Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Эволюция классификации препаратов для общей анестезии

Анестезиология16 октября 1846 года Уильям Мортон (William T. G. Morton) в амфитеатре Главного госпиталя штата Массачусетс (США) впервые продемонстрировал на публике действие диэтилового эфира для проведения общей анестезии во время операции по удалению сосудистой опухоли на шее пациента. Конечно же, этот феномен, который и по сей день досконально не изучен, был известен врачам задолго до этой даты.

В течение нескольких десятилетий ученые полагали, что механизм общей анестезии основан на изменении вязкотекучих свойств мембраны возбудимых клеток нервной системы путем прямой пропорции между мощностью анестетика и степенью его растворения в жирах. Но позднее было установлено, что энантиомеры с одинаковой степенью растворимости в жирах имеют разную анестетическую мощность, то есть, – фосфолипиды мембран не являются молекулярной мишенью общих анестетиков. И даже понимание того факта, что относительно «сложные» молекулы кетамина или барбитуратов действуют через рецепторы, то способность стереоспецифичного изменения конформации больших протеиновых цепей молекулами оксида азота (N₂O) или ксенона (Xe) поддаются осознанию врачей-анестезиологов гораздо сложнее. Конечно, в повседневной практике недопонимание некоторых теоретических вопросов компенсируются опытом, однако именно понимание механизма действия препаратов для общей анестезии и их влияние на разные рецепторы является важным моментом для осознанных действий специалиста.

В первую очередь необходимо понимать характер состояния, который способны вызывать общие анестетики. Рассмотрение понятия «общая анестезия» может вызвать много вопросов, которые выйдут за рамки данного обзора, поэтому рассматривать его в этой статье мы не будем (по структуре анестезии в целом расхождения мнений не столь многочисленные). На сегодняшний день принято считать, что основными компонентами общей анестезии являются:

• Обезболивание (антиноцицептивная защита)
• Седация (угнетение сознания либо сон с антероградной амнезией)
• Релаксация (скелетной мускулатуры)
• Контроль и управление жизненно важными функциями организма

Нужно отметить, что обезболивание имеет две уникальных особенности:

• Невозможность избирательного контроля при отсутствии сознания
• Никогда не подвержено целенаправленной реверсии (даже реверсию действия опиоидов, которая сегодня уже не так часто используется, особенно после внедрения ремифентанила, проводят с целью восстановления самостоятельного дыхания)

Другие же компоненты анестезии имеют определенные комплексы действий и их алгоритмы, к которым относятся:

• Целевая (управляемая) функция
• Метод количественного контроля (включая контроль в реальном времени)
• Средства управления – высокоселективные препараты агонисты и антагонисты конкретного действия и/или аппаратные (физические) средства управления целевой функции или ее замещения.

Другими словами, каждый физиологический параметр, который необходимо контролировать и управлять им в рамках анестезии, должен иметь отдельный избирательный индикатор и отдельное средство избирательного управления. Именно избирательность целей и средств считается одним из основных векторов развития. Наличие, глубина и направленность компонентов анестезии (управление сознанием, самостоятельным дыханием, тонусом мускулатуры, кровообращением, коагуляцией, температурным гомеостазом и др) имеют много критериев и вариантов – от полного отсутствия управления процессами (например, периферический регионарный блок без седации) до полного управления процессами (которые требуют от врача особого внимания).

Фармакологическая группа препаратов для общей анестезии включает разные по свойствам и строению вещества (например, севофлуран и тиопентал-натрий, ксенон и пропофол, эфир и кетамин, и т.д.). Кроме этого, данные препараты в разной степени и с разной эффективностью способны обеспечивать составляющие общей анестезии. Например, уровень минимальной альвеолярной концентрации закиси азота можно получить при условии гипербарии (105% от атмосферного давления), тогда как анальгетическое действие этот газ оказывает еще при сохраненном сознании (этот эффект позволяет проводить «самообезболивание» с помощью масочной ингаляции). Аналогичное явление использовали с эфиром (описано в 1959 году), когда на выходе из эфирного наркоза больного «подвешивали» на таком уровне, когда с ним обеспечивался словесный контакт, но сохранялась анальгезия, которая позволяла проводить хирургическое вмешательство. Похожий метод применяли с плазменной концентрацией кетамина, достаточной для хорошей системной анальгезии (0,1–0,5 мг × л^-1), при этом ниже дозы, при которой терялось сознание (1–2 мг × л^-1). Очевидно, что другая группа препаратов для общей анестезии (например, пропофол, галогенсодержащие ингаляционные препараты, барбитураты) не позволяет применять описанные методы, так как ингибирование вегетативного ответа на боль достигается довольно высокими дозами.

Этот факт стал причиной того, что анестезиологи эмпирическим путем разделили препараты для общей анестезии на препараты с хорошим анальгетическим эффектом (условно –  истинные анестетики или «анестетики-анальгетики») и препараты с преимущественным гипнотическим действием («анестетики-гипнотики»). Конечно, такая «классификация» не позволила избежать терминологической путаницы и трактуется по-разному (даже немецкие авторы, которые стараются придерживаться четких определений и классификаций, в данном вопросе не имеют единого подхода). Например, в одном немецком учебнике («Общая и частная фармакология и токсикология», 11-е издание, 2013 год, под редакцией K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann и K. Starke) к «внутривенным анестетикам» отнесли дексмедетомидин, кетамин, метогекситал, пропофол, тиопентал и этомидат. Дексмедетомидин отнесли к внутривенным анестетикам и в издании «Фармакологических основ терапии Goodman и Gilman» (2011 год). А в руководстве «Анестезиологическая фармакотерапия» (3-е издание, 2014 год) H. Thiel и N. Roewer к «внутривенным гипнотикам и седатикам» отнесли барбитураты, бензодиазепины, клонидин, пропофол, этомидат и даже кетамин (!). Да, среди анестезиологов можно услышать выражения, типа «общая анестезия мидазоламом», однако понимание анестезии как многокомпонентного и сложного явления, основным смыслом которого является обезболивание, заставляет отказываться от подобных интерпретаций. Несомненно, многие врачи часто сталкиваются с мнением коллег (часто эрудированных и опытных), которые принципиально отрицают смысл распределения общих анестетиков на препараты с доминирующим анальгетическим или гипнотическим эффектами.

Как правило, сложности в понимании и оценке анальгетического эффекта обусловлены осознанием того факта, что боль является субъективным негативным ощущением, возникающим вследствие потенциального или истинного повреждения тканей, и сопровождающегося нарушением (изменением) вегетативной, двигательной и эмоциональной сфер, либо негативным эмоциональным и сенсорным переживанием, вызванным возможным или действительным повреждением тканей. В любом случае, независимо от определения, боль является субъективным чувством, поэтому ее оценка (также субъективная) теряет смысл при потере сознания. То есть, оценивать анальгетический эффект препарата при общей анестезии (когда у пациента отсутствует сознание) не имеет смысла, поскольку невозможно противодействовать тому, что в конкретных условиях не существует!

Таким образом анальгетический эффект, обезболивание как таковое, можно оценивать только у больных, находящихся в сознании. Этот эффект можно обеспечить только препаратами, которые могут снижать интенсивность боли на фоне ясного или, как минимум, сохраненного сознания. Поэтому зарубежные специалисты тщательно анализируют эффекты современных ингаляционных анестетиков, отмечая утрату сознания, амнезию, иммобилизация (обездвиживание, которое является основой концепции минимальной альвеолярной концентрации), но не обезболивающий эффект (анальгезию). А авторы «Фармакология ингаляционных анестетиков» (E. I. Eger II, J. B. Eisenkraft и R. B. Weiskopf, 2002 год) указывают, что неотъемлемым атрибутом общей анестезии как таковой являются только амнезия и иммобилизация, но не утрата сознания.

Возникает неприятная для анестезиологов логическая ловушка: если учесть, что многие анестетики могут непосредственно подавлять вегетативный ответ на боль (единственный внешний признак ноцицепции в условиях миорелаксации и медикаментозного сна), можно эмпирически констатировать подавление боли там, где ее на самом деле нет. Это вынуждает раз за разом возвращаться к критериям анальгезии в сознании, считая все происходящее под наркозом не анальгетическим, а антиноцицептивным эффектом, при этом полагать (причем, без серьезных обоснований), что в условиях фармакологического отключения сознания подавление анальгетиками «нижележащих» звеньев ноцицепции осуществляется аналогичным образом.

Важно остановиться на том, что без исторической ретроспективы очень трудно (порой невозможно) понять современные реалии. Например, понятие «глубина анестезии» (англ. – anesthesia depth) основано на данных ЭЭГ (электроэнцефалограммы) в вызванном (AEP) или спонтанном (М-энтропия, BIS, CFI, Narcotrend) вариантах и пришло к нам из эпохи, когда все компоненты анестезии достигались путем применения одного препарата (так называемая «мононаркоз»). В свою очередь нельзя говорить о «глубине» миорелаксации или анальгезии, так как с помощью данных ЭЭГ можно оценить только степень угнетения сознания – единственной функции нервной системы, которая организована в основном по «горизонтальному» принципу, а не «вертикальному», по которому построен принцип ноцицепции, вегетативных функций и контроля мышечного тонуса. При этом такие звенья классической схемы стадий эфирного мононаркоза, как подавление боли, миорелаксация, угнетение дыхания и кровообращения, в наши дни можно достигать более безопасными методами в рамках многокомпонентной анестезии с использованием специальных средств избирательного действия. К атавизму эпохи мононаркоза также можно отнести управляемую гипотензию с помощью летучего ингаляционного анестетика.

Несомненно, полную гамму эффектов можно достичь с помощью любого ингаляционного анестетика. Вот только галогенсодержащие летучие препараты обеспечивают обезболивающий эффект, достаточный для проведения даже значительного хирургического вмешательства, уже на фоне заметного угнетения кровообращения, а диэтиловый эфир погружает в сон после фазы возбуждения (не всегда приятной). В обоих примерах можно говорить о неспецифических эффектах данных препаратов. Гипнотический эффект эфира достигается в гораздо более высоком диапазоне плазменных концентраций, чем нужно для эффективного обезболивания, при этом эффект является второй фазой действия анестетика на ЦНС, аналогично динамике «бытового» отравления этанолом (его, кстати, тоже применяли в качестве общего анестетика). Кстати, в немецком учебнике «Экспериментальная фармакология, как основа лекарственного лечения», автор R. Gottlieb в соавторстве с автором «липидной теории» H. H. Meyer (русские изд. – 1913, 1940), уже в 1910 году вместо стадий эфирного наркоза указывались соответствующие этим стадиям конкретные концентрации эфира в крови собак.

Многолетняя практика применения так называемой «центральной анальгезии» с помощью фентанила и морфина показала, что опиоиды также оказывают гипнотический эффект (особенно, если доза фентанила 100 мкг × кг^-1. Аналогично, обезболивающий эффект галогенсодержащими летучими анестетиками можно достичь при высокой плазменной концентрации (вероятно, за счет неспецифического дозозависимого эффекта угнетения нейронального возбуждения, свойственного всем гипнотикам). Глубокие уровни бензодиазепиновой или барбитуровой комы (как и любой другой комы) также угнетают ноцицептивные реакции (в этом отношении оценку моторного ответа по шкале Глазго в 1 балл можно сопоставить с отсутствием двигательного ответа на кожный разрез в определении МАК). Тем не менее применение этих непреложных фактов в современных реалиях вызывает вопрос: «Зачем?».

Современная молекулярная фармакология объясняет важные отличия препаратов группы общих анестетиков. В начале 1990-х годов все общие анестетики имели небольшие молекулы, которые взаимодействовали со многими молекулярными мишенями – рецепторами каналов, мембраной и другими белками. Специфичность разных препаратов этой группы по отношению к разным точкам связи неоднократно приводилась во многих справочниках и учебниках по фармакологии.

Известно, что главными молекулярными мишенями барбитуратов, бензодиазепинов, летучих галогенсодержащих анестетиков (включая галотан, метоксифлуран, трихлорэтилен, хлороформ, хлорэтил и др), нейростероидов (альтезин, виадрил, эльтанолон) и этомидата являются хлоридные каналы. Так как внутренняя поверхность клеточной мембраны в покое имеет отрицательных заряд по отношению к наружной поверхности (потенциал покоя), при открытии хлоридного канала происходит входящий поток ионов Cl^– по градиенту концентрации, что вызывает гиперполяризацию мембраны нейронов (и не только). В регуляции функции хлоридного канала участвует GABA_A (ГАМК_А-рецептор, имеет 14 подтипов), который имеет аффинитет к ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), регулируемый точками связывания разных лигандов на α-, β- и γ-субъединицах рецепторного комплекса. Указанные выше «анестетики-гипнотики» потенцируют сродство основной точки связывания ГАМК. Отметим, что ГАМК, что ГОМК (гамма-оксимасляная кислота), что барбитураты с бензодиазепинами и пропофолом зарекомендовали себя как хорошие гипнотики, которые в высоких (!) дозах оказывают незначительное и неспецифическое обезболивающее действие. Комбинация этой группы анестетиков с летучими галогенсодержащими препаратами позволяет грамотно распределить средства современных анестезиологов. Управление другим типом хлоридного канала осуществляется посредством глицинового рецептора (в этом случае «гипнотики» также потенцируют действие глицина, что позволяет открыть канал).

Влияние хлоридного канала на клеточные мембраны возбудимой ткани (нейроны или проводящие кардиомиоциты [например, асистолия при быстром внутривенном введении диазепама]) позволяет понять неспецифический характер ингибирующего действия веществ, которые вызывают его активацию. Подавление пейсмекерной и проводящей активности при гиперполяризации мембраны, и, соответственно, угнетение генерации потенциала действия, эти средства вызывают нарушение сознания. Известно, что сознание не имеет точной топической привязки, однако зависит от способности нейронов образовывать динамические (не морфологические, а функциональные!) структуры, упорядоченные в пространстве и времени. Этот механизм является частным случаем самопроизвольного возникновения «порядка из хаоса», а с точки зрения морфофункциональности – это проявление структурной избыточности системы, которую наглядно можно наблюдать при нейрохирургических операциях на больших полушариях головного мозга.

Главная мишень закиси азота, кетамина, ксенона и циклопропана – рецепторы NMDA (NMDA-рецептор; NMDAR; НМДА-рецептор, N-метил-D-аспартата). «Анастетики-анальгетики» по отношению к NMDA-рецепторам проявляют неконкурентный антагонизм за счет отличной от рецепторов NMDA субмолекулярную точку связывания. Рецепторы NMDA – это управляемые глутаматом катионные каналы, относительно избирательны к ионам Ca²⁺ (также пропускают K⁺ и Na⁺), вовлечены в долговременную модуляцию синаптических ответов (длительную потенциацию) и в опосредованную глутаматом нейротоксичность. При взаимодействии закиси азота, кетамина, ксенона или циклопропана с рецепторами NMDA канал блокируется (похожее действие вызывают ионы Mg²⁺. Так как основной функцией канала является регуляция ионов Ca⁺⁺, это действие ингибирует возбудимую мембрану, то есть, анальгетический эффект можно получить при более низких концентрациях NMDA-антагонистов, чем иммобилизирующий или седативный.

Отдельное внимание нужно уделить дексмедетомидину (преседекс, дексдор) – внутривенный анестетик с хорошим анальгетическим (достигается в сознании!) и выраженным седативным эффектами. Дексмедетомидин получил широкое распространение и долгое время применяется в операционной, несмотря на то, что такое применение считается off-label, даже в странах, где этот препарат успешно применяют на протяжение многих лет (США, Финляндия). Это можно объяснить тем, что применение данный препарат дорогой (седация с его помощью в условиях ОРИТ отличается хорошим качеством, но его стоимость гораздо выше, чем препарата для общей анестезии). Дексмедетомидин, как и клонидин (предшественник дексмедетомидина), является центральным антагонистом α₂-адренорецепторов, а по механизму обратной связи он ингибирует освобождение норадреналина в адренергических синапсах ЦНС. Кстати, у ветеринаров дексмедетомидин – не только популярный общий внутривенный анестетик, но и препарат, который успешно применяется в паре с селективным антагонистом (центральный α₂-адреноблокатор атипамезол). Несомненно, пользоваться не только хорошим анестетиком, но и его антагонистом, желают многие анестезиологи. Стоит также отметить, что попытки применения атипамезола в лечении паркинсонизма не оказали желаемого результата, поэтому данный препарат не применяют на людях. Тем не менее, специалисты уверены, что α₂-адреноблокаторы в скором времени будут успешно использоваться.

Помимо рассмотренных выше «главных направлений» действий препаратов для общей анестезии среди анестезиологов огромный интерес вызывают разные «второстепенные» взаимодействия, которые в совокупности формируют фармакологический профиль каждого отдельного препарата. Например, галогенсодержащие препараты и эфир (но не закись азота и не ксенон) вступают во взаимодействие с IP₃R (инозитол-3-фосфатными рецепторами) и RyR (рианодиновыми рецепторами) эндо- и саркоплазматического ретикулума. При нормальной структуре RyR и кальциевых каналов запасы Ca²⁺ истощаются, в результате чего возникает вазо- и бронходилитация (в случае генетической предрасположенности к злокачественной гипертермии может развиваться потенциально летальный гиперметаболический криз рабдомиолиза). Также галогенсодержащие летучие анестетики могут активировать рецепторы серотонина класса 5-HT₃, которые принимают участие в ноцицептивной трансмиссии, эти рецепторы также располагаются на поверхности нейронов рвотного центра на дне IV желудочка. Рецепторы серотонина блокируют сетроны – самые мощные среди современных антиэметиков (однако применение этих препаратов даже в больших дозировках не оказывает влияние на минимальную альвеолярную концентрацию анестетиков). Учитывая эти факты становится очевидна роль ингаляционных препаратов в развитии тошноты и рвоты после наркоза, а также понятна примерная строчка для серотонин-опосредованной анальгезии в «схеме Гведела» десфлуранового или севофлуранового наркоза. Кетамин обладает свойствами вызывать галлюцинации и «диссоциативную анестезию», обусловленные возбуждающим действием препарата на рецепторы дофамина типа D₂ (эти рецепторы играют важную роль в патогенезе эндогенных психозов).

Общей мишенью для «анестетиков-анальгетиков» и «анестетиков-гипнотиков» являются калиевые каналы с двойной порой. Но даже в этом случае эти группы анестетиков вступают во взаимодействие с разными каналами этого семейства, что также указывает на глубокую стереохимическую общность молекул внутри каждой группы.

То есть, понимание разницы между анестетиками с точки зрения преимущества анальгетического или гипнотического действия основано на разнице молекулярных мишеней. Поэтому нецелесообразно пытаться смешивать разные понятия и приписывать активно продвигаемым на фармакологическом рынке препаратам не свойственные и не обязательные для них эффекты. Несомненно, обезболивающий эффект (как и миорелаксацию) при особом желании можно получить и с помощью галогенсодержащих летучих анестетиков, однако это не дает основания называть их анальгетиками или миорелаксантами… Десфлуран и севофлуран являются хорошими, безопасными и эффективными «анестетиками-гипнотиками», что сделало их популярными среди анестезиологов. Причем эти препараты широко применяются не только в операционной, но и с целью ингаляционной седации в отделениях реанимации и интенсивной терапии. BMW – отличное авто, однако, чтобы получить свой статус, этот автомобиль не должен быть и вертолетом…

Для объяснения причины, как анестетик становится устаревшим, специалисты ссылаются на два типичных сценария. Первый – более редкий и «острый», заключается в публикации научных данных о том, что действующее вещество способно вызывать серьезные побочные действия, имеют потенциальный или реальный риск причинения вреда. Этот сценарий был применен к таким препаратам, как, например, метоксифлуран, рапакуроний, эльтанолон. Второй – более обыденный и «хронический», реализуется на фоне появления на рынке новых, более безопасных и/или более эффективных альтернативных препаратов. По второму сценарию из повседневной практики были выведены хлороформ, эфир, декаметоний и d-тубокурарин, в наши дни мы наблюдаем «уход» сукцинилхолина и закиси азота. Также следует обратить внимание на самую показательную «жертву» второго сценария – концепцию мононаркоза, которая постепенно «отмирает» на фоне эволюции многокомпонентного подхода из ранних фиксированных алгоритмов, большая часть которых возникла в качестве альтернативы традиционной общей анестезии, например, «морфин-скополаминовый наркоз» (1899 год, J. Schneiderlin), «сбалансированная анестезия» (1955 год, S. M. Shane и H. Ashman), атаралгезия (1957 год, J. T. Hayward-Butt), нейролептаналгезия (1959 год, J. De Castro и P. Mundeleer) и др., что предоставляет современным анестезиологам целый набор высокоизбирательных методов и способов, которые при необходимости можно сочетать.

Вполне логично задуматься насколько актуально использование понятия «общий анестетик», если в наши дни анестезия (даже в условиях ограниченных ресурсов) все реже обеспечивается путем применения одного препарата? Многие специалисты полагают, что отказ от этого понятия сегодня преждевременно, хотя, все к этому идет…

Медицина, в том числе и анестезиология, в своем арсенале имеет огромное количество методов и стилей практики, поэтому для достижения клинической цели анестезии можно применять самые разнообразные комбинации действия фармакологических компонентов. В качестве примера можно взять показатель расхода миорелаксантов, обратная зависимость которого от мощности седации и обезболивания была продемонстрирована на заре эпохи избирательной релаксации скелетных мышц, однако это не значит, что для идеальной анестезии не нужны релаксанты. Мощные болевые стимулы оказывают пробуждающее действие (очевидный факт с точки зрения методов объективного контроля глубины сна), что также является примером «перекрестного влияния» компонентов анестезии. С точки зрения анестезиологической практики и теории часто трудно спрогнозировать оптимальную пропорцию между анальгезией и прямой вегетативной коррекцией (на уровне периферических эффекторов). Это часто проявляется в ситуациях, когда у пациента возникает болевой стимул, который нельзя подавить даже с помощью опиоидов (дивульсия ануса или стернотомия) или, когда при создании регионарного блока за счет тотального симпатолизима возникает иллюзия тотальной антиноцицептивной защиты (высокий эпидуральный блок может оставлять интактными афференты диафрагмального и блуждающего нервов). Если учесть, что мощность болевого стимула может выражаться таким же непрерывным числовым рядом, как и доза анальгетика, где доказательства того, в какой момент можно и нужно переходить от усиления анальгезии к прямой коррекции ноцицептивного автономного ответа. Ведь формулу «адекватности анестезии» в общих чертах можно представить, как равенство двух пределов. То есть, адекватная защита при расширении границ анализа по спектру факторов обеих групп предусматривает, что предел суммы факторов первой группы должен компенсироваться пределом суммы факторов второй группы. Кроме этого, целый ряд факторов может относится к обеим частям уравнения (в качестве защитного и в качестве повреждающего механизма), но с разным коэффициентом значения и, скорее всего, нелинейными оценочными функциями. По сути, предложенный пример уравнения является математической интерпретацией известного факта: в аналогичных группах пациентов при однотипных вмешательствах адекватная анестезия может обеспечиваться путем использования самых разных схем с разной пропорцией компонентов (иногда даже архаичной и экстремальной).

И даже несмотря на примеры, приведенные в этом посте, анестезиологи должны четко дифференцировать каналы управления анестезией, которые можно использовать, опираясь на теоретическую осведомленность и практический опыт. И даже если это не всегда возможно в реальной ситуации, врач должен стараться придерживаться установленных правил.