Медицина / Патология / Патология (статья)

Врожденная краснуха

Врожденная краснухаПервое детальное описание краснухи представил в 1754 году Baillou, который дал этому заболеванию название «rubiola». Примерно в это же время в разных странах появилась серия работ, посвященных «rothein», - в Германии, «rosalia» - в Италии. На сходство клинических проявлений этих заболеваний, которые были описаны под разными названиями, в 1759 году обратил внимание P.G. Werlhaf, который доказал, что в этих случаях речь идет об одну и ту же патологию. Но в то время краснуху рассматривали как атипичный, гибридный вариант кори или скарлатины. В 1834 году Wagner выразил мнение о самостоятельной нозологической форме, но поддержки его теория среди коллег не получила. И только в 1881 году на международном медицинскому конгрессе в Лондоне было принято решение о признании краснухи как самостоятельной патологии. Вариабельность высыпания при этом заболевании, которое напоминает скарлатинозный или коревой, объясняли особенностями реакции организма. Но очень долгое время с этим не соглашались много клиницистов, а известный педиатр Н.Ф. Филатов в своем курсе лекций до начала XX века подчеркивал связь «новой» болезни с корью и скарлатиной, называя их соответственно «коревая краснуха» и «скарлатинозная краснуха» (последняя даже имела название «болезнь Филатова-Дюкса», или «четвертая болезнь»).

Краснуха долго не привлекала к себе должного внимания, поскольку, несмотря на значительную контагиозность, течение болезни, как правило, было легким и, как считалось, не сопровождалась тяжелыми последствиями.

Отношение к краснухе как к «невинному» заболеванию существенно изменилось в 1942 году работы австралийского офтальмолога N. Gregg. Он установил, что у женщин, которые перенесли в ранний период беременности краснуху, значительно чаще рождались дети с врожденной катарактой и другими недостатками глаз. Связь недостатков развития плода с краснухой после этого сообщения стали изучать в 1950-х годах. Было доказано не только существование такой связи, но и определена зависимость между характером и частотой врожденной патологии, а также сроками инфицирования плода. До этого времени уже были получены доказательства существования не только приобретенной, но и врожденной краснухи. Были приняты меры предупреждения заражения плода путем введения беременным, больных краснухой, иммуноглобулин, приготовленный из плазмы крови людей, которые перенесли заболевание. Этот метод позволил снизить частоту врожденных дефектов, но не дал гарантии полной безопасности.

В 1962 году одновременно две группы исследователей, которыми руководили R.D. Parkman и T.H. Weller, выделили вирус краснухи. Детальное изучение его свойств позволило в 1970 году C.H. Andrewes отнести его к семейству тогавирусов.

Краснуха относится к числу распространенных заболеваний. Легкое течение заболевания, длительное выделение вируса, при некоторых формах болезни – нередко минимальные клинические проявления, благодаря чему больной человек не теряет активность и, как следствие, не обращается к врачу, продолжая распространять инфекцию, обеспечивая возможность длительной циркуляции вируса и его переноса на значительные расстояния.

Большинство людей успевают перенести краснуху преимущественно в легкой форме еще в детстве. Однако для женщин детородного возраста, которые не болели краснухой, эта болезнь представляет серьезную проблему. Этот факт очень уверенно доказала эпидемия краснухи в 1964 году в США, во время которой было инфицировано более 12 млн человек, а дефекты развития, обусловленные внутриутробным заражением, были выявлены у 30000 новорожденных. С 1969 года в США вакцинация против краснухи включена в график обязательных прививок, что способствовало практически исчезновению случаев врожденной краснухи и одиночными случаями заболевания взрослых.

Этиология

Возбудитель краснухи – вирус, который содержит РНК, который относится к семейству Rubivirus семейства Togaviridae. Это семейство объединяют оболочковые вирусы (toga – плащ).

Вирус краснухи – единственный представитель семейства Rubiviridae, который не вступает в общие серологические реакции с другими вирусами семейства. От других тогавирусов он отличается и тем, что содержит нейроминидазу. Вирус имеет сферическую форму, его диаметр – примерно 60 нм, является нуклеокапсидом с икосаэдрическим типом симметрии диаметром 30 нм. Геном вируса краснухи представлен позитивной нефрагментированной однониточной РНК с молекулярной массой 3•103 МД и коэффициентом седиментации 40 S. Вирус окружен суперкапсидом, на поверхност которого есть гликопротеиновые шипы Е1 и Е2 длиной до 10 нм, которые обеспечивают рецепцию вируса на клетки-мишени и проникновение его в середину этой клетки. Гликопротеин обладает гемагглютинирующими свойствами.

Известно три структурных белка: белки нуклеокапсида С и два – гликопротеидов Е1 и Е2. Структурные белки транслируются с субгеномной иРНК с коэффициентом седиментации 24 S.

В клетку-мишень организма вирус краснухи проникает методом эндоцитоза. В цитоплазме клетки происходит «раздевание» вируса (разрушение нуклеокапсида) и освобождение геномной РНК. В дальнейшем вирус полностью покоряет метаболизм инфицированной клетки, превращая ее в «фабрику вирусов», где и происходит активная репликация вирусных нуклеокапсидов. На заключительном этапе нуклеокапсид, проходя сквозь клеточную мембрану, оборачивается участком этой мембраны и отделяется от клетки, превращаясь в замкнутую внешнюю оболочку (суперкапсид).

Вирус краснухи однородный, не имеет типов и подтипов. Выделяют штаммы, которые незначительно отличаются по уровню вирулентности и патогенности (например, некоторые из них могут проявлять тератогенные свойства при заражении кроликов), но это не влияет на их антигенные свойства и серологическую дифференциацию.

Вирус относительно неустойчивый в окружающей среде. При комнатной температуре разрушается через несколько часов, при кипении – через несколько минут. Плохо переносит высушивание, действие прямых солнечных лучей, растворителей и детергентов, но хорошо сохраняется при замораживании (несколько лет при температуре -70°C). Не чувствительный к действию антибиотиков.

Кроме человека, к действию вируса чувствительны обезьяны и кролики, которых используют для воспроизведения и изучения экспериментальной инфекции. На искусственных питательных средах вирус не растет. Для его выделения могут быть использованы культуры клеток, но взаимоотношения вируса краснухи и  культур клеток отличаются независимо от их природы. Наблюдают два типа реакций:

- В культурах клеток амниона человека, почек обезьян, VERO и почек кроликов возникает характерный цитопатический эффект – дегенерация пораженных клеток, появление гигантских многоядерных клеток.

- Размножение вируса краснухи в других культурах клеток не сопровождается цитопатическим действием, однако четко проявляются интерфероногенные свойства вируса. Поэтому если в культуру, которая была заражена вирусом краснухи, через 7-10 дней внести какой-либо другой вирус, который в обыкновенных условиях проявляет цитопатическое действие в данной культуре, то такие изменения не разовьются, поскольку среда будет содержать интерферон, производство которого индуцирует вирус краснухи. На этом принципе и обосновывается реакция интерференции вируса.

Эпидемиология

Краснуха – типичный антропоноз. Источником инфекции является больной человек (даже при отсутствии клинических признаков) и носители вируса. Выделять вирус в окружающую среду человек начинает еще в инкубационном периоде, за 1-2 недели до появления высыпаний. Выделение вируса прекращается через 2-3 недели от начала высыпаний, продолжаясь, таким образом, тогда, когда человек считает себя абсолютно здоровым. Чем легче течение заболевания, тем, как правило, более короткий период выделения вируса. Особенно длительным период выделения вируса краснухи бывает в случае врожденной краснухи (до 1,5-2 лет и более), при этом вирус содержится не только в слизи и мокроте носоглотки, но и в моче и испражнениях.

Краснуха – высококонтагиозное заболевание, которое обуславливает быстрое ее распространение в детских не иммунных коллективах. Большинство случаев заболевания приходится на детей возрастом до 7 лет, а до периода совершеннолетия уже не меньше чем у 80-85% человек в крови присутствуют явные специфические противокраснушные антитела.

Течение заболевания возможно в виде манифестных и субклинических форм. Чем старше человек, тем легче у него течение краснухи, поэтому соотношение манифестных и субклинических форм у детей составляет 1:1,5, у взрослых – 1:5-6.

Основной путь передачи инфекции – воздушно-капельный. Для краснухи характерна сезонность – зима и ранняя весна, поскольку в этот период вирус способен длительное время сохраняться в окружающей среде, а общение людей в закрытых помещениях более тесное. Выделение вируса с мочой, испражнениями и носоглоточной слизью не исключает возможность распространения инфекции контактно-бытовым путем, особенно в закрытых детских коллективах, однако этот путь передачи инфекции имеет значительно меньшее значение.

Способность вируса краснухи проникать сквозь плаценту, определяет еще один очень важный путь инфицирования – вертикальный (трансплацентарный). Передача инфекции от больной матери ребенку возможна на всех этапах беременности, но особенно опасно для плода инфицирование в 1-й триместр беременности.

Перенос заболевания, даже при условии его течения в легкой или субклинической форме, оставляет постоянный иммунитет. Однако это обусловлено не сохранением вируса в организме (как уже было сказано, длительное носительство, до 2 лет и более, возможно только при врожденной краснухе), а, скорее всего, повторными заражениями, которые практически неминуемы на протяжении жизни человека и играют роль бустерной иммунизации. Клинические проявления при этом отсутствуют.

Классификация

Краснуха бывает приобретенная и врожденная.

А. Приобретенная краснуха

По типу:

1. Типичная.
2. Атипичная:

- с изолированным синдромом экзантемы;
- с изолированным синдромом лимфаденопатии;
- стертая;
- бессимптомная.

По тяжести:

1. Легкая форма.
2. Средней тяжести форма.
3. Тяжелая форма.

Критерии тяжести:

- выраженный синдром интоксикации;
- выраженность местных изменений.

По течению (по характеру):

1. Гладкая.
2. Негладкая:

- с осложнениями;
- с наслоением вторичной инфекции;
- с обострением хронических заболеваний.

Б. Врожденная краснуха

1. «Малый» краснушный синдром (поражение органов зрения и слуха, сердца).
2. «Большой» краснушный синдром (поражение разных органов и систем).

Патогенез

Патогенез краснухи, как приобретенной, так и врожденной, до конца не определен.

В случае постнатального заражения вирусы с каплями слюны и слизи попадают на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. Уже на самом раннем этапе часть вирусов попадает в кровь, что приводит к активации клеточного и гуморального иммунитета. При этом вирусы могут проникать в лейкоциты (лимфоциты), где их можно выявить еще за 1 неделю до проявления клинических симптомов, а иногда и раньше. Поражение лейкоцитов является одной из причин формирования достаточно характерной для краснухи лейкопении. Но основная масса вирусов лимфогенно попадает в региональные лимфатические узлы, учитывая особую тропность вируса к лимфатической ткани, где происходит его активное размножение и накопление. Поэтому, уже в конце инкубационного периода можно выявить увеличение затылочных лимфатических узлов.

В конце инкубационного периода вирусы все в большем количестве начинают поступать в кровь, формируя большую вирусемию, разносятся по всему организму, особенно проникая в молодые клетки, которые делятся. Показателем генерализации инфекции является выявление вируса не только в слизи носоглотки, а и в моче и испражнениях (за несколько дней до появления высыпаний). Высыпания нередко являются единственным и основным клиническим проявлением краснухи, именно с момента появления высыпаний как правило начинается отсчет дней заболевания. Единого мнения по генезу высыпания нет. Одни исследователи считают, что высыпание – это результат непосредственного действия вируса на клетки кожи, что обусловлено его дерматотропностью (в доказательство этого приводят возможность выделения вируса из кожных высыпаний). Другие – настаивают на иммунном генезе высыпаний и появления их в результате действия циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), обращая внимание на то, что с момента появления высыпаний вирусы в крови не выявляют, однако в это время определяют ЦИК. Доказано, что в лимфоцитах и моноцитах периферической крови вирус иногда может персистировать на протяжение 1-4 недель. Установлена роль ЦИК в формировании такого осложнения краснухи, как артрит.

Антитела (IgM), которые нейтрализуют вирус, выявляют у больных краснухой очень рано – уже на 2-3-е сутки после появления высыпаний. Они достигают максимальной концентрации через 3-4 недели и исчезают через 2-3 месяца (но иногда сохраняются до 12 месяцев). После исчезновения высыпаний (конец 1-й недели) появляются IgG, которые производят в дальнейшем длительную (на протяжении многих лет) противовирусную защиту. Другие антитела, которые обеспечивают освобождение организма от инфекции (комплемент связывающие, агглютинирующие антитела и др.), выявляют позже. Но достоверных данных про характер и степень корреляции разных антител, которые определяют в разных серологических реакциях (нейтрализации, гемагглютинации, связывающего комплемента), и разных антител, которые обеспечивают защиту от заражения, отсутствуют.

Освобождение организма от вирусов обеспечивает также IgA в зоне проникновения вируса. Он же в дальнейшем может защитить организм от реинфекции на протяжении нескольких лет (но иногда сохраняется на всего протяжении 3-4 недель). У людей, у которых иммунитет сформировался в результате парентеральной вакцинации, а не природным путем (после перенесенного заболевания), IgA отсутствует, что является причиной высокой вероятности повторного инфицирования. Значительную роль в очищении организма от вируса краснухи принадлежит клеточно-индуцированному иммунитету, признаки активизации которого наблюдают уже через 1 неделю после заражения, а иногда и на 5-7 день, т.е. немного раньше, чем реакцию, которая характеризирует состояние специфического гуморального иммунитета. На фоне острой вирусной инфекции определяют снижение выраженности кожных реакций, что особенно нужно учитывать в случае проведения туберкулиновых тестов, которые могут быть негативными на протяжении 30 дней и более.

Свои особенности имеет реинфекция при заражении вирусом краснухи. Принято считать, что перенесенная инфекция обеспечивает в дальнейшем пожизненный иммунитет за счет специфических антител. Механизм формирования защиты достаточно сложный, тем более что относительно длительная персистенция вируса (на протяжении 1-2 лет) возможна только при условии врожденной инфекции, в других случаях, даже при наличии иммунодефицита, длительность сохранения вируса в организме не превышает 3-4 недель. Поэтому высокие титры антител могут сохраняться на протяжении нескольких лет, потом постепенно снижаться. Повторное инфицирование, которое происходит на фоне частично сохраненного иммунитета, выполняет роль бустера – происходит быстрая активация клеточного и гуморального иммунитета, который защищает организм. Как правило, возбудители обезвреживаются в зоне вторжения еще до попадания в кровь, но даже если им удается проникнуть в кровяное русло, они быстро обезвреживаются в зоне вторжения имеющимися антителами. О реинфекции можно судить не по клеточным проявлениям (как правило, они отсутствуют), а только по наростанию титров специфическихантител класса IgG, тогда как IgM на повторное заражение не реагирует.

Течение заболевания легкое, часто – субклиническое (особенно у взрослых). Тяжелые осложнения случаются очень редко и обусловлены, главным образом, действием ЦИК на синовиальные оболочки (артрит) и сосуды (геморрагический синдром). Усиливает геморрагические проявления (вплоть до явлений тромбоцитопенической пурпуры) характерная для краснухи тромбоцитопения.

Врожденная краснуха

Врожденная краснуха развивается у плода, если беременная переносит острую краснушную инфекцию. Следует отметить, что именно острая инфекция особенно опасна для плода. Длительное время продолжались дискуссии относительно того, опасна ли для плода реинфекция и беременной. Сегодня существуют достаточно убедительные доказательства того, что в этой ситуации риск инфицирования плода минимальный, хотя и возможный, даже в случае субклинического течения заболевания.

При внутриутробном заражении механизм повреждения плода имеет многофакторный характер:

- попадание вируса в плаценту на фоне вирусемии и его размножение приводит к повреждении ее тканей, сосудов, формированию мелких зон некроза, в результате чего нарушается трофика плода и возникает гипоксия его тканей;

- проникновение вируса в ткани плода по системе кровеносных сосудов из плаценты обуславливает инфицирование. Вирус краснухи имеет особенный тропизм к клеткам, которые делятся, создавая благоприятные условия для размножения вируса с наиболее четким поражением клеток, в которых особенно активно происходит деление. Именно поэтому характер дефектов развития плода будет в значительной степени определяться тем, в период формирования каких органов происходит его заражение (в случае заражения на 4-6-й неделе чаще всего формируется разная патология глаз, на 5-10-й неделе – сердца, на 3-11-й неделе – мозга, на 7-10-й неделе – органы слуха);

- инфицированные вирусом краснухи фибробласты производят так называемый ингибитор клеточного роста, в результате чего нарушается нормальное развитие плода и происходит неравномерный рост тканей в отдельных его органах;

- возможны хромосомные повреждения, которые могут проявится и в более поздние сроки после рождения ребенка.

Раньше существовало мнение, что плод, инфицированный вирусами, в том числе и краснухи, теряет способность к созданию интерферона – достаточно значительного защитного фактора. Однако доказано, что инфицированный плод сохраняет способность создавать α-интерферон уже с 7-й недели развития (Lebon P. et al., 1985).

Многофакторное неблагоприятное влияние на плод, которое оказывает вирус краснухи, не может быть даже частично нейтрализован материнскими антителами: IgM через плаценту не проходят. На протяжении I триместра беременности содержание IgG в крови плода резко возрастает, что, в значительной степени, объясняет его меньшую уязвимость, а в середине II триместра плод уже способен производить антитела. Поэтому частота его инфицирования в значительной степени определяется сроком беременности в момент заражения: в первые 8 недель она составляет 60-100%; на 9-12 неделе – 15-50%; после 12 недель – 7-12%.

Первичная субклиническая краснуха у взрослых (наиболее распространенный вариант течения) как правило остается нераспознанной, а риск возникновения плодя является очень высоким. Вот почему обследование женщин на наличие у них антител против краснухи желательно проводить уже во время первого посещения женской консультации, на самых ранних сроках беременности, когда можно определить тактику ее ведения.

Если внутриутробное заражение произошло в более поздние сроки, то созданные собственные IgM выявляются при рождении и сохраняются на протяжении первых 6-8 месяцев жизни ребенка (иногда дольше). Таким образом, наличие у новорожденных специфических антител класса IgM – показатель перенесенной внутриутробной краснухи. В дальнейшем на протяжении многих лет может выявляться высокий уровень антител класса IgG, что свидетельствует о длительном антигенном раздражении. Длительное (1-2 года и более) выделение вируса слизью носоглотки и мочой подтверждает наличие вирусной персистенции в это время. Про значительное иммунное раздражение свидетельствует и гипер-гамма-глобулинемия.

Клиника

Инкубационный период краснухи составляет 11-24 дня. В этот период клинические проявления отсутствуют, хотя вирус в значительном количестве уже выявляется в слизи носоглотки.

Продромальный период, с которого начинается клиника краснухи, часто остается незамеченным из-за его непродолжительности – от нескольких часов до 1-2 суток. В этот период возможны легкий озноб, сонливость, иногда першение в горле, покашливание, легкий ринит. Взрослые незначительному общему дискомфорту в основном не уделяют внимание и первым днем заболевания считают день появления высыпания. Фактически это означает уже разгар болезни.

Еще одним клиническим синдромом краснухи является лимфаденопатия, которую выявляют даже чаще, чем характерное высыпание на коже. Увеличение лимфатических узлов, которое возникает еще в продромальном периоде, сохраняется на протяжении нескольких недель после исчезновения остальных клинических проявлений. Существует даже поговорка: «Лимфаденопатия – первый и последний симптом краснухи».

Выраженность интоксикации при краснухе не значительная, даже в период разгара заболевания – на фоне высыпания. Но у некоторых больных интоксикация может быть значительной – температура тела уже в продромальном периоде может достигать 38-39,5°C. При отсутствии осложнений у больных к моменту исчезновения высыпания нормализуется температура тела, сон, аппетит и общее состояние.

Клинические проявления врожденной краснухи, как и стабильность нарушений, которые возникают, определяются периодом инфицирования плода. В двухтомном руководстве G. Mandell et al. (2000) с ссылкой на L. Cooper (1975) описан характер нарушений у плода при врожденной краснухе (таблица).

Спектр поражений (расширенный синдром врожденной краснухи) достаточно большой (см. таблицу). Устойчивые (постоянные) врожденные повреждения плода формируются преимущественной в случае заражения в I триместре беременности. Хромосомные нарушения, как правило, выявляют уже после рождения ребенка, в процессе его роста и развития. Транзиторные нарушения характерны для более позднего, незадолго до родов, заражения плода. Чем раньше произошло заражение, тем более грубые, а нередко и комбинированные нарушения возникают у плода. Описаны нарушения слухового аппарата, которые приводят к глухоте, задержке развития зубов и костей скелета (в том числе черепа – «волчья пасть»), аномалии почек, «заячья губа», микроцефалия.

В случае внутриутробного инфицирования плода длительно сохраняется состояние угнетенного иммунитета (клеточного и гуморального), что также негативно влияет на рост и развитие ребенка.