Специалистам / Практика / Практика (статья)

Неврологические осложнение при раке. Часть 2

Неврологические осложнение при ракеНеврологические осложнения системных (то есть возникших за пределами нервной системы) злокачественных новообразований могут быть причиной душевных и физических страданий, ограничения жизнедеятельности, а иногда смерти. Установление диагноза часто вызывает трудности, поскольку различные неврологические расстройства могут иметь сходные симптомы и признаки. Кроме того, дополнительные диагностические трудности могут быть связаны с сопутствующими неврологическими заболеваниями, распространенными среди пациентов пожилого возраста со злокачественными новообразованиями.

Продолжение. Начало смотреть здесь.

ДЕМЕНЦИЯ, ХРОНИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Большинство расстройств, вызывающих острую энцефалопатию, могут стать хроническими. Паранеопластическая лимбическая энцефалопатия может быть причиной долговременной потери памяти, которая сохраняется даже после успешного лечения опухоли. Метаболические расстройства, сосудистые расстройства и инфекции могут вызывать необратимое повреждение мозга. Причиной стойких и зачастую необратимых изменений когнитивных функций, которым не предшествует делирий, может быть лучевая терапия, особенно облучение всего головного мозга, а иногда ситуацию может усугублять химиотерапия, особенно метотрексатом (см. табл. 2). Это особенно заметно у пациентов, которые выжили после лечения чувствительных к лучевой терапии злокачественных новообразований, таких как лимфомы центральной нервной системы (ЦНС), и у некоторых больных с мелкоклеточным раком легких. Метотрексат, когда он вводится внутривенно или интратекально, является одним из немногих химиотерапевтических средств, которые могут вызывать значительные когнитивные нарушения. Когда появляются такие нарушения, МРТ может выявлять гиперинтенсивность белого вещества на Т2-взвешенных изображениях и в режиме FLAIR (flu- id-attenuated inversion-recovery — последовательность «инверсия-восстановление с подавлением сигнала от свободной воды») — признаки метотрексатной лейкоэнцефалопатии. К когнитивной дисфункции, вызываемой метотрексатом, особенно предрасположены дети и люди пожилого возраста.

Когнитивные расстройства, связанные с проведением химиотерапии при злокачественных новообразованиях (часто именуемые «химиотерапевтический мозг» (chemobrain)), изучали у женщин, страдающих раком молочной железы. Результаты проведенных исследований свидетельствуют об ухудшении (иногда преходящем) когнитивных функций, особенно исполнительных функций и кратковременной памяти, после химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однако еще до химиотерапии у некоторых пациенток при раке молочной железы результаты тестирования когнитивных функций были хуже, чем у пациенток после химиотерапии, что указывает на паранеопластическую природу когнитивных нарушений до лечения. Существует слабая связь между тем, как пациенток воспринимают свои когнитивные функции, и результатами нейропсихологического исследования. Стресс, вызванный наличием злокачественного новообразования и его лечением, может приводить к переоценке или недооценке пациентками своих когнитивных нарушений, независимо от наличия выявляемых нейропсихологических отклонений.

Функциональная нейровизуализация продемонстрировала патологическую активность в лобной коре, мозжечке и базальных ганглиях у выживших после рака молочной железы пациенток в течение 5-10 лет после химиотерапии. Нейропсихологические тренировки и лечение с помощью модафинила могут улучшить когнитивные функции у пациенток с «химиотерапевтическим мозгом».

У пациентов со злокачественными новообразованиями часто встречаются депрессии и повышенная утомляемость, которые могут вызывать нарушения когнитивных функций, и ошибочно быть приняты за деменцию (псевдодеменция при депрессии). Около 50% больных с распространенными злокачественными новообразованиями находятся в состоянии депрессии. Хотя во многих случаях депрессия и повышенная утомляемость встречаются вместе и могут иметь одну и ту же причину, следует попытаться разграничить специфические причины, поскольку их лечение может отличаться. Однако иногда лечение депрессии может снизить утомляемость, а лечение утомляемости может уменьшить выраженность депрессии. Депрессию также следует дифференцировать с апатией (абулией), которая сопровождает метастазы в лобных долях, поскольку антидепрессанты могут усугубить абулию. Основу лечения депрессии составляет фармакотерапия трициклическими антидепрессантами (ТЦА), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или их комбинацией. У СИОЗС меньше побочных эффектов, особенно антихолинергических симптомов (сухость во рту и сонливость), чем у ТЦА, но нет обезболивающего эффекта последних. Психостимуляторы, такие как метилфенидат или модафинил, иногда уменьшают тяжесть депрессии, утомляемости и когнитивных нарушений.

Повышенная утомляемость является самой частой жалобой больных со злокачественными новообразованиями; на момент постановки диагноза утомляемость отмечается приблизительно у 40% пациентов, а на поздних стадиях о ней сообщают до 90% больных. Это один из симптомов у пациентов с опухолями мозга как до, так и после лучевой терапии. Хотя не было исследований, в которых бы сравнивалась утомляемость у пациентов со злокачественными новообразованиями с метастазами в головном мозге и у пациентов только со злокачественными новообразованиями, высокая частота утомляемости у пациентов со структурной патологией головного мозга, включая опухоли головного мозга и рассеянный склероз, свидетельствует о том, что утомляемость может быть симптомом метастазов в головном мозге. Независимо от того, была ли у пациента с метастазами в головном мозге утомляемость до лечения, если необходимо облучение всего головного мозга, следует предупредить пациента, что во время курса лучевой терапии появится утомляемость. Хотя у большинства пациентов утомляемость проходит и ощущение бодрости возвращается к тому уровню, который был у них до лучевой терапии, у многих утомляемость может сохраняться даже после эффективного лечения метастазов в головном мозге.

Для лечения повышенной утомляемости, связанной со злокачественными новообразованиями, предложено несколько медикаментозных и немедикаментозных вмешательств. Метилфенидат и модафинил безопасны и эффективны. Кортикостероиды также помогают пациентам чувствовать себя лучше, однако побочные эффекты не позволяют их использовать длительно. Немедикаментозные вмешательства включают физические упражнения и улучшенное питание.

Очаговая энцефалопатия связана со специфическими неврологическими нарушениями, такими как параличи, изменения чувствительности, расстройства речи при наличии или при отсутствии глобальных изменений когнитивных функций. Метастатическое поражение головного мозга или мягких мозговых оболочек пациента является самой распространенной причиной развития очаговой или многоочаговой энцефалопатии у пациентов со злокачественными новообразованиями. Более редкие причины включают инсульты (как ишемические, так и геморрагические) и инфекции (особенно прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию). Хотя обычно это бывает поздним проявлением злокачественных новообразований, метастатическое поражение головного мозга или мягких мозговых оболочек может быть проблемой, в связи с которой пациент обратился к врачу. У многих пациентов, страдающих раком легкого, появляются неврологические симптомы, обусловленными метастатическими или неметастатическими неврологическими осложнениями.

Метастазы в головной мозг

Здесь обсуждаются рак молочной железы и рак легкого (злокачественные новообразования, которые чаще всего дают метастазы в головной мозг), но рамки обзора не позволяет рассмотреть нюансы лечения других типов опухолей.

Внутричерепные метастазы поражают до 25% больных с метастазирующими злокачественными новообразованиями, в двух третьих случаев они имеют клинические проявления. Метастазы в головном мозге встречаются чаще, чем первичные опухоли мозга. Частота развития метастатического поражения головного мозга, по-видимому, возрастает, поскольку пациенты со злокачественными новообразованиями живут дольше, чем раньше, и в связи с этим у них выше вероятность развития осложнений и рецидивов злокачественных опухолей; кроме того, с появлением МРТ стало возможным выявление мелких бессимптомных метастазов, которые ранее остались бы незамеченными. ГЭБ создает укрытие для клеток злокачественной опухоли, поэтому даже при успешной химиотерапии системного злокачественного новообразования в ЦНС могут оставаться мелкие метастазы, пока они не вырастут настолько, чтобы повредить ГЭБ.

Злокачественные новообразования отличаются по склонности метастазировать в головной мозг. При рецепторнегативном раке молочной железы или раке молочной железы с избыточной экспрессией рецепторов 2-го типа к эпидермальному фактору роста (human epidermal growth factor receptor-2 — HER-2) вероятность метастазирования в головной мозг выше. Рак молочной железы с негативным статусом по трем параметрам (HER-2, эстроген и прогестерон) склонен метастазировать в головной мозг, что ведет к сокращению ожидаемой продолжительности жизни. При мелкоклеточном раке легкого вероятность развития метастазов в головной мозг выше, чем при немелкоклеточном раке легких, и выше вероятность развития множественных, а не единичных метастазов. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого аденокарциномы метастазируют чаще, чем плоскоклеточные карциномы.

Установить диагноз обычно помогает МРТ; однако у пациента со злокачественным новообразованием не каждый очаг, накапливающий контраст, является метастазом. В исследовании 54 больных со злокачественными новообразованиями и подозрением на единичный метастаз у шести пациентов диагноз оказался неправильным. Если диагноз вызывает сомнения, следует рассмотреть возможность биопсии головного мозга. В тех случаях, когда местонахождение злокачественного новообразования неизвестно, иммуногистохимическое исследование мозгового очага может помочь установить первичную опухоль.

Результаты двух рандомизированных клинических испытаний показали, что хирургическое удаление единичного метастаза лучше, чем облучение всего головного мозга, в отношении увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациента. Результаты другого рандомизированного клинического испытания свидетельствуют об отсутствии различий в исходах при этих двух видах лечения, хотя у участников этого клинического испытания были более тяжелые системные поражения, чем в двух других, и у многих из тех, кто проходил только лучевую терапию, при рецидиве проводилось хирургическое вмешательство. У пациентов с компенсированным системным поражением и единичным метастазом в головном мозге следует проводить местное лечение, то есть или открытое хирургическое вмешательство, или стереотаксическое радиохирургическое вмешательство. Хотя контролируемых клинических испытаний пока не было, анализ подобранных пар свидетельствует, что оба вида хирургических вмешательств эквивалентны. Мнения по поводу того, стоит ли проводить облучение всего головного мозга после местного лечения, противоречивы. Результаты одного рандомизированного исследования показали снижение риска развития как местных рецидивов, так и появления новых очагов в мозге после такого лечения. В двух других исследованиях облучение всего головного мозга в сочетании со стереотаксической радиохирургией по сравнению со стереотаксической радиохирургией без облучения не увеличивала продолжительность жизни больных с 1-4 метастазами, но рецидивы чаще встречались у тех, кто не проходил лучевую терапию. В ретроспективном исследовании облучение всего головного мозга как дополнительное лечебное вмешательство существенно снижало риск развития местных и отдаленных рецидивов по сравнению с пациентами, которые не проходили лучевую терапию. Местные рецидивы часто наблюдались у тех пациентов, у кого иссеченные метастазы были больше 3 см, или у кого наблюдалось активное системное поражение, но выживаемость испытуемых в обеих группах не отличалась. Врачам также следует рассмотреть возможность потенциального побочного действия облучения всего головного мозга на когнитивные функции, особенно у пациентов с хорошим прогнозом в отношении длительного выживания. Рандомизированное исследование, в котором радиохирургия перед облучением всего головного мозга сравнивались с радиохирургией без облучения при лечении 1-3 метастазов в головном мозге, было остановлено досрочно, когда было показано, что облучение всего головного мозга вызывает нейрокогнитивную дисфункцию.

Мнения о роли веществ, увеличивающих чувствительность к лучевой терапии, в улучшении результатов облучении всего головного мозга противоречивы. Большинство таких веществ неэффективны, но результаты одного рандомизированного клинического испытания свидетельствуют, что мотексафин гадолиний увеличивает время до неврологического и нейрокогнитивного прогрессирования у пациентов, страдающих раком легкого. Эфапроксирал также может быть эффективен, но данные не столь убедительны.

Профилактическое облучение всего головного мозга показано пациентам с мелкоклеточным раком легкого на локализованной стадии. Оно также рекомендуется больным со специфическими гематологическими злокачественными заболеваниями, и показало многообещающие результаты в рандомизированных клинических испытаниях у пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого и распространенным немелкоклеточным раком легкого. В проспективных исследованиях не было показано, что направленная терапия мелкими молекулами, такими как эрлотиниб при немелкоклеточном раке легкого и лапатиниб при раке молочной железы, эффективно при метастазах в головном мозге. В исследовании 223 женщин, страдающих раком молочной железы и с метастазами в головном мозге, у которых проводилось облучение всего головного мозга и увеличилась выживаемость, важным фактором, по-видимому, был контроль экстра- краниальных заболеваний.

Лечение метастатического поражения головного мозга

Рисунок 2. Лечение метастатического поражения головного мозга
Высококачественные данные исследований, на основе которых можно было бы принимать решения в клинической практике, во многих случаях отсутствуют; в связи с этим некоторые решения базируются на клиническом опыте.
ЛТ – лучевая терапия
ОВГМ – облучение всего головного мозга
СРХ – стереотаксическая радиохирургия

На рис. 2 показаны наши общие подходы к лечению метастазов в головном мозге. Этот алгоритм основан на высококачественных научных данных, если они есть, или на нашем клиническом опыте, если результаты исследований неубедительны или их нет. Поскольку нет двух одинаковых больных, лечение должно быть дифференцированным, и при разработке индивидуальных схем лечения, следует учитывать четыре основных фактора. Во-первых, количество и размер метастазов. При одном, иногда двух или трех очагах показано местное лечение (например, открытая операция или стереотаксическая радиохирургия), в то время как при множественных метастазах обычно проводится облучение всего головного мозга. Радиохирургические вмешательства не показаны при метастазах более 3 см. При единичном крупном метастазе может потребоваться хирургическое вмешательство для уменьшения симптомов, даже если у пациента имеются другие более мелкие метастазы.

Вторым фактором является возраст пациента, его состояние здоровья и распространенность заболевания. Лечение лучше всего помогает пациентам моложе 65 лет и с хорошими функциональными возможностями, а также больным с контролируемыми внечерепными очагами или их отсутствием; а хуже всего реакция на лечение у пациентов с плохим функциональным статусом. Для решения вопроса о целесообразности лечения с учетом вероятности выживания пациента был предложен анализ с рекурсивным разделением (recursive partitioning analysis) на основе прогностических характеристик до лечения и переменных, связанных с лечением. Результаты одного исследования показали, что у пациентов с наиболее благоприятным прогнозом (класс I согласно анализу с рекурсивным разделением) средняя выживаемость после начала облучения всего головного мозга составляла 7 мес, а у пациентов с самым неблагоприятным прогнозом (класс III согласно анализу с рекурсивным разделением) — 2 мес. Тем не менее, на начальном этапе лечение помогает в большинстве случаев, а некоторые больные (менее 2%) живут до 5 лет.

Третий фактор — это результаты гистологического исследования первичной опухоли, то есть ее чувствительность к лучевой терапии и химиотерапии. Опухоли одного и того же органа, имеющие различную гистологию, отличаются по вероятности метастазирования в головной мозг. Например, мелкоклеточный рак легкого склонен к раннему распространению на головной мозг и образованию множественных метастазов, которые обычно чувствительны к химиотерапии; в связи с этим даже при единичном метастазе в головном мозге редко рассматривается возможность хирургической резекции, в то время как единичные метастазы в головном мозге, которые появляются одновременно с немелкоклеточным раком легкого, обычно лечат хирургическим путем.

Наконец, четвертый фактор — это локализация метастаза; при метастазах в базальных ганглиях хирургическое удаление не показано, но помогает радиохирургия. Хирургическое удаление метастазов в мозжечке может в дальнейшем провоцировать развитие лептоменингеальных опухолей.

Метастатическое поражение мягких мозговых оболочек

По данным аутопсий распространение злокачественных новообразований на мягкие мозговые оболочки (локальное или диффузное, с метастазами в головном мозге или без них) наблюдается у 8% больных со злокачественными новообразованиями, и их частота развития, по-видимому, увеличивается, так как пациенты со злокачественными опухолями живут дольше. Распространенными причинами поражения мягких мозговых оболочек являются злокачественные гематологические заболевания, рак молочной железы и меланома. Даже при отсутствии злокачественных клеток в ЦСЖ опухоль обычно вызывает воспалительную реакцию, которую иногда называют карциноматозным менингитом.

Такие расстройства, как диффузная или очаговая энцефалопатия, поражения черепных нервов, дисфункция спинальных корешков и менингизм, вызываются опухолями, которые внедряются в структуры, контактирующие с ЦСЖ. Головная боль, тошнота, рвота и оглушение возникают в результате обструкции ликворных путей, ведущей к повышению внутричерепного давления с наличием гидроцефалии или без таковой. Особенность, благодаря которой удается выявить лептоменингеальные метастазы, состоит в одновременном вовлечении более чем одной области ЦНС.

Частым осложнением метастатического поражения мягких мозговых оболочек является гидроцефалия, вызванная обструкцией ликворных путей, при отсутствии других изменений, выявленных при помощи МРТ. Накопление контраста в мягких мозговых оболочках при МРТ может быть заметно только в области конского хвоста. В связи с этим при увеличении желудочков мозга, свидетельствующем о гидроцефалии, требуется МРТ поясничного отдела позвоночника, чтобы выявить накопление контраста в нервных корешках, связанное с такими метастазами. Даже у тех пациентов, чьи симптомы свидетельствуют о поражении мозга или черепных нервов, при нейровизуализации области конского хвоста может наблюдаться накопление контраста по ходу нервных корешков. Гиперинтенсивность субарахноидальных пространств в режиме FLAIR (с контрастным усилением или без него) свидетельствует о лептоменингеальных метастазах. Однако сходная картина может наблюдаться и при других заболеваниях, таких как бактериальный или грибковый менингит. Нейровизуализация должна предшествовать поясничной пункции, поскольку накопление контраста в твердой мозговой оболочке, вызванное извлечением порции ЦСЖ, может усложнить постановку диагноза. В случае характерной картины лептоменингеальных метастазов при МРТ в дальнейшем обследовании обычно нет необходимости, кроме ситуаций, когда у пациента имеются симптомы повышенного внутричерепного давления (например, головная боль, тошнота и рвота). Если имеются подобные симптомы, или если данные МРТ не позволяют установить однозначный диагноз, надлежит сделать поясничную пункцию и анализ ЦСЖ. Следует измерить давление, под которым начинает вытекать ЦСЖ, поскольку повышенное ликворное давление (даже при отсутствии гидроцефалии) указывает на обструкцию ликворных путей и свидетельствует о необходимости вентрикулоперитонеального шунтирования для уменьшения тяжести симптомов. Наличие в ЦСЖ злокачественных клеток позволяет установить однозначный диагноз. В тех случаях, когда в сыворотке крови обнаруживаются онкомаркеры, имеет смысл оценить их уровень в ЦСЖ. Если концентрация онкомаркеров в ЦСЖ выше, чем в сыворотке крови, это можно объяснить только интратекальной продукцией этих онкомаркеров метастатическими клетками в ЦНС. Часто встречается лимфоцитарный плеоцитоз в 20- 100 клеток; повышенная концентрация белка (>2,0 г/л) или низкая концентрация глюкозы (<2,2 ммоль/л) могут указывать на лептоменингеальные метастазы, даже когда не выявлены злокачественные клетки. В диагностике также может помочь иммуноцитохимическое исследование выявленных в ЦСЖ клеток с использованием специфических для каждого из заболеваний моноклональных антител.

Традиционное лечение состоит из облучения массивно пораженных областей или участков, где имеются клинические проявления, а также интратекальной или системной химиотерапии. Использование парентеральной химиотерапии может иметь преимущества у пациентов с массивным поражением, в то время как интратекальная химиотерапия применяется у пациентов с легким или линейным контрастным усилением по данным МРТ без вовлечения паренхимы. Чтобы провести лечение (то есть местное облучение) тех областей, которые препятствуют нормальной циркуляции ЦСЖ, следует оценить ликвородинамику до интратекального введения лекарственных средств. К химиотерапевтическим средствам, которые можно вводить интратекально, относят метотрексат и обычный или липосомальный арабинозид цитозина. В лечение лептоменингеальных метастазов все шире используются новые средства для интратекального введения, такие как ритуксимаб и трастузумаб. Лекарства могут вводиться эндолюмбально, однако внутрижелудочковое введение посредством резервуара Оммайя также эффективно и может избавлять от необходимости часто делать поясничные пункции.

Лептоменингеальная лейкемия или лимфома обычно поддается лечению, которое часто приводит к выздоровлению. В отличие от этого интратекальная химиотерапия обычно не является эффективной у пациентам с солидными опухолями, возможно, за исключением рака молочной железы. Важными прогностическими индикаторами являются исходное функциональное состояние и тип опухоли (солидная по сравнению с гемопоэтической). Медиана выживаемости большинства пациентов с солидными опухолями и лептоменигеальными метастазами составляет 2-3 мес. Однако до 15% больных раком молочной железы после лечения живут более одного года.

Сосудистые расстройства

Природа цереброваскулярных осложнений злокачественных новообразований может быть артериальной или венозной, ишемической или геморрагической, тромботической или эмболической. Тромботический материал, помимо обычных сгустков фибрина и тромбоцитов, может состоять из кусочков опухоли, муцина и инфицированной ткани.

Иногда первым клиническим проявлением злокачественного новообразования является церебральный инфаркт; чаще церебральные инфаркты или кровоизлияния регистрируют у пациентов с установленным злокачественным новообразованием. Большинство инсультов у пациентов со злокачественными новообразованиями имеют те же причины развития, что и у пациентов без злокачественных новообразований, но некоторые специфичны для злокачественных опухолей. Например, связанная со злокачественным новообразованием гиперкоагуляция может вызывать небактериальный тромботический эндокардит с эмболическими церебральными инфарктами; некоторые средства для химиотерапии (например, аспарагиназа) провоцируют венозные тромбозы. При ретроспективном исследовании 70 больных со злокачественными новообразованиями и острыми церебральными инфарктами, эмболическими были признаны 60% инфарктов, что значительно больше, чем доля эмболических инфарктов у пациентов без злокачественных новообразований. Гепарин более эффективен и имеет лучший профиль безопасности, чем варфарин, при профилактике инсультов, связанных с гиперкоагуляцией вследствие злокачественных новообразований.

Церебральные кровоизлияния обычно возникают вследствие кровоизлияния в метастатическую опухоль. Тромбоцитопения является менее распространенной причиной развития внутримозговых кровоизлияний. В отличие от первичных внутримозговых кровоизлияний при кровоизлиянии в опухоль может быть эффективным лечение кортикостероидами и хирургическое удаление кровоизлияния в метастаз. Иногда причиной развития церебрального кровоизлияния бывают вызванные радиацией сосудистые мальформации.

При внезапном появлении очаговых неврологических нарушений (даже у пациентов с наличием метастазов в головном мозге) требуется срочная нейровизуализация. Компьютерная томография (КТ) без контраста поможет выявить кровоизлияние и иногда инфаркт головного мозга, однако МРТ более чувствительна и специфична. Взвешенные по восприимчивости изображения для обнаружения кровоизлияний и диффузионно-взвешенные изображения для выявления инфарктов могут помочь в диагностике. В случае церебральных инфарктов или кровоизлияний, не связанных с метастазами, у пациентов со злокачественными новообразованиями следует проводить такое же лечение, как и у пациентов без злокачественных новообразований.

Когда-то угрожающие жизни внутричерепные кровоизлияния относили к числу осложнений лечения бевацизумабом. Однако результаты нескольких исследований свидетельствуют об очень низкой частоте развития внутричерепных кровоизлияний даже при наличии метастазов в ЦНС. Результаты ретроспективного анализа данных 4191 пациента, проходившего лечение бевацизумабом в MSKCC, показали, что внутричерепные кровоизлияния отмечались у 13 (0,3%) больных. Из этих 13 больных у 10 ранее были метастазы в головном мозге; четыре также получали гепарин с низкой молекулярной массой. За тот же период лечение бевацизумабом провели еще 129 пациентам с метастазами в головном мозге, и у них не было геморрагических осложнений; в то же время внутричерепные кровотечения были зарегистрированы у 58 пациентов с метастазами в головном мозге, не получавших этого лекарственного средства.

Инфекции

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия — серьезное и обычно фатальное инфекционное заболевание ЦНС, возникающее у больных с иммуносупрессией, — вызывается полиомавирусом JC. Ритуксимаб, который широко используется при лимфопролиферативных, паранеопластических и других аутоиммунных расстройствах, приводит к выраженной нехватке В-лимфоцитов. В редких случаях ритуксимаб может вызывать прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, которая, если не удается восстановить иммунитет, обычно заканчивается смертельным исходом.

Паранеопластические синдромы

Лимбическая энцефалопатия (острая потеря памяти с изменениями поведения) может быть расстройством, по поводу которого пациенты с мелкоклеточным раком легкого и некоторыми другими злокачественными новообразованиями впервые обращаются за помощью. Данное расстройство также может развиваться у пациентов с уже известным злокачественным новообразованием и может быть ошибочно принято за побочный эффект лечения, проявления оппортунистической инфекции или любую другую причину развития делирия.

МИЕЛОПАТИЯ

Причиной нарушения функций спинного мозга (миелопатии) обычно является эпидуральное сдавливание спинного мозга, которое, в свою очередь, вызвано костными метастазами в позвонки; рак простаты, молочной железы и легкого вызывают по 15-20% случаев развития миелопатии каждый. У большинства пациентов миелопатия является поздним проявлением метастазирующего злокачественного новообразования, но приблизительно у 20% пациентов (особенно пациентов с лимфомами, миеломами и раком легкого), признаки эпидуральной компрессии спинного мозга бывают исходным симптомом. Другие, более редкие, причины развития миелопатии включают интрамедуллярные метастазы, эпидуральные абсцессы (некоторые являются осложнением эпидуральных катетеров для введения обезболивающих, другие — осложнением после хирургических вмешательств), сосудистые расстройства, радиационное повреждение и паранеопластические синдромы. МРТ позволяет подтвердить многие из этих диагнозов и исключить остальные.

У большинства пациентов с эпидуральной компрессией спинного мозга за несколько недель до развития миелопатии появляется локальная корешковая боль. В связи с этим врачу следует регулярно интересоваться у пациентов, проходящих лечение по поводу злокачественного новообразования, наличием боли в шее и спине. У тех, кто отмечает такую боль, следует провести МРТ всего позвоночника, поскольку часто встречается эпидуральная компрессия спинного мозга в нескольких местах. Неотложное лечение помогает предотвратить развитие паралича. У пациентов с неврологическими нарушениями нейровизуализация проводится в срочном порядке, а лечение должно быть начато незамедлительно. Если пациент не может лежать ровно, болюс кортикостероидов может уменьшить боль и дать возможность провести нейровизуализацию.
Лечение эпидуральной компрессии спинного мозга

Рисунок 3. Лечение эпидуральной компрессии спинного мозга
Высококачественные данные исследований, на основе которых можно было бы принимать решения в клинической практике, во многих других случаях отсутствуют; в связи с этим некоторые решения базируются на клиническом опыте.
ЭКСМ – эпидуральная компрессия спинного мозга.
ЛТ – лучевая терапия.
СРХ – стереотаксическая радиохирургия.
КС – кортикостероиды

На рис. 3 показан наш подход к лечению эпидуральной компрессии спинного мозга. Как и в случае метастазов в головном мозге, лечение должно быть дифференцированным. Все пациенты с миелопатией должны получать кортикостероиды. Результаты небольшого контролируемого исследования свидетельствуют, что для лечения миелопатии было достаточно дексаметазона в небольшой дозе (болюс в 10 мг, затем еще 16 мг за несколько введений). Однако мы рекомендуем использовать более высокие дозы, начиная с внутривенной инфузии 100 мг дексаметазона. Результаты рандомизированного клинического испытания кортикостероидов в высоких дозах (болюс в 96 мг дексаметазона, затем та же доза перорально в течение 3 сут и снижение дозы вдвое каждые 3 сут) по сравнению с плацебо показали, что у пациентов группы активного лечения исходы были лучше, чем у испытуемых группы плацебо.

В рандомизированном исследовании результаты декомпрессионного хирургического вмешательства с лучевой терапией в послеоперационном периоде оказались лучше, чем результаты только лучевой терапии. Однако даже массивная тотальная резекция опухоли не предотвращает рецидивов, и все пациенты нуждаются в проведении лучевой терапии в послеоперационном периоде. Большинство пациентов с миелопатией вследствие эпидуральной компрессии спинного мозга имеют распространенное метастатическое поражение, и им не подходит другое лечение, кроме облучения внешним излучателем. Результаты исследования 231 пациента, в котором сравнивали короткий и долгий курс лучевой терапии (5 доз по 4 Гр за 1 нед по сравнению с 10 дозами по 3 Гр за 2 нед) свидетельствовали об отсутствии существенных различий в выживании и функциональных исходах, но более продолжительный курс терапии ассоциировался с продлением периода выживаемости без прогрессирования заболевания и лучшим местным контролем. Независимо от вида лечения большое значение имеет ранняя диагностика. У пациентов, которые на момент начала лечения могут ходить, эта способность почти всегда сохраняется, в то время как лишь немногие из тех, кто не мог ходить, вновь обретают эту способность.

Другие причины развития миелопатии включают интратекальную химиотерапию метотрексатом или цитарабином, поскольку оба эти средства иногда вызывают подострую миелопатию. Паранеопластические синдромы могут вызывать миелопатию, но обычно она является компонентом более обширного поражения нервной системы энцефаломиелитом.

ЧЕРЕПНЫЕ НЕРВЫ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ НЕРВЫ И МЫШЦЫ

Обзоры, посвященные осложнениям злокачественных новообразований с поражением черепных нервов, а также периферических нервов и мышц, были опубликованы ранее в других публикациях, поэтому в данном разделе они рассматриваются лишь кратко (табл. 3). Периферическая нейропатия является наиболее распространенным неметастатическим осложнением злокачественных новообразований, которое, главным образом, вызвано лекарственными средствами для химиотерапии. Мышечные расстройства встречаются реже, чем нейропатии. Диагноз, который обычно удается без труда установить после сбора анамнеза и физического осмотра (дистальные изменения чувствительности и мышечной слабости при нейропатии и проксимальная мышечная слабость при миопатии), подтверждается электрофизиологическими исследованиями, позволяющими дифференцировать нейропатию и миопатию.

МЕТАСТАЗЫ

Периферическая нервная система и мышцы могут поражаться метастическим процессом, обычно вследствие компрессии или прорастания прилежащими структурами (опухоль Панкоста), иногда за счет прямого прорастания, а порой и без других метастатических поражений (нейролимфоматоз). Поскольку гематоневральный барьер защищает периферические нервы от проникновения водорастворимых химиотерапевтических средств, при лечении следует использовать средства, проникающие через гематоневральный барьер. Прямые гематогенные метастазы в мышцы встречаются довольно редко, но в мышцы могут прорастать опухоли из прилежащих тканей. Боль и мышечную слабость можно ошибочно принять за признаки периферической нейропатии.

НЕМЕТАСТАТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ И МИОПАТИЯ

Наиболее распространенной причиной развития периферической нейропатии являются побочные эффекты химиотерапевтических препаратов. Большинство нейропатий, вызванных химиотерапией, имеют преимущественно сенсорный характер. Состояние некоторых пациентов улучшается после отмены химиотерапии (например, таксанами). В других случаях заболевание может не только не проходить, но и прогрессировать после завершения курса химиотерапии (например, цисплатином). Оксалиплатин вызывает уникальное острое расстройство, проявляющееся парестезиями Холодовой чувствительности и спазмами мышц глотки, ведущими к нарушениям глотания. Острые симптомы проходят самостоятельно, но хроническая сенсорная нейропатия может быть стойкой. Нет других принятых способов профилактики и лечения, кроме прекращения химиотерапии, за исключением, возможно, осложнений при лечении оксалиплатином. Выраженность острых и продолжительных токсических эффектов оксалиплатина можно уменьшить путем лечения кальцием и магнием, которое модифицирует потенциал-зависимые натриевые каналы, хотя есть опасения, что такое лечение может снизить эффективность оксалиплатина.

К редким причинам развития периферических нейропатий относятся сосудистые, инфекционные и метаболические расстройства. Также редкими причинами считаются расстройства, связанные с питанием, такие как дефицит витамина В1 (тиамина) и витамина В12. Периферические нервы, нервно-мышечные соединения или мышцы могу поражаться при паранеопластических синдромах. При всех паранеопластических синдромах главная цель состоит в лечении злокачественного новообразования; эффективное лечение может привести к стабилизации или регрессу неврологических осложнений. Может помочь лечение иммуносупрессантами, включая иммуноглобулин для внутривенного введения, ритуксимаб и цитостатики, такие циклофосфамид.

Как myasthenia gravis (тимома), так и миастенический синдром Ламберта—Итона (мелкоклеточный рак легкого) могут быть причиной развития первичных симптомов, по поводу которых обращается за помощью пациент со злокачественным новообразованием. Диагноз устанавливается с помощью электрофизиологических исследований и оценки уровня паранеопластических антител. Дерматомиозит и полимиозит также могут быть паранеопластическими синдромами, но лишь у 10% пациентов с этими нервно-мышечными расстройствами диагностируют злокачественные новообразования. Обычно эффективна иммуносупрессивная терапия.

Заключение

Неврологические осложнения злокачественных новообразований представляют значительные трудности в отношении как диагностики, так и лечения. Особое значение имеют точный диагноз и соответствующее лечение, поскольку у многих пациентов с системными злокачественными новообразованиями лечение дает хорошие результаты, и появляются хорошие шансы на длительное выживание. Современные методы диагностики, особенно достижения в области нейровизуализации (МРТ и ПЭТ) и открытие новых паранеопластических антител дают возможность ставить диагноз на ранних стадиях заболевания. Благодаря достижениям в лечении, особенно радиохирургическим вмешательствам при метастазах и более совершенной иммуносупрессивной терапии при паранеопластических синдромах улучшился прогноз. Тем не менее, при многих осложнениях прогноз неблагоприятный. Новые классы противоопухолевых препаратов, вoшедшие в клиническую практику, имеют редкие, но серьезные побочные эффекты, что подчеркивает необходимость проведения с этими средствами исследований 4-й фазы.

К факторам, которые мешают проведению клинических исследований, относятся методологические трудности дизайна исследования и выявление пациентов для клинических испытаний при некоторых менее распространенных осложнениях. Различные биологические подтипы, такие как трижды отрицательный рак молочной железы или легочная аденокарцинома, имеют высокую склонность к метастазированию в головной мозг. Пока неизвестно, изменит ли исходы использование в этих разных биологических подгруппах индивидуально подобранной системной терапии, но в настоящее время уже разрабатываются клинические испытания, которые помогут получить ответ на этот вопрос.

Данные о роли стереотаксической радиохирургии или облучения всего головного мозга противоречивы, поэтому до тех пор, пока не будут убедительно продемонстрированы преимущества какого-либо из этих двух подходов, лечение следует выбирать индивидуально. В настоящее время в этой области внедряются новые методы нейровизуализации, хирургических вмешательств и лучевой терапии. Тем не менее, по-прежнему обязательным является соблюдение основных клинических принципов лечения больных.