или коррекции заместительной гормональной терапии.

Особенностью состояния после проведения лучевой терапии является развитие постлучевой гиперпролактинемии, частота которой в случае гамма-терапии в 2 раза выше, чем после проведения протонотерапии (соответственно у 52 и 23% больных). Назначение небольших доз агонистов дофамина (2,5-5,0 мг бромо- криптина, 0,5-1,5 мг каберголина) приводит к нормализации содержания пролактина.

По данным литературы, в различные сроки от момента лучевой терапии, кроме гиперпролактинемии и гипопитуитаризма, отмечаются следующие побочные эффекты: постлучевой отек области гипофиза, кровоизлияние в гипофиз, височная эпилепсия, зрительные нарушения (парез глазодвигательного нерва, приходящий птоз, частичная или полная атрофия зрительных нервов), постлучевая энцефалопатия.

Медикаментозное лечение акромегалии

Первые попытки применения различных фармакологических средств лечения акромегалии относятся к началу XX века. Это были препараты йода, мышьяка, стрихнина, кофеина, ртути, а также эстрогены, которые не оказывали желаемого эффекта или уменьшали проявления только клинических симптомов. После того, как в 1972 г. А. Liuzzi и соавт. случайно было обнаружено парадоксальное подавление секреции СТГ препаратом L-ДОПА, для лечения акромегалии с 1974 г. стал применяться дофаминовый агонист бромокриптин. Однако 30-летний клинический опыт показал, что данный препарат способен вызывать нормализацию уровня СТГ менее чем у 20% пациентов и нормализацию уровня ИФР-1 менее чем у 10% больных (с учетом современных критериев ремиссии заболевания). Кроме того, лишь в единичных случаях бромокриптин вызывает незначительное уменьшение размера опухоли гипофиза.

Новый дофаминовый агонист каберголин обладает более длительным периодом действия (до 72 ч) и значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем бромокриптин. В дозе от 1 до 3,5 мг (в среднем 1,75 мг) в неделю или 0,5 мг ежедневно терапия каберголином приводит к снижению уровня ИФР-1 у 47-67% больных, а его нормализации - у 28-50%. Максимальный эффект отмечен в случае смешанных аденом гипофиза (СТГ- и пролактин-секретирующих). Ингибирующий эффект каберголина зависит также от степени функциональной активности аденомы, в частности, исходного уровня ИРФ-1. Исследования показали, что оптимальный эффект отмечен при исходном уровне ИФР-1, не превышающем 750 нг/мл. В отличие от бромокриптина, терапия каберголином вызывает уменьшение размера аденомы гипофиза различной степени в 16-20% случаев, а при наличии смешанной аденомы - до 50% исходного объема опухоли (таблица 1).

В настоящее время в медикаментозном лечении акромегалии препаратами первой линии являются длительно действующие аналоги соматостатина. Толчком к их созданию явилось открытие в 1972 году гипоталамического фактора, являющегося 14-аминокислотным циклическим пептидом, подавляющим секрецию гормона роста и названного позднее соматостатином. В 1979 г. был осуществлен синтез 8-аминокислотного аналога, названного октреотидом, вошедшего в клиническую практику с 1984 г. Препарат обладал высокой связывающей способностью с соматостатиновыми рецепторами подтипа 2, превышал эффективность природного соматостатина в 45 раз и был способен вызывать нормализацию уровня СТГ и ИФР-1 у 60 и 50% пациентов соответственно, уменьшать размеры аденомы. Создателям данного препарата в 1991 г. была присуджена премия Галена, являющаяся аналогом Нобелевской премии в области фармакологи (табл. 3).

 

Таблица 3. Сравнение различных препаратов для лечения акромегалии (Giustina A. et al., 2010)

Препарат

Начальная доза

Максимальная доза

Побочные эффекты

Параметры, за которыми необходимо следить

Показания

Стимуляторы дофаминовых рецепторов

 Киберголин

1 мг/нед внутрь

4 мг/нед

Тошнота, боль в животе, головная боль

СТГ, ИФР-I

Опухоли, одновременно секретирующие СТГ и пролактин

Аналоги соматостатина

 Октреотид

50 мкг п/к 3 раза в сутки

200 мкг 3 раза в сутки

Тошнота, боль в животе, желчные камни

СТГ, ИФР-I, УЗИ желчного пузыря (при необходимости)

Опухоли, чувствительные к аналогам соматостатина

 Октреотид длительного действия

10 мг в/м каждые 4 нед

30 мг каждые 4 нед

Тошнота, боль в животе, желчные камни

СТГ, ИФР-I, УЗИ желчного пузыря (при необходимости)

Опухоли, чувствительные к аналогам соматостатина

 Ланреотид

60 мг в/м каждые 2 нед

120 мг 1 раз в нед

Тошнота, боль в животе, желчные камни

СТГ, ИФР-I, УЗИ желчного пузыря при необходимости

Опухоли, чувствительные к аналогам соматостатина

 Ланреотид длительного действия

60 мг в/м каждые 4 нед

120 мг каждые 4 нед

Тошнота, боль в животе, желчные камни

СТГ, ИФР-I, УЗИ желчного пузыря (при необходимости)

Опухоли, чувствительные к аналогам соматостатина

Блокаторы рецепторов СТГ

 Пегвисомант

10 мг/сут п/к

40 мг/сут

Головная боль, утомляемость, повышение активности печеночных ферментов

Биохимические показатели функции печени ежемесячно в первые 6 мес, затем каждые 6 мес; МРТ ежегодно; только ИФР-I (но не СТГ)

Высокий уровень ИФР-I, несмотря на лечение аналогами соматостатина

 

Неудобство применения октреотида из-за частых инъекций, а также неудовлетворительные результаты длительных инфузий явились поводом к созданию препарата с более продолжительным действием. В 1993 г. был создан качественно новый препарат под международным некоммерческим названием Lanreotide SR (ланреотид), годом позже - октреотид ЛАР.

Ланреотид применяется 2-3 раза в месяц (30 мг внутримышечно в одной инъекции). Терапию октреотидом ЛАР рекомендуется начинать с в/м введения 20 мг с 4-недельными интервалами в течение 3 мес. Последующую коррекцию дозы следует обосновывать, исходя из уровня гормона роста в плазме крови, концентрации ИФР-1, а также клинических признаков заболевания. Для пациентов, у которых в пределах этого 3-месячного периода клинические симптомы и биохимические параметры (гормон роста, ИФР-1) контролируются не в полной мере, дозу можно повысить до 30 мг каждые 4 нед.

Показано, что терапия ланреотидом и октреотидом ЛАР приводит к полному исчезновению основных клинических симптомов заболевания в 47-81% случаев. Известна способность данных препаратов вызывать нормализацию уровня ИФР-1 в 66-88% случаев.

По мере накопления результатов клинических исследований было показано, что длительная терапия аналогами соматостатина эффективна не только в качестве дополнительного лечения к неудачному хирургическому вмешательству и/или лучевой терапии, но является высокоэффективным методом первичной терапии акромегалии. На когортах больных от 91 до 128 человек с длительностью лечения до 5 лет показана возможность достижения сходной ремиссии заболевания как при первичной, так и при дополнительной терапии соответственно у 57-73% и у 51-79% больных.

Одним из значимых свойств аналогов соматостатина является их способность вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза. Установлено, что у 97,8% больных терапия длительно действующими аналогами соматостатина позволяет контролировать рост опухоли гипофиза с уменьшением ее объема в среднем у 42% больных (в случае первичной терапии данный показатель увеличивается до 52%). Степень уменьшения объема опухоли достигает 85% от исходных показателей.

В начале 2000-х гг. была создана особая форма препарата - Lanreotide Autogel (ланреотид аутожелъ). В зависимости от чувствительности пациента препарат применяется в дозе 60- 120 мг с частотой введения 1 раз в 28-56 дней.

К сожалению, не менее 25% больных акромегалией не достигают клинико-гормональной ремиссии акромегалии, несмотря на проведение комбинированной терапии, включая длительно действующие аналоги соматостатина. С начала 2000 г. в практику лечения акромегалии вошел принципиально новый препарат пегвисомант, являющийся генно-инженерным аналогом эндогенного гормона роста с 9 мутациями, антагонистом рецепторов гормона роста (исследования ACROSTADY и GPOS). Конформационные изменения, возникающие благодаря данной перестройке, приводят к нарушению связывания молекулы антагониста с рецептором, что, в свою очередь, вызывает нарушение процесса димеризации рецептора и индукции синтеза и секреции ИФР-1. Это позволяет предупредить периферические эффекты избытка СТГ на клеточном уровне.

Одним из самых важных эффектов пегвисоманта является его способность к коррекции различных метаболических нарушений, которые всегда имеются у больных акромегалией и являются основной причиной их инвалидизации и повышенной смертности. Длительная терапия пегвисомантом вызывает значительное снижение уровня глюкозы натощак и улучшает толерантность к глюкозе. Более того, лечение данным препаратом улучшает периферическую и печеночную чувствительность к инсулину. Препарат приводит к ликвидации гиперинсулинемии и снижению инсулинорезистентности, являющейся фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Также он вызывает достоверное уменьшение толщины комплекса intima-media сонных артерий, что также снижает кардиоваскулярный риск, приводит к значительному регрессу проявлений акромегалической кардиомиопатии, повышает толерантность к физическим нагрузкам. Терапия данным препаратом уже через 2 недели от момента его введения приводит к значительному регрессу клинических симптомов, снижению уровня ИФР-1 на 75% от исходного, через 3 месяца - к нормализации данного показателя у 82%, а через 12 месяцев - до 97% пациентов при коррекции дозы препарата в процессе лечения. Дозы препарата составляют 10-40 мг в день подкожно или 40 мг внутримышечно 2 раза в неделю. Монотерапия пегвисомантом также эффективна и безопасна, как и в комбинации с октреотидом ЛАР.

Недавно создан препарат, представляющий собою мультилигандный аналог соматостатина, обладающий высокой связывающей способностью с 4 подтипами соматостатиновых рецепторов: рСС1, 2, 3 и 5 - пасиреотид. Первые результаты свидетельствуют о высокой эффективности препарата в отношении достижения клинико-гормонального контроля, а также уменьшении объема опухоли гипофиза при применении препарата в дозе 200-600 мкг подкожно 2 раза в день. Создана и его пролонгированная форма - пасиреотид ЛАР с частотой введения 1 раз в 28 дней в дозе 20-60 мг. Максимальный супрессивный эффект препарата в отношении секреции СТГ и ИФР-1 был получен при применении препарата в дозе 60 мг.

Факт одновременной экспрессии в соматотропиномах различных подтипов соматостатиновых и D2-дофаминовых рецепторов послужил поводом к созданию молекул-«химер», содержащих одновременно аналог соматостатина и агонист дофамина, и получивших название «допостатины». В настоящее время проводятся клинические испытания: показана способность препарата вызывать длительное снижение уровня пролактина и ИФР-1, но не СТГ, при повторных его введениях.

В случае неоперабельных соматотропином, резистентных к терапии аналогами соматостатина, предлагается, пока в клинических испытаниях, применение препарата, представляющего собой комбинацию длительно действующего аналога соматостатина и радиоактивного изотопа Y90, а также (тоже пока в эксперименте) антипролиферативного препарата эверолимуса, являющегося производным рапамицина.

ОСЛОЖНЕНИЯ И КОМОРБИДНЫЕ СОСТОЯНИЯ  (таблица 4)

Таблица 4. Симптомы и коморбидные состояния, нуждающиеся в оценке и мониторинге при акромегалии

 - Головная боль
 - Усталость
 - Гипергидроз
 - Сахарный диабет
 - Дислипидемия
 - Гиперкальциемия
 - Гипертония
 - Гипертрофия левого желудочка
 - Артрит
 - Карпальный туннельный синдром
 - Диастема, пронатизм
 - Остеопороз
 - Апноэ во сне
 - Полипы толстой кишки
 - Увеличение простаты
 - Мочевые камни
 - Гипопитуитаризм
 - Диффузный зоб/узловой зоб

 

Респираторные заболевания

При успешном лечении объем мягких тканей верхних дыхательных путей уменьшается и апноэ во сне могут исчезнуть. Однако во многих случаях апноэ во сне обусловлены не только обструкцией дыхательных путей, но и нарушением нервной импульсации. Для выявления апноэ во сне сначала проводят пульсоксиметрию во время ночного сна; если она выявляет нарушения, необходима сомнография. Вследствие обструкции дыхательных путей при отказаться от курения.

Сердечно-сосудистые заболевания

При гипертрофии левого желудочка, систолической или диастолической дисфункции, аритмиях, нарушениях проводимости, приобретенных пороках сердца и ишемической болезни сердца проводят обычное лечение. Необходимость проведения нагрузочных проб и эхокардиографии всем больным акромегалией не подтверждена. При снижении уровня СТГ размеры ЛЖ и его функция могут восстановиться. Состояние больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом также может улучшиться после снижения уровней СТГ и ИФР-1. При артериальной гипертензии, сахарном диабете и гиперлипопротеидемии назначают соответствующие диету и медикаментозную терапию.

Онкологические заболевания

В большинстве случаев рак толстой кишки развивается из аденоматозных полипов; озлокачествление обычно занимает 5-10 лет. Хотя повышение риска доброкачественных и злокачественных новообразований толстой кишки у больных акромегалией не доказано, смертность от рака толстой кишки среди этих больных повышена. Поэтому при выявлении акромегалии следует сразу провести колоноскопию для исключения новообразований толстой кишки, а затем следовать национальным рекомендациям с учетом рекомендаций Американского общества по борьбе с раком, разработанным для больных из группы высокого риска: если нет новообразований, колоноскопию проводят каждые 5 лет, если они выявлены, исследование проводят чаще (с учетом числа новообразований, их размера и гистологической картины).

Выявление других злокачественных опухолей осуществляют согласно действующим рекомендациям, принятым национальными организациями. Если больной акромегалией получает лечение, сопряженное с возможным риском онкологических заболеваний (например, заместительную гормональную терапию, увеличивающую риск рака молочной железы, препараты тестостерона, увеличивающие риск прогрессии рака предстательной железы, лучевую терапию, увеличивающую риск опухолей головного мозга), в схему обследования нужно внести соответствующие изменения.

ПРОГНОЗ

В связи с развитием многообразных осложнений акромегалия сопровождается прогрессирующей инвалидизацией, сокращением продолжительности жизни, повышенным риском смерти по отношению к общей популяции. Частота смертности больных акромегалией превышает в 4-5 раз таковую в контрольной популяции. Приблизительно 50% нелеченых больных умирают в возрасте до 50 лет.

К предикторам смертности относят время от момента возникновения заболевания до постановки диагноза, возраст пациента, наличие у больного артериальной гипертензии, сахарного диабета, а также уровень СТГ в поздние сроки после проведенного лечения.

Факторами, влияющими на снижение частоты смертности при акромегалии, являются уровни СТГ и ИФР-1. Подтверждено, что частота смертности при акромегалии возвращается к показателю в общей популяции при достижении полного контроля показателей СТГ и ИРФ-1.

Похожие новости

Комменатрии к новости

Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь.
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.

Написать свой комментарий: