Медицина / Физиология / Физиология (статья)

Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты. Часть 3

ЭритроцитПРОДОЛЖЕНИЕ. НАЧАЛО ЗДЕСЬ:

Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты. Часть 1

Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты. Часть 2

Полноценный метаболизм железа – высокоорганизованный процесс, проходящий в замкнутой системе: почти все содержащееся в гемоглобине и других железосодержащих белках железо при их распаде высвобождается и вновь утилизируется (повторно используется) (см рис 12). Метаболизм железа в организме очень динамичный, несмотря на то, что ежедневно абсорбируется и выводится из организма очень малое количество этого элемента.

Рисунок 12. Метаболизм железа

Метаболизм железа делится на 5 фаз (этапов):

1 фаза – усвоение (всасывание) в кишечнике
2 фаза – транспорт железа в ткани
3 фаза – утилизация железа тканями
4 фаза – депонирование железа
5 фаза – выведение (экскреция) и потеря железа

Фаза 1 – Усвоение в кишечнике

Железо может усваиваться ворсинками верхнего отдела тонкой кишки в виде гема и в негемовой форме. Полноценный рацион питания должен содержать 5-10 мг железа (гемового и негемового), при этом организм усваивает только 1-2 мг. В желудке железо ионизируется, вступая в комплекс с компонентами желудочного сока. При поступлении в двенадцатиперстную кишку и проксимальный отдел тощей кишки 1-2 мг железа попадает в кровь (количество усвоенного железа также зависит от потребностей организма).

В метаболизме железа важную роль играют энтероциты – высокоспециализированные клетки эпителиального слоя двенадцатиперстной кишки, координирующие абсорбцию и транспорт железа ворсинками кишечника. Обеспечение баланса железа в организме связано с жизненным циклом энтероцитов, который начинается с родоначальных молодых клеток в крипте (кишечные крипты – углубления собственной пластинки слизистой оболочки в виде трубочек) и формирования зрелых энтероцитов на кончиках ворсинок. В энтероцитах программируется синтез новых протеинов, участвующих в процессе абсорбции, депонирование и транспорт пищевого железа.

Процесс усвоения железа регулируется протеинами энтероцитов:

1. Дуоденальный цитохром B (DcytB) – обладает феррооксидазной активностью, переводит 3-валентное железо в 2-валентное (транспертер ионов 2-валентных металлов DMT-1).
2. Ферропортин (ferroportin 1, FPN 1, гемовая оксидаза) – протеин, отвечающий за перемещение 2-валентного железа к базолатеральной мембране, откуда Fe переходит во внутренние эпителиальные клетки. Из эпителиальных клеток железо попадает в кровь или объединяется с апоферритином, образуя ферритин, который затем экскретируется из организма со спущенными клетками кишечного эпителия.
3. Гефестин с ферропортином участвуют в перемещении Fe через мембрану эритроцита, при этом окисляют железо в 3-валентное (трансферрин вступает в связь только с 3-валентным железом). Гефестин имеет сходство с медь-содержащим гликопротеином церулоплазмином, который также обладает феррооксидазной активностью и участвует в регуляции уровня экспортируемого железа из клетки в кровь (отвечает за насыщение апотрансферрина железом и преобразование его в трансферрин).
4. IRE и IRP. При избытке Fe железорегуляторный протеин не вступает в связь с железоответственным элементом, синтез рецепторов трансферрина снижается, в результате чего железо не проникает в кровь и ткани. В случае дефицита железа IRP связывается с IRE, экспрессия рецепторов трансферрина в дуоденальном крипте повышается, степень усвоения железа в увеличивается, при этом содержание дуоденального ферритина снижается. Высокий уровень содержания железа вызывает деградацию IRE и DMT (транспортер 2-валентных металлов).
5. Гепцидин (антимикробный пептид) – железорегуляторный гормон печени – пептид, обладающий антимикробными свойствами, состоящий из 25 аминокислот, образующийся в гепатоцитах (клетках печени). Гепцидин является ключевым модулятором внеклеточной концентрации железа, универсальным гуморальным регулятором метаболизма железа (отрицательный регулятор транспорта железа). При избыточном содержании железа синтез гепцидина повышается, а в случае развития анемии – снижается (при снижении уровня гепцидина увеличивается быстрый захват железа из макрофагов и медленный захват железа из кишечника).
6. Фактор высокого железа (High Fe, HFE) – трансмембранный протеин семейства белков основного комплекса гистосовместимости класса 1, который обладает способностью связывать рецепторы трансферрина с высокой аффинностью, близкой к трансферрину, тем самым блокируя возможность трансферрина вступать в соединение со своим рецептором, снижающим возможность транспорта железа к тканям.

В организм железо поступает через слизистую оболочку кишечника, адсорбируясь энтероцитами из поступившей пищи. В кишечнике постоянно происходит процесс обновления энтероцитов, которые из складок слизистой оболочки перемещаются к вершине ворсинок примерно за 24-36 часов, после чего постепенно отторгаются в просвет кишечника. То есть, суммарное время жизнедеятельности энтероцитов составляет примерно 48-72 часов. На апикальной мембране энтероцитов располагаются транспортные, регуляторные и вспомогательные белки, которые обеспечивают адсорбцию, трансформацию и перенос гема и негемового железа в клетку. Пограничная область и базальная мембрана энтероцитов – носители транспортеров и медиаторов перехода железа в кровь с участием трансферриновых рецепторов, ферропротеина и фактора высокого железа, где Fe пребывает в связанном с трансферрином транспортном комплексе. Железо, которое не экспортируется в кровь, удаляется из организма при слущиавании энтероцитов.

Процесс регуляции абсорбции железа проходит на апикальной и базолатеральной мембранах. При этом апикальная мембрана способна поглощать гем и Fe²⁺ из пищи и воды, а базолатеральная мембрана выступает в роли медиатора перехода Fe во внутренние эпителиальные клетки для дальнейшего его использования. Избыточное железо не экспортируется в кровь и выводится из организма при слущивании внутреннего эпителия.

Апикальная поверхность энтероцитов связывает Fe³⁺ из муцина с дуоденальным цитохромом B (DcytB) – ферриредуктаза, способная восстанавливать Fe³⁺ до Fe²⁺, в результате чего становится возможен транспорт железа при участии транспортера ионов двухвалентных металлов (DMT-1).

Транспортер ионов двухвалентных металлов является представителем большого семейства протеинов, способных транспортировать разные 2-валентные ионы металлов. Однако основная функция DMT-1 – трансмембранный транспорт Fe²⁺. В организме человека этот белок кодируется геном SLC11A2. Уровень экспрессии DMT-1 в энтероцитах крипт зависит от количества железа в организме в целом. Информация передается в энтероциты с железотрансферриновым комплексом через базолатеральную мембрану путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. При этом программируется уровень активности энтероцита в отношении его способности к поглощению железа. Запрограммированная информация сохраняется на протяжение всего периода жизнедеятельности клетки. Вероятно, на базолатеральной мембране энтероцита находятся рецепторы свободные от железа и нагруженные металлом трансферрина, регулирующие выход и вход трансферрина соответственно. При снижении уровня внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, которые мигрируют к вершине ворсинок, начинают усиленно синтезировать DMT-1, что приводит к усилению захвата железа. Этот процесс зависит от протеина гемохроматоза HFE.

HFE (белок гемохроматоза) у человека кодируется геном HFE, расположенного на коротком плече хромосомы 6, локусе 6p21.3. Белок, кодируемый этим геном, является мембранным протеином, способного связывать p2-микроглобулин. Ученые полагают, что этот протеин контролирует процесс усвоения железа в кишечнике путем взаимодействия рецепторов трансферрина с трансферрином. Ген HFE экспрессируется в энтероцитах крипт дуоденома, где он располагается преимущественно интрацеллюларно и ассоциирован с рецепторами трансферрина TfR. Этот комплекс отвечает за регуляцию интенсивности усвоения железа в кишечнике.

Мутация гена HFE приводит к нарушению трансферрин-опосредованного захвата железа энтероцитами в дуоденальной области, что является причиной формирования ложного сигнала о дефиците железа в организме. В результате повышается секреция железосвязывающего протеина DMT-1 в ворсинках энтероцитов и, соответственно, повышенному захвату железа (при этом возникает риск развития гемохроматоза).

Исследования показали, что перенос Fe и других 2-валентных ионов металлов посредством DMT-1 является pH-зависимым. Но точный механизм регулирующего действия pH неизвестен.

Второй путь транспорта железа в кишечнике касается только Fe3+ и происходит при участии ключевого протеина мобилферрина (mobilferrin). При дефиците железа DMT-1 и мобилферрин сосредотачиваются на апикальной поверхности микроворсинок. В энтероцитах железо связывается и хранится в виде ферритина, который может либо дальше усваиваться организмом, либо экскретироваться путем слущивания эпителиальных клеток. Квота железа, необходимая для метаболизма в тканях организма, передается через базолатеральную мембрану энтероцита.

Фаза 2 – Транспорт железа в ткани

Ключевую роль в контроле уровня железа в крови выполняют два белка – гепцидин и ферропортин – путем взаимодействия, которое называют «ось гепцидин-ферропортин». Ось гепцидин-ферропортин – ключевой механизм регуляции метаболизма железа. Соотношение этих протеинов регулирует процесс выделения железа из клетки и его депонирование. Единственная известная на сегодняшний день молекулярная мишень влияния гепцидина – белок ферропортин, выполняющего функцию трансмембранного канала, посредством которого происходит транспорт Fe из крови в клетку. При повышении концентрации железа в крови повышается уровень гепцидина, что ингибирует процесс усвоения железа в кишечнике и высвобождение резервного железа.

В организме человека за транспорт и депонирование железа отвечает группа протеинов – сидерофилины, к которым относятся негемовые гликопротеины: трансферрин плазмы крови и лактоферрин молока и многих других секретов, в которых он представлен протеиновым компонентом гранул полиморфно-ядерных лейкоцитов). Сидерофилины объединяет наличие двух участков связывания 3-валентного железа.

К энтероцитам подходит p-глобулин (трансферрин). В норме содержание трансферрина в крови – 250 мг/дл. Каждая молекула трансферрина способна переносить 1-2 иона железа; то есть, в нормальном состоянии трансферрин способен связывать примерно 250-400 мг железа на 100 мл плазмы крови. Способность трансферрина связывать железо называют «общая железосвязывающая способность сыворотки крови». Так железо попадает в кровь (сывороточное железо), потом в органы депонирования (печень, селезенку). Затем железо в виде апотрансферрина может возвращаться обратно в кровь (апотрансферрин – 1-цепочный протеин, состоящий из 700 аминокислот, способный связывать железо). В нормальном состоянии уровень насыщения трансферрина железом составляет примерно 25-40% - 1/3 от общей железосвязывающей способности.

Фаза 3 – Утилизация железа тканями

В организме человека содержится примерно 3-5 г железа, которое распределено следующим образом:

- 65% всего железа организма содержится в гемоглобине (хромопротеид)
- примерно 25% (от 15 до 30%) – депонированные формы железа (гемосидерин, ферритин)
- 3,5% - миоглобин
- 0,5% – тканевые ферменты
- 0,1% - сывороточное железо

Фаза 4 – Депонирование железа

Ферритин – лабильный пул железа – растворимая нетоксичная форма в протеиновой оболочке (апоферритин), присутствующая в цитозоле практически всех клеток организма; период полураспада – примерно 60 часов. Ферритин является легкодоступным резервом для синтеза железосодержащих соединений. Основная часть ферритина находится в костном мозге и ретикулоцитах. Одна молекула ферритина может связывать до 4500 атомов 3-валентного железа. Также он является белком острой фазы воспаления – его уровень повышается при неопластических и инфекционных процессах, во время беременности. Концентрация 1 мкг/л ферритина в крови соответствует 10 мкг депонированного железа (отметим, что этот показатель не информативен при лечении, так как терапия препаратами железа в течение 3 недель или парентеральное введение декстрана железа в течение нескольких дней приводит к повышению концентрации ферритина в крови до нормальной и высокой).

В печени и селезенке (в лизосомах в основном макрофагов) железо вступает в связь с нерастворимыми субстратами, образуя гемосидерин (деградированный ферритин) – нерастворимая форма депонированного железа, которая является конечным продуктом метаболизма железа (без протеиновой оболочки).

Лактоферрин, который высвобождается при дегрануляции полиморфно-ядерных лейкоцитов, поглощается макрофагами после связывания с железом, находящемся в участках инфицирования. Также лактоферрин способен связывать избыточное железо в кишечнике. Грудное молоко содержит ненасыщенный лактоферрин, таким образом обеспечивая ингибирование развития железозависимых микроорганизмов (бактероиды, сальмонеллы, клостридии, микобактерии, эшерихии, стафилококки).

Фаза 5 – Выведение (экскреция) и потеря железа

Из организма человека железо выводится с калом, мочой, потом, путем слущивания эпителиальных клеток кишечника, отрастания ногтей и волос. Общая потеря железа организмом не зависит от пола и составляет примерно 1 мг/сут (у женщин в период менструации – 2-3 мг/сут).

ПРОДОЛЖЕНИЕ ЗДЕСЬ: Эритропоэз: Гемоглобин и Эритроциты. Часть 4