Специалистам / Практика / Практика (статья)

Лечение ревматических заболеваний сегодня

РевматизмПроблема ревматических заболеваний остается актуальной на протяжении многих лет, несмотря на разработку более совершенных препаратов для их лечения. Постоянное обновление доказательной базы в отношении различных подходов к терапии системных заболеваний соединительной ткани способствует повышению качества оказания медицинской помощи таким больным.

В последние годы очень интересно бывать на международных конгрессах по ревматологии в связи с тем, что отмечается существенный прогресс в отношении многих нозологических форм как в плане новых диагностических алгоритмов, так и новой стратегии лечения. Этот прогресс в значительной мере стимулирован новым направлением в лечении ревматических болезней, которое начало развиваться примерно с начала 90-х годов прошлого столетия — применением иммунобиологических препаратов. Например, за последние годы доказано, что при ряде воспалительных ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит) раннее применение препаратов этой группы дает очень хорошие результаты, которых ранее не удавалось достичь при использовании других лекарственных комбинаций и лечебных подходов. У ряда больных удается добиться полной клинической, лабораторной и рентгенологической ремиссии. Более того, примерно у 20% этих больных она поддерживается несколько лет даже после отмены не только иммунобиологических препаратов, но и другой сопутствующей терапии, т. е. наблюдается полная безлекарственная ремиссия. Это, безусловно, революция в ревматологии.

Применение этих средств определило новые требования к диагностике. Критерии, которыми мы пользовались до сих пор, для многих заболеваний были утверждены еще в конце 80-х годов и ориентированы в основном на определение нозологической формы болезни (классификационные критерии), но не на раннюю диагностику. Они включали различные проявления заболевания: клинические, лабораторные, рентгенологические, но преимущественно в развернутой или поздней стадии болезни. Например, по обобщенным данным, в европейских странах диагноз анкилозирующего спондилоартрита устанавливали в среднем через 15 лет после начала заболевания. Между тем наиболее впечатляющие результаты применения иммунобиологических препаратов продемонстрированы именно на ранних этапах заболеваний, и это стимулировало разработку новых диагностических подходов, в первую очередь для ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилоартрита. В результате в 2009 г. были опубликованы новые рекомендации Международной ассоциации спондилоартрита (АБАБ) по диагностике, контролю течения и ведению больных с анкилозирующим спондилоартритом (у нас его зачастую называют болезнью Бехтерева). В конце 2010 г. были обнародованы новые классификационные критерии ревматоидного артрита, которые позволяют устанавливать диагноз в первые месяцы клинического дебюта заболевания. Благодаря этому ревматологи могут своевременно назначить адекватную медикаментозную терапию.

Это можно отметить как самое большое достижение. Поскольку препараты иммунобиологического ряда относятся к категории наиболее дорогостоящих, увеличение оборота финансов позволило фармацевтическим компаниям спонсировать разработки и в смежных областях, для других нозологий. В частности, были проведены серии новаторских исследований по подагре, которые сформировали новое мнение как о медикаментозном, так и о немедикаментозном ведении больных этой категории. Также проводятся интенсивные разработки, в основном иммунобиологических препаратов, для лечения системной красной волчанки и системной склеродермии.

В лечении остеоартроза принципиальных изменений не произошло. Европейские рекомендации по лечению остеоартроза коленного сустава, тазобедренного сустава, мелких суставов кисти, которые были утверждены соответственно в 2003, 2005 и 2007 гг., за последние три года не изменились. Если говорить о лекарственной терапии, то базисными препаратами для лечения таких больных остаются хондропротекторы, или медленно действующие симптоматические средства. К ним относятся глюкозамин, хондроитина сульфат, диацереин, а также препараты гиалуроновой кислоты, вводимые внутрисуставно. Из перечисленных средств в меньшей степени используют диацереин вследствие его худшей переносимости. За рубежом применяют препараты, содержащие неомыляемые экстракты авокадо-сои, однако в нашей стране они не зарегистрированы. Все эти лекарственные средства несколько замедляют рентгенологическое прогрессирование остеоартроза и оказывают симптоматическое действие, уменьшая боль и увеличивая функциональные возможности пациентов. Следует, однако, отметить, что остеоартроз является заболеванием, которое очень слабо поддается медикаментозному воздействию, поскольку это одна из составляющих естественного старения организма. Как стареет кожа и появляются морщины, уплотняются сосуды, точно так же стареют и суставы: изнашивается, истончается хрящ, возникают дегенеративно-склеротические изменения в прилежащей кости, ухудшаются свойства синовиальной оболочки. Поэтому достичь больших успехов в лечении деформирующего остеоартроза — это фактически означает добиться серьезного прогресса в борьбе со старостью. Исходя из этих соображений, каких-либо радикальных новшеств в обозримом будущем, с точки зрения некоторых специалистов, ожидать не приходится.

Если же говорить в целом о ведении больных этой категории, то гораздо больший эффект в отношении предупреждения развития и замедления прогрессирования остеоартроза дают общие мероприятия, касающиеся изменения образа жизни. На первом месте среди них — уменьшение массы тела, которое дает результаты, несопоставимые с эффективностью медикаментозной терапии. К примеру, устранение избыточной массы тела обеспечивает снижение на 30-50% частоты развития симптоматичного остеоартроза коленных суставов как у мужчин, так и у женщин. При уже имеющемся заболевании похудение хотя бы на 5 кг дает не менее впечатляющие результаты в отношении замедления прогрессирования остеоартроза, особенно в ранних стадиях. Следует также помнить о важности укрепления периартикулярных мышц (бедренных, ягодичных, позвоночника), предупреждения травм, переохлаждения и перегрузок суставов. К неблагоприятным видам физических нагрузок относятся перенос тяжестей, особенно по лестнице или по неровной местности, работа в положении с согнутыми коленями или сидя на корточках, в результате чего развивается длительная ишемия внутрисуставных тканей и возникает феномен «кислородного взрыва» — факторы, ускоряющие развитие дегенеративных изменений в хряще. Разумеется, в первую очередь эти виды нагрузок не рекомендованы лицам с остеоартрозом суставов нижних конечностей. Однако это следует учитывать и здоровым людям, поскольку морфологические признаки дегенерации коленного хряща выявляют не менее чем у 80% лиц в возрасте старше 40 лет, а у людей пожилого и старческого возраста — в 100% случаев. Ненамного ниже и частота обнаружения рентгенологических симптомов этого заболевания. Клиническая симптоматика, в первую очередь боль, отмечается лишь у части пациентов с признаками остеоартроза, выявленными инструментально. Именно в таких случаях и устанавливают диагноз заболевания. В среднем это 10-12% населения, а среди лиц старческого возраста — каждый второй. Такое расхождение между данными визуализационных методов исследования суставов и частотой клинической симптоматики объясняется главным образом тем, что хрящ не имеет болевых рецепторов, а источником боли являются суставная капсула, периартикулярные мышцы, энтезисы, связки, остеофиты, в меньшей степени — субхондральная кость и синовий. То есть при остеоартрозе все болевые ощущения в области сустава имеют нехрящевое происхождение, наличие и выраженность боли в основном зависят от степени вовлечения периартикулярных структур. Подводя итог сказанному, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что главные надежды на успехи в профилактике и замедлении прогрессирования остеоартроза лежат за пределами сферы фармакологии. Перечень целесообразных нелекарственных мероприятий сходен с общими рекомендациями в отношении здорового образа жизни.

Совсем иначе обстоит дело с ревматоидным артритом. Здесь, как уже говорилось выше, успехи весьма впечатляющие и связаны они с изменением общей стратегии лечения заболевания. Основной стержень новой стратегии — назначение быстродействующей эффективной базисной терапии в максимально ранние сроки заболевания (в соответствии с последними международными рекомендациями — в первые 3 мес с момента появления клинических симптомов). Применение традиционных базисных препаратов на ранних этапах дает гораздо лучшие результаты по сравнению с таковыми при более позднем начале лечения. Эффективность назначенной в дебюте болезни базисной терапии приблизительно в два раза выше, чем в случаях ее применения через 2 года или более после начала клинических проявлений. Еще одна составляющая новой стратегии лечения — динамичный контроль активности заболевания с использованием стандартизированных клинико-лабораторных индексов (например, европейский индекс активности болезни DAS28) и изменение базисной терапии каждые 3 месяца до тех пор, пока не будут подобраны базисные препараты или их комбинации, позволяющие добиться ремиссии или максимально снизить активность артрита. Пациентам с факторами неблагоприятного прогноза (быстрое разрушение суставов и утрата трудоспособности, вовлечение других органов и систем) с самого начала или после неэффективного 3-4-месячного лечения метотрексатом следует назначать препараты иммунобиологического ряда. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся высокий титр ревматоидного фактора (РФ), наличие антител к циклическому цитруллинированному пептиду (анти-ЦЦП-АТ), повышенный уровень С-реактивного белка и СОЭ, припухлость более 20 суставов, внесуставные проявления ревматоидного артрита, раннее появление костных эрозий.

На фармацевтическом рынке Украины зарегистрировано четыре иммунобиологических препарата. Два из них (инфликсимаб и адалимумаб) являются представителями группы ингибиторов фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α) — класса препаратов, в отношении использования которых накоплен наибольший мировой опыт. Инфликсимаб обладает высокой аффинностью к ФНО-α, образует устойчивый комплекс как с растворимой, так и с мембраноассоциированной формами человеческого ФНО-α. Блокируя биологические эффекты этого провоспалительного цитокина, инфликсимаб воздействует на ключевые патогенетические механизмы ревматоидного воспаления и деструкции суставов. Адалимумаб, селективно связываясь с ФНО-α и ингибируя его взаимодействие с поверхностными клеточными рецепторами, имеет сходные с инфликсимабом фармакокинетические характеристики. Отличительные особенности адалимумаба: препарат по структуре является полностью человеческим антителом, его можно вводить подкожно в амбулаторных условиях, в отличие от инфликсимаба, представляющего собой мышино-человеческие антитела, который вводят только внутривенно в условиях стационара. Вслед за этими препаратами перечень разрешенных к применению у больных с ревматоидным артритом иммунобиологических лекарственных средств в последние годы пополнился ритуксимабом и тоцилизумабом. Ритуксимаб, полученный благодаря генноинженерным технологиям, является анти-В-клеточным агентом (химерные мышино-человеческие моноклональные антитела), селективно связывающим и удаляющим В-клетки, несущие на своей поверхности СD (кластер дифференцировки) 20. Как было установлено в фундаментальных исследованиях, CD20+В-лимфоциты не только ответственны за синтез антител (РФ, анти-ЦЦП-АТ), но и являются антигенпрезентирующими клетками, секретируют цитокины, активируют Т-лимфоциты. Несмотря на разностороннюю патофизиологическую роль СD20+В-клеток, ритуксимаб показан в первую очередь при ревматоидном артрите, позитивном по РФ и/или анти-ЦЦП-АТ (около 75% больных). И, наконец, последним в арсенале ревматологов появился тоцилизумаб — гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с мембранной и растворимой формами рецепторов к интерлейкину-6. Препарат блокирует биологические эффекты этого провоспалительного цитокина, включая активацию Т- и В-клеток, синтез С-реактивного белка и других острофазовых белков, активацию остеокластов и резорбцию кости.

Все эти четыре препарата в последние годы активно используют в лечении больных с ревматоидным артритом, в том числе и в Киевском городском ревматологическом центре. Они действительно дают клинические и рентгенологические результаты, которые по скорости развития и выраженности эффекта трудно с чем-то сравнить, особенно при условии начала проведения лечения на ранних стадиях. К сожалению, при использовании некоторых из этих препаратов, особенно содержащих мышиный компонент антител, со временем уменьшается выраженность клинического ответа, что связано с синтезом антител на эти лекарственные средства. Иммунобиологические препараты существенно различаются по частоте развития и спектру побочных эффектов. В целом же наиболее серьезными являются инфекционные осложнения, в том числе реактивация туберкулеза.

Что касается подагры, то здесь нужно отметить три ключевых момента. Во-первых, доказана ведущая роль интерлейкина-1 в патогенезе как острого подагрического приступа, так и хронической артикулярной подагры. На Конгрессе ревматологов Европы были обнародованы сведения о клинических испытаниях иммунобиологических препаратов, инактивирующих интерлейкин-1. Проявив себя как высокоэффективные средства, они, возможно, займут определенное место в лечении пациентов данной категории. Во-вторых, важным с практической точки зрения достижением можно считать определение оптимального уровня мочевой кислоты в крови, что аргументировано хорошей доказательной базой. Как известно, подагрическое поражение суставов и почек, образование тофусов обусловлено повышенным уровнем мочевой кислоты в крови. Ранее показанием к началу проведения гипоурикемической терапии и контролю эффективности лечения являлся уровень этого метаболита в сыворотке крови, превышающий нормальные значения для здоровой популяции, разные для мужчин и женщин. Считалось, что достижения нормоурикемии было достаточно для профилактики обусловленных кристаллизацией уратов новых приступов артрита, образования уратных конкрементов в почках и роста тофусов. В настоящее время установлено, что для решения перечисленных задач, т. е. создания условий для растворения кристаллов и предупреждения их формирования, уровень мочевой кислоты в крови должен быть более низким, чем точка тканевого насыщения для мочекислого натрия (360 мкмоль/л). Именно этот уровень Европейская противоревматическая лига определила как целевой, при котором риск поражения почек и суставов сведен до «минимального оптимума». Теперь врач имеет надежный лабораторный ориентир, позволяющий оценивать адекватность гипоурикемической терапии. В-третьих, обновление диетических рекомендаций. Существовавшие для больных подагрой рекомендации по соблюдению низкопуриновой диеты до сих пор базировались на результатах клинических исследований 40-50-летней давности, весьма отдаленно соответствовавших современным критериям доказательной медицины. Перечень запрещенных и рекомендованных продуктов десятилетиями не претерпевал существенных изменений. За последние 5 лет были опубликованы результаты серии исследований, которые позволили пересмотреть или уточнить многие аспекты диетотерапии, изменили подходы к формулировке диетических рекомендаций, ограничений и запретов для больных с подагрой. Например, перечень нерекомендованных продуктов пополнился напитками, содержащими сахар и фруктозу, а также фруктовыми соками. При этом оказалось, что кофе не только не противопоказан, но даже обладает гипоурикемическим эффектом и снижает риск развития подагры на 60%. Протекторными диетическими факторами также являются витамин С и молочные продукты, содержащие мало жира. В отличие от прежних рекомендаций разрешено употребление вина, чая и богатых пуринами овощей (включая бобовые), которые не влияют на риск развития подагры.

Что касается информации, которую можно в последнее время найти во многих публикациях, связанной с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), и об их неблагоприятном воздействии при назначении пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы, а также новых наличии новых данных о безопасности и прогнозах при использовании селективных НПВП и об ограничениях применения препаратов этой группы к пациентам с какими-либо заболеваниями, то принципиально новых данных о проблеме безопасности применения НПВП не получено. В последние годы эти сведения дополняются и уточняются, но общая позиция остается такой же, как и была сформулирована после известных событий с одним из коксибов (рофекоксибом), которые, собственно, и инициировали интерес к проблеме безопасности НПВП в отношении сердечно-сосудистой системы. На сегодня подход к лекарственным средствам этой группы в сокращенном виде выглядит примерно так же, как и 5 лет назад: это симптоматические средства, которые следует применять в минимальных дозах и в течение очень короткого времени. При необходимости длительного лечения нужно стремиться делать перерывы в их приеме. Правда, из этого общего правила есть некоторые исключения. К примеру, для анкилозирующего спондилоартрита доказано наличие не только симптоматического, но и болезньмодифицирующего («базисного») действия НПВП, которое проявляется при длительном непрерывном приеме этих препаратов. Данное исключение существенно не нарушает стройность общей формулировки, смысловым стержнем которой является обеспечение максимальной безопасности лечения, поскольку пациенты с анкилозирующим спондилоартритом — это преимущественно лица молодого возраста, у которых побочные явления развиваются редко. В целом же проблема сердечно-сосудистой безопасности, по мнению некоторых специалистов, несколько преувеличена. Данные о повышении частоты инфаркта миокарда и инсульта у пациентов, принимающих НПВП, были получены в исследованиях с участием сотен тысяч, иногда — миллионов пациентов, и повышение частоты этих серьезных сердечно-сосудистых событий едва достигало статистически значимого уровня. Это были десятые доли процента — как в сравнительно небольших рандомизированных контролируемых исследованиях (VIGOR и APPROVe), или несколько процентов — как в крупных когортных обсервационных исследованиях. На популяционном уровне этот вопрос заслуживает внимания, рассмотрения и решения (что и было сделано в 2005 г.), в приложении же к конкретному пациенту эти риски в принципе незначительны. Они касаются, прежде всего, групп повышенного риска: лиц с уже диагностированной ИБС (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда) и цереброваскулярными заболеваниями (инсульт или эпизоды транзиторных ишемических атак в анамнезе), пациентов после аортокоронарного шунтирования или другого вмешательства на коронарных сосудах. Позиция в отношении пациентов после недавно выполненного шунтирования является наиболее жесткой: им противопоказаны все НПВП. У остальных названных категорий пациентов повышенный риск тромбоэмболических событий существует прежде всего при длительном приеме НПВП в высоких терапевтических дозах. Поскольку уточнение степени сердечно-сосудистого риска для отдельных препаратов, разных доз и длительности их приема требует проведения дорогостоящих длительных рандомизированных контролируемых исследований, пока что ограничились рекомендацией назначать пациентам с сопутствующей ИБС и цереброваскулярными заболеваниями параллельно с любым НПВП ацетилсалициловую кислоту в «кардиологических» дозах. Кстати, я совсем не уверен, что в случае изучения сердечно-сосудистой безопасности других длительно принимаемых лекарственных средств, особенно способных повышать артериальное давление (АД), не обнаружили бы аналогичную проблему. Ведь существует пока никем аргументированно не опровергнутая точка зрения, что повышение сердечно-сосудистого риска при использовании НПВП связано вовсе не с опосредованным через блокаду циклооксигеназы-2 изменением сосудисто-тромбоцитарного гомеостаза, а со способностью подавляющего большинства НПВП несколько повышать АД. Данные сравнительного статистического анализа свидетельствуют, что степень повышения частоты инфаркта миокарда и инсульта, наблюдающаяся при длительном приеме НПВП, очень близка к таковой при повышении АД, обусловленном другими причинами. Разумеется, это не относится к больным с острым повреждением стенки артериальных сосудов (шунтирование, стентирование коронарных и, вероятно, других сосудов), при котором роль изменения баланса активности циклооксигеназы-1 и -2 может быть действительно очень весомой.

Ожидания ревматологов в будущем

Теоретические разработки и уже начавшиеся клинические испытания подтверждают, что в ближайшие годы иммунобиологическая терапия останется основным направлением в ревматологии и внесет существенный вклад в клиническую практику. Проводится ряд исследований по разработке новых иммунобиологических агентов для лечения системной красной волчанки и других системных ревматических заболеваний. Преимуществом этого фармакотерапевтического направления является возможность селективного воздействия на тонкие звенья патогенеза ревматических заболеваний без развития генерализованной иммуносупрессии. Если до сих пор мишенью для препаратов этой группы были ключевые провоспалительные цитокины и активированные клетки, то сейчас уже разрабатываются лекарственные средства, действие которых направлено на нейтрализацию так называемых сигнальных молекул, ответственных за активацию рецепторов и передачу стимулирующего импульса от одной клетки к другой. То есть целью воздействия становятся еще более тонкие, еще более ранние этапы иммунопатологического процесса. Это наиболее перспективное направление в ревматологии, которое обещает дать наилучшие результаты, в первую очередь в плане безопасности лечения. Следует отметить, что иммунобиологические препараты являются и, очевидно, будут в дальнейшем достаточно дорогостоящими. К сожалению, в странах, где отсутствует система страховой медицины, расходы на приобретение таких препаратов ложатся на плечи больных и в результате подавляющее большинство из них не могут получать эти средства. Например, в Европе, Австралии и Северной Америке доля больных с ревматоидным артритом, которым назначают биологические базисные препараты, колеблется от 20 до 40%, с анкилозирующим спондилитоартритом — от 40 до 80%. В нашей стране это десятые доли процента. Так что, с одной стороны, прогресс в этом направлении радует, а с другой — несколько озадачивает, поскольку все издающиеся в последние годы международные рекомендации по ведению таких больных ориентированы именно на использование этих новых терапевтических подходов. И отечественные специалисты, к сожалению, не имеют возможности их в полной мере реализовать, не говоря уже о том, чтобы собственными данными пополнять международные регистры, участвовать в совершенствовании стратегии ведения таких пациентов. В контексте обсуждаемой проблемы своего рода «отдушиной» как для специалистов, так и для больных является участие в клинических исследованиях. Учитывая высокую эффективность биологических агентов, дизайн проведения клинических испытаний стал достаточно гуманным. Во-первых, пациенты в ходе исследования получают либо традиционный базисный препарат, либо его комбинацию с иммунобиологическим агентом. В последнее время проводятся исследования, в которых сравнивают эффективность генерического и брендового биологического препарата или нового и уже традиционно применяемого, то есть группа плацебо вообще не предусмотрена. Во-вторых, во многих подобных исследованиях после закрытой фазы пациент при желании (а таких оказывается подавляющее большинство) может перейти в открытую фазу, где будет бесплатно получать эффективный иммунобиологический препарат до тех пор, пока он не будет зарегистрирован в стране. В некоторых случаях это продолжается в течение 5 лет и более, и пациенты с большой тревогой ждут момента регистрации препарата, понимая, что не смогут приобрести его в аптеке. Тем не менее, несмотря на все сложности, мы являемся свидетелями и в меньшей, чем того бы хотелось, степени — участниками революционных изменений влечении ревматических заболеваний. Как говорил А. Конан Дойл, не так важно, где мы находимся, главное — в каком направлении движемся.

О.Б. Яременко