Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Противовирусное лечение гриппа

ГриппГрипп является одной из важных мировых проблем человечества, важным составляющим которой является не только медицина, но и политика, фармацевтический бизнес и даже геополитика.

В данной статье грипп будет рассмотрен преимущественно в значительно узком аспекте – чисто медицинском и только с позиции диагностики и лечения. Однако в данном аспекте проблема гриппа достаточно расширена благодаря нам самим, так как очень часто под термином «грипп» объединяют все острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ), экстраполируя определенные положения, свойства гриппа, на все ОРВЗ, и самое главное, - наоборот. Это справедливо во многих случаях, поскольку грипп – это одна из составляющих огромного пула заболеваний под названием «ОРВЗ», возбудителей которых насчитывается примерно 300. Но среди них только для гриппа существуют понятия плановой профилактики прививками и небольшое количество противовирусных этиотропных лекарственных средств. Тот факт, что только на протяжении последних 40 лет активной противогриппозной вакцинопрофилактики и использования противовирусных противогриппозных средств начались попытки вакцинопрофилактики и применения (создания) противовирусных препаратов для лечения других ОРВЗ (респираторно-синцитиальной инфекции – RSV), свидетельствует о том, что грипп преобладает над всеми ОРВЗ, что является следствием прошлых пандемий. По мнению одних исследователей, учитывая далекое прошлое гриппа (пандемии с высокой летальностью), - справедливую, и как считают другие, с учетом достижением на протяжении последних десятилетий (отсутствие пандемий гриппа уже более 50 лет и явных кандидатов на новый пандемический штамм гриппа), - несправедливую. И так называемая пандемия гриппа A/(H1N1)/2009/Калифорния достаточно ярко продемонстрировала противоположную позицию, когда последствия пандемии оказались настолько мизерными, что очень хорошо вписывались в обыкновенные сезонные потери. Однако неоднозначные действия ВОЗ повлекли за собой ряд международных скандалов.  

Уже следующий, «постпандемический», сезон показал, что какой-либо грипп – пандемический или сезонный, А или В – собирает свою дань, причем с одинаковым успехом. Так, в США в сезон 2010-2011 гг из 89 смертей, связанных с гриппом, причиной 33 был грипп В, 21 – «пандемический» A/(H1N1)/2009/Калифорния, 17 – так называемый сезонный грипп A (H3N2), в 18 случаях штамм вируса гриппа не был типирован. Среди выделенных и типированных вирусов гриппа А 62% составляли вирусы сезонного (который циркулирует ежегодно) гриппа H3N2 и только 38% - пандемического H1N1/2009/Калифорния. А еще – тысячи умерших от других ОРВЗ, особенно от RSV-инфекции, количество которых в США ежегодно превышает 10000 человек только в возрастной группе более 64 лет. В Австралии ежегодно от разных видов гриппа и других ОРВЗ погибает примерно 2500 человек, в большинстве случаев в возрасте за 65 лет, у которых диагностируют дыхательную, сердечную или почечную недостаточность. Таким образом, грипп как социальная, медицинская и демографическая проблема относится прежде всего лиц старшего и пожилого возраста. Относительным исключением был только «свиной» грипп A1/(H1N1)/2009/Калифорния.

В межпандемический период происходит сезонное повышение заболеваемости ОРВЗ, когда всегда был и будет присутствовать грипп, часть которого в структуре всех ОРВЗ как правило колеблется от 10 до 20%.

Прежде чем перейти к рассмотрению вопроса медикаментозной терапии, необходимо отметить, что для  эффективного противовирусного лечения гриппа и ОРВЗ важным является раннее его начало (первые двое суток от начала заболевания), несмотря на то, к какой группе относится лекарственное средство. Проблема быстрого обращения за медицинской помощью является очень актуальной не только для нашей страны. Только 13% пациентов в высокоразвитых странах мира вызывают врача в первые два дня от начала заболевания. Не лучше, а вероятно, еще хуже подобная картина наблюдается и в нашем государстве.

Система амбулаторной помощи построена таким образом, что большинство больных встречаются с врачом в лучшем случае в конце 2-х суток болезни, поэтому часто лечение начинается только с 3-х суток, когда эффективность противовирусных средств резко снижается или они совсем становятся неэффективными.

В одном из исследований, направленном на определение эффективности Озельтамивира при гриппе, брали участие 60 центров, которые на протяжении одного сезона смогли набрать только 627 участников (в среднем 10-11 пациентов в каждом центре), ведь оценивали эффективность Озельтамивира в первые 36 часов от начала лечения, и даже не 48 часов, как было рекомендовано. Это было связано, прежде всего, с организацией предоставления амбулаторной медицинской помощи, когда пациент чрезвычайно редко своевременно обращается за помощью.

Собственно, «пандемический» грипп A/(H1N1)/2009/Калифорния только дал повод для того, чтобы понять: необходима другая система организации работы участкового терапевта или семейного врача для выявления больных с тяжелыми формами ОРВЗ и гриппа, своевременного целенаправленного лечения или госпитализации в стационар с целью оказания адекватной медицинской помощи. Поэтому организационные мероприятия по выявлению возможных случаев заболевания гриппом или ОРВЗ в тяжелой форме должны иметь приоритетное значение.

Сложность клинической диагностики гриппа на протяжении 1-х суток заключается в отсутствии сформировавшегося катарального синдрома, который бы свидетельствовал именно о гриппе, а не перечень других заболеваний – от пневмонии до рожи или пиелонефрита. Типичный респираторный синдром возникает на 2-е сутки болезни, поэтому если в большинстве случаев врача вызывают именно в этот период, он должен осмотреть пациента в первой половине дня, начиная с 8-ми часов утра. А это значит, что заявки на осмотр врачом следует делать с 7-ми часов утра. При такой организации работы в период сезонного повышения заболеваемости гриппом и ОРВЗ у участкового (семейного) врача появиться возможность осмотреть большинство пациентов в начале 2-х суток заболевания, провести эффективную лабораторную экспресс-диагностику и своевременно назначить необходимое противовирусное лечение.

В этом аспекте чрезвычайно важным является применение экспресс-диагностики, которая сегодня получила возможность стать не только быстрой и достаточно точной, а и доступной для рядового участкового (семейного) врача. Иммунохроматографический анализ (ИХА), на котором и основывается экспресс-диагностика гриппа, аденовирусной инфекции и др., позволяет без каких-либо значительных затрат и лабораторного обеспечения провести первичную диагностику гриппа и частично, при необходимости, других ОРВЗ. Быстрые тесты – CITO TEST influenza A+B (а также influenza A, influenza A/(H1N1)/2009/California, influenza B) – сегодня чуть ли не единственный метод, при помощи которого в течении 10 минут можно обнаружить антиген гриппа в слизи полости носа. Именно такие тесты рекомендуют ВОЗ и МОЗ для первичной диагностики гриппа, особенно в группах риска связанных с тяжелым течением заболевания. Однако эти экспресс-тесты должны быть сосредоточены прежде всего у врачей амбулаторного звена. Следует отметить, что высокая эффективность этих тестов ограничивается первыми 2 суток болезни, снижается на 3-и сутки, и они практически неэффективные в поздние сроки заболевания, когда вирус уже полностью исчезает из слизистых оболочек.

Чувствительность и специфичность этих тестов является высокой и почти не уступает иммуноферментному анализу (ИФА). Одновременно ИХА-тесты позволяют отобрать контингент не только для более глубокого обследования на вирусы гриппа – ПЛР с параметрами всех циркулирующих штаммов вируса гриппа А и В, а в первую очередь для немедленного назначения этиотропного лечения.

Другим важным моментом является патронаж пациентов с тяжелым течением гриппа или лиц риска на дому. Существующая система, при которой больничный лист выдается на 5 дней, а срок повторного обращения определяет сам пациент, неэффективная. Опыт показывает, что при таких условиях только на 4-5-е сутки амбулаторного лечения (6-7-е сутки болезни) пациент на фоне прогрессирующего ухудшения состояния повторно обращается за медицинской помощью, но уже через вызов бригады «скорой помощи» и госпитализацию, которая, однако, уже является запоздалой. Выход один – активный медицинский патронаж (врач, фельдшер или опытная медсестра) таких больных на 4-е сутки болезни с принятием решения о госпитализации. Ведь этот срок является решающим, поскольку он регламентирует дальнейшее течение болезни.

Еще раз следует напомнить, что экспресс-тесты направленные на выявление гриппа должны быть сосредоточены не столько в стационарных отделениях, сколько у участковых терапевтов и семейных врачей, а также специалистов по оказанию неотложной помощи и у врачей (фельдшеров) «скорой помощи». Современные упаковки тестов позволяют проводить исследование индивидуально, непосредственно возле постели больного, и немедленно принимать решение.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Совсем недавно лечение гриппа состояло из патогенетической и симптоматической терапии. Последние десятилетия ознаменовались появлением нескольких этиотропных средств, однако принципы и эффективность их применения оказались далеко от идеальных. Для начала имеет смысл перечислить противовирусные средства, которые можно применять при гриппе и/или других ОРВЗ, причем распределив их на группы в зависимости от особенностей механизма действия:

1. Противовирусные средства прямого действия – Амантадин, Римантадин, Озельтамивир, Занамивир.
2. Противовирусные средства комбинированного действия (прямое противовирусное действие, стимуляция клеточного иммунитета и выделению интерферона) – Тилорон, Кагоцел и Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты.
3. Противовирусные средства опосредованного действия, которые обуславливают только стимуляцию образования интерферона – Циклоферон, Мефенаминовая кислота, Бендазол.
4. Другие средства – Аминокапроновая кислота (АКК).

Препараты третьей группы благодаря механизму действия пригодны преимущественно для профилактики гриппа и других ОРВЗ.

Конечно, перечень препаратов не ограничивается вышеуказанными средствами, однако они являются наиболее распространенными, часть из них производится в Украине. Препараты первой группы – единственные существующие противовирусные противогриппозные лекарственные средства. Поэтому имеет смысл рассмотреть особенности этиотропного лечения всех видов гриппа.

Характеристика противовирусных средств

Противовирусные препараты прямого действия по механизму действия делят на две подгруппы:

- блокаторы М2-каналов – Амантадин, Римантадин;
- блокаторы нейраминидазы – Озельтамивир и Занамивир.

РИМАНТАДИН

Римантадин был создан еще в СССР путем модификации другого проивогрипозного противовирусного препарата – Амантадина и имеет практически идентичные свойства.

Механизм действия Римантадина заключается в блокировании особенных ионных каналов, сформированных белком М2 в вирусе гриппа типа А, вследствие чего нарушается способность вируса проникать в клетку и освобождать РНК. Тем самым угнетаются основные начальные этапы репликации вируса – проникновения и «раздевания». Характеризуется активностью только к вирусам гриппа А (только у этого типа есть белок М2), нечувствительны с самого начала были вирусы гриппа В, птичьего гриппа и гриппа А/H1N1/09/Калифорния. Даже во время лечения чувствительного гриппа уже к 5-м суткам может формироваться резистентность, частота которой достигает 30%.

Не будем останавливаться на особенностях фармакокинетики, побочных реакциях и ограничениях применения Амантадина и Римантадина. Следует только обратить внимание, что уже с самого начала применения этих препаратов требовало строгого врачебного контроля, индивидуализации дозы и возможности назначения при неопределенном эффекте. Использование этих препаратов усложнялось именно в группах риска – у маленьких детей и лиц пожилого возраста, а значительный перечень побочных нежелательных эффектов и особенностей применения делал невозможным массовую профилактику гриппа при их помощи. Следует отметить и скорость развития стойкости к этим средствам: сегодня почти 100% штаммов и субтипов гриппа А (с колебанием от 30 до 90-100% в зависимости от региона и подтипа) давно утратили чувствительность к Амантадину и Римантадину, причем эта резистентность генетически устойчивая, свойственна вирусам сезонного гриппа, в связи с чем еще в сезон 2006 года Center for Disease and Prevention (CDC, США) не рекомендовало их для лечения гриппа. По данным клинического исследования был сделан вывод, что в сравнении с плацебо Амантадин/Римантадин был эффективен всего на 7%. Поэтому этот препарат имеет уже только историческую ценность. Если сейчас остановить применение препарата, то, возможно, лет так через 15-20 восстановится его чувствительность к вирусу гриппа типа А. Однако, учитывая распространенность гриппа В, даже при этих условиях Амантадин/Римантадин не сможет стать основным противовирусным противогрипозным препаратом.

ОЗЕЛЬТАМИВИР И ЗАНАМИВИР

Озельтамивир и Занамивир относятся к антагонистам нейраминидазы – одного из основных ферментов участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В.

Механизм действия

- угнетение активности нейраминидазы, которая отделяет вирус от клеточного рецептора, нарушая таким образом способность вируса проникать в клетку, а потом отделятся от нее после прохождения периода накопления в клетке;

- снижение продукции некоторых провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, уменьшают проявление воспалительной реакции.

Показания

Грипп типов А и В, высокопатогенный птичий грипп H5N1, грипп A/(H1N1)/2009/Калифорния. Однако в последнее время все чаще регистрируют резистентность к Озельтамивиру не только так называемого сезонного, но и «свиного» гриппа. В странах Северной Америки, Западной Европы и Африки устойчивость штаммов сезонного гриппа H1N1 и H3N2 к Озельтамивиру осенью 2008 года колебалась в широких границах – от 10 до 30%, в Европе – от 0 до 60% на данный момент. Поэтому для решения вопроса, насколько возможно применение тех или иных противовирусных средств, необходимо определить чувствительность штаммов, которые циркулируют в данном регионе. К большому сожалению, подобная работа в нашей стране практически не проводится, хотя и была запланирована в свое время.

С началом «пандемии» случаи резистентности к Озельтамивира начали регистрировать в Мексике, причем в большинстве случаев у иммунокомпрометированных больных гриппом А/(H1N1)/2009/Калифорния и лиц, которым была проведена профилактика. Поэтому существовали и существуют конкретные предостережения по его использованию с целью профилактики.

По данным исследований, проведенным в период с сентября 2010 года по март 2011 года в 5 центрах, пришли к выводу, что только 1,5% штаммов вируса A/(H1N1)/2009/Калифорния имели резистентность к Озельтамивиру, несколько большим было их количество в Японии и еще большим (2,95%) – в Европе. Причиной этого большинство исследователей считают применение Озельтамивира для профилактики гриппа и длительного применения тяжелых случаев гриппа у лиц с иммунодефицитом. Однако в некоторых развитых странах Европы часть резистентных штаммов вируса A/(H1N1)/2009/Калифорния к Озельтамивиру, причина которой пока неизвестна, в последнее время растет достаточно быстрыми темпами – от 11% в сезон 2009-2010 гг до 28% в сезон 2010-2011 гг.

Фармакокинетика

Озельтамивир имеет высокую биодоступность, во время прохождения через печень он превращается в активный метаболит. Занамивир имеет низкую биодоступность, поэтому его применяют с помощью ингаляций, при этом только 10-20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Метаболит Озельтамивира создает высокую концентрацию в слизистых оболочках носа, среднего уха, трахеи, бронхов и легких.

Оба препарата выводятся преимущественно с мочой, период полувыведения Занамивира составляет 2,5-5 часов, Озельтамивира – 7-8 часов, значительно увеличиваясь в случае почечной недостаточности.

Побочные реакции

- Занамивир: бронхоспазм, особенно у лиц с бронхиальной астмой или другими хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ), головная боль, головокружение, синусит;

- Озельтамивир: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, общая слабость, бессонница, заложенность носа, боль в горле, кашель.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к этим средствам, тяжелая почечная недостаточность (Озельтамивир).

Предупреждения

Существует целый ряд предупреждений которые касаются применения препаратов женщин в период беременности (доказано влияние на развитие плода лабораторных животных) и кормления грудью (проникают в грудное молоко), а также детям, лицам пожилого возраста и больным с сопутствующей патологией почек и легких.

Своевременное применение Озельтамивира снижает длительность гриппа в среднем на 2 суток, Занамавира – на 1,5 суток. Однако своевременное лечение предусматривает применение препарата только на протяжении первых 48 часов заболевания (по данным клинических исследований и согласно последним сообщениям – этот период составляет всего 36 часов).

При тяжелом течении гриппа или в случае геморрагического отека легких практически всегда Озельтамивир назначают поздно (не ранее 5-6 дня болезни) и безуспешно. Некоторые высказывают мысли о необходимости длительного применения этих препаратов, более 5 суток. Однако именно в случае длительного безуспешного применения Озельтамивира с лечебной (вероятно и профилактической) целью быстро формируется резистентные штаммы. Именно такой подход, не решив ни одной проблемы, быстро снизит эффективность Озельтамивира до уровня эффективности Римантадина. Возникает вопрос: нужно ли на поздних этапах заболевания применять Озельтамивир, эффективность которого доказана только на протяжении 36 часов заболевания?

Следует отметить, что по данным Центра мониторинга побочных реакций ВОЗ состоянием на март 2010 года только в 270 случаях из 3566 доказана причинно-следственная связь между приемом Озельтамивира и зарегистрированными фактами нежелательных побочных реакций. Что касается возможности применения препарата у детей и беременных, то в странах ЕС и США этот препарат разрешается назначать во время эпидемии, а детям до 3 месяцев – только во время эпидемии и по жизненным показаниям.

Клиническая эффективность

На показателях клинической эффективности почему-то никто не акцентирует внимание. Однако некоторые проверки в высокоразвитых странах позволяют оценить современную клиническую эффективность Озельтамивира, ведь препарат применяют уже более 40 лет. В Японии, стране, которая широко использовала Озельтамивир и Занамивир для лечения и профилактики не только «пандемического», но и сезонного гриппа, проанализировали с этой позиции все 198 жертв пандемии и 56 случаев тяжелого течения заболевания (которые требовали госпитализации в отделения интенсивной терапии и проведения искусственной вентиляции легких). Это были официально зарегистрированные случаи «пандемического» гриппа, подтвержденные в Real-Time PCR. Оказалось, что из 198 умерших от гриппа противовирусное лечение получили 158 (80%) больных, а из 56 лиц с тяжелым течением заболевания – 42 (75%), причем преимущественное большинство из них (соответственно 66 и 71%) начали применять препарат на протяжении 1-2-х суток от начала заболевания. Авторы не получили прямых доказательств эффективности Озельтамивира, хотя и считали, что в отдельных случаях при тяжелом течении гриппа он помог избежать летального исхода.

Подытожив вышеизложенное, можно сделать вывод, что та скорость, с которой резистентность к Озельтамивиру развивается, свидетельствует об одном: один-три сезона активного применения этого средства в нашей стране, особенно при отсутствии массовой заболеваемости гриппом, приведут к ситуации, подобной с Римантадином. Тем более, что уже в ближайшее время следует ожидать появление ряда генериков Озельтамивира, которые значительно ускорят этот процесс.

Недостаточная эффективность Озельтамивира в лечении тяжелых форм гриппа побудила к поиску новых форм применения уже давно известных препаратов. Таким образом появилось сообщение исследователей из США и Нидерландов про высокую эффективность как in vitro, так и клинически при тяжелых формах «свиного» гриппа комбинации Озельтамивир+Амантадин+Рибавирин.

Этими препаратами и ограничивается противогриппозная противовирусная терапия, которая рекомендованная ВОЗ, а также Centers for Disease Control and Prevention (CDC) и Food and Drug Administration (FDA) США.

Как понимание отсутствия необходимости альтернативы этим лекарственным средствам в ближайшее и более отдаленное время можно считать появление интернет-проекта «Лекарство лекарств от простуды и гриппа» («Influenza antiviral Drug Search»), координатором и модератором которого является медицинское отделение Университета Техаса в Галвестоне (The University of Texas Medical Branch) и Галвенстонская Национальная лаборатория (Galvestone National Laboratory).  Они обращаются к ученным со всего мира с просьбой посылать проекты работ по созданию противовирусных препаратов. В случае признания этих проектов перспективными гарантируются финансирование и сотрудничество.

На самом ли деле не существует никакой альтернативы Озельтамивира? Оказывается, не все так просто.

В Японии и Тайване января 2010 года уже начали использовать новый ингибитор нейраминидазы Перамивир (Peramivir) для лечения гриппа у взрослых и детей (препарат для внутривенного капельного и внутримышечного введения). В США во время «пандемии» 2009-2010 гг этот препарат достаточно успешно прошел клинические испытания в лечении больных с тяжелым течением «свиного» гриппа. Препарат появился и в форме таблеток. Ему свойственны такие же побочные реакции, которые свойственны Озельтамивиру. Однако применение Перамивира в США, стране, которая считается пионером в создании этиотропных противогриппозных средств, пока что ограничиваются клиническими испытаниями. В странах Юго-Восточной Азии и Австралии успешно закончили клинические исследования Ланинамивира октаноата (CS-8958) – нового ингибитора нейраминидазы пролонгированного действия (для однократного применения в ингаляционной форме), который в лечении сезонного гриппа оказался значительно эффективнее чем Озельтамивир. Препарат успешно применяли для лечения гриппа, вызванного также и резистентными к Озельтамивира штаммами. Средство создано благодаря сотрудничеству двух компаний – австралийской Biota  и японской Daiichi Sankyo. Тогда же его продажа началась в Японии. Но это средство не было зарегистрировано в США: заплатив австралийской компании 231 млн долларов, американские исследователи на протяжении 5 лет планировали проводить широкомасштабные клинические исследования.

Белорусские ученные заявили о создании противовирусного средства, которое является генериком Озельтамивира и, как они утверждают, не уступает по эффективности брендовому препарату.

Американская фармацевтическая компания NexBio занималась клиническими исследованиями нового противовирусного средства, который они называли Fludase. Механизм его действия реализуется в самом начале взаимодействия вируса гриппа с чувствительной клеткой дыхательного эпителия: чтобы проникнуть в клетку, вирус должен закрепиться на ней путем фиксации на рецепторах сиаловых кислот, которые есть на клеточной мембране. Fludase производства NexBio блокирует (разрушает) рецепторы сиаловых кислот, таким образом делая невозможным прикрепления вируса гриппа. В доклинических иследованиях препарат показал высокую активность по отношению ко всем штаммам вируса человеческого гриппа, а также высокопатогенного птичьего гриппа H5N1.

По механизму действия этого препарата и по основным показаниям очень близким является распространенный в Украине ингибитор фибринолиза – АКК. Угнетая протеолиз на поверхности клеток дыхательного эпителия (доступ к сиаловым рецепторам), АКК блокирует проникновение вируса гриппа в середину клетки. Средство достаточно дешевое и доступное для большинства людей, однако имеются замечания, которые не позволяют широко применять этот препарат для профилактики и лечения гриппа:

- повышение фибринолиза происходит не только на местном, но и на органном и системном уровнях, поэтому необходимо проводить исследования для определения безопасности применения АКК у лиц с хроническим тромбофлебитом, варикозным расширением вен, циррозом печени, коагулопатиями и др.;

- применение с лечебной целью в зависимости от тяжести заболевания предусматривает комбинацию энтерального введения с закапыванием в нос каждые 3-4 часа, а также внутривенным введением половины дозы препарата (суточная доза – 0,5 г/кг) в случае тяжелого течения, то есть удобство применения минимальное.

Однако именно тяжелое течение гриппа и других ОРВЗ должно стать поводом к применению АКК в составе комбинированной противовирусной и патогенетической терапии в условиях стационара под контролем врача.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

Противовирусным препаратам комбинированного действия характерны три основных механизма действия, которые позволяют использовать их значительно шире, чем препараты первой группы:

- стимуляция неспецифического клеточного иммунитета;
- стимуляция образования эндогенного α-, β-, γ-интерферона;
- прямое противовирусное действие, которое в основном не является основным механизмом действия.

Прежде чем рассмотреть препараты этой группы, следует отметить, что они практически отсутствуют в странах Америки и Западной Европы. Это связано скорее всего с тем, что первые представители этой группы препаратов были синтезированы в США в начале 1970-х годов, когда будущее борьбы с гриппом и другими ОРВЗ виделось в розовом свете тотальной ликвидации благодаря профилактическим прививкам. Но будущее оказалось не совсем таким, каким его представляли. Прививки никак не решили проблему ОРВЗ и гриппа в глобальном масштабе, много ученных считают, что человечество в этом вопросе зашло в глухой угол.

Однако именно в Советском Союзе стали исследовать и усовершенствовать препараты этой группы, что позволяет проводить лечение и профилактику не только гриппа, но и других ОРВЗ. Причем в зависимости от цели (лечение или профилактика – экстренная или плановая) использовали те или иные свойства препаратов.

Следует отметить, что выздоровление от ОРВЗ и гриппа происходит благодаря активации неспецифического врожденного клеточного иммунитета. При гриппе количественный пик специфических IgM наступает через 2 недели от начала заболевания, а соответствующих IgG – через 1-1,5 месяца. То есть антитела не имеют никакого отношения к выздоровлению от гриппа и большинства ОРВЗ.

Таким образом, можно оценить эффективность препаратов этой группы в зависимости от ситуации и целей, при которых их применяют:

- профилактика, основной целью которой является повышение синтеза собственного интерферона, который не позволяет проникнуть вирусу гриппа в чувствительные клетки;
- лечение, направленное на стимуляцию неспецифического врожденного клеточного иммунитета; его активация одновременно с проникновением вируса в организм способствует абортивному течению заболевания. О поздней активации клеточного иммунитета свидетельствуют тяжелое течение заболевание и развитие разнообразных бактериологических осложнений.

Прямое противовирусное действие, которое свойственно препаратам этой группы, при ОРВЗ и гриппе не успевает «срабатывать», поэтому особенного значения для выздоровления не имеет.

Именно для препарата этой группы – Тилорона – в двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях была установлена эффективность применения для лечения и профилактики ОРВЗ, в том числе и всех вышеуказанных разновидностей гриппа. Тилерон и Кагоцел по своему механизму действия практически идентичны. Они уже через 6 часов обуславливают значительное увеличение синтеза так называемых поздних интерферонов в клетках кишечного эпителия, через 24 часа – в гепатоцитах, Т-лимфоцитах и нейтрофильных грануNK-клеток, восстановление соотношения Tx/Tc. Таким образом, быстрая активация клеточного неспецифического иммунитета сопутствует ускорению выздоровления больных гриппом и другие ОРВЗ. При длительном приеме возникает эффект последействия.

Применение Тилорона в ветеринарии для профилактики высокопатогенного «птичьего» гриппа H5N1 в свое время решило эту серьезную проблему в нашей стране.

Проведенное в сезон 2009-2010 г в Москве исследование показало, что препарат этой группы Кагоцел практически не уступает по эффективности Озельтамивиру. Учитывая единообразие механизма, такого же самого эффекта следует ожидать и от Тилонора. Важными преимуществами Тилонора и Кагоцела являются возможность проникновения через гематоэнцефалический барьер и стимуляция выработки интерферона в ЦНС, а также местная иммуномодуляция.

Эти особенности создают возможности для широкого применения данных препаратов, ведь их механизмы действия являются одновременно как лечебными так и профилактическими не только при гриппе, но и других ОРВЗ. Профилактическая результативность Тилорона при ОРВЗ в двойных плацебо-контролированных слепых исследованиях достигала 80%, что является достаточно хорошим результатом. Это свидетельствует о возможности и необходимости проведения плановой химиопрофилактики этим средством, эффективность которой будет значительно выше, чем при вакцинации, благодаря широкому спектру действия.

Золотым стандартом средств этой группы с позиции «эффективность-стоимость-безопасность-удобство применения» следует считать Тилорон. Препарат характеризуется мощностью действия, практически нетоксичен, простой и доступной схемой применения с возможными вариациями, практическим отсутствием аллергических реакций, возможностью длительного применения с профилактической целью на протяжении 1-1,5 месяца только по 1 таблетке в неделю и сохранением эффекта последействия сроком от 2 до 8 недель. По данным В.Ф. Учайкина и соавторов, массовое применение Тилонора, учитывая его высокую эпидемиологическую эффективность, для лечения и профилактики способствует существенному изменению клинической практики. Использование этого средства с целью профилактики снижало заболеваемость на ОРВЗ в 2,7 раза. Препарат показан для одновременной эффективной профилактики и лечения всех типов гриппа, высокопатогенного «птичьего» гриппа и других ОРВЗ.

Недавно к этой группе препаратов присоединился имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, который по механизму действия мало чем отличается от предыдущих двух лекарственных средств. Однако для его эффективного действия установлен еще более жесткий срок – 36 часов от начала заболевания.

Можно сделать вывод, что существенным недостатком всех противовирусных противогриппозных препаратов является их ограниченный срок эффективного применения, независимо от группы, к которой они относятся.

На фармацевтическом рынке Украины существует еще несколько лекарственных средств, информация о которых отображена в таблицах, приведенных ниже. Донные, которые касаются профиля безопасности перечня этих препаратов, получены сотрудниками Государственного фармакологического центра МОЗ Украины, также представлены в таблицах.

Таким образом, нет ни одного средства, который применяли бы в большинстве групп риска, а использование наиболее рекомендованного беременным и маленьким детям Озельтамивира ВОЗ предложило после определения критерия «риск-польза» и в случае пандемии.

Подытожив выше сказанное можно сказать, что Украина в межпандемический период имеет все возможности для успешного медицинского сопровождения сезонного повышения заболеваемости ОРВЗ и гриппом. Объединение профилактических прививок и химиопрофилактики в отдельных группах риска, а также более широкого применения противовирусных препаратов комбинированного действия позволяют значительно снизить заболеваемость ОРВЗ и грипп, а также снизить человеческие и экономические потери.