Медицина / Фармакология / Фармакология (статья)

Клеточная терапия: реалии и сомнения

Стволовая клеткаНи одна область науки последние два десятилетия не вызывала столь пристального общественного интереса и такой научной полемики, как исследование стволовых клеток и клеточная терапия. Благодаря разработкам линий стволовых клеток человека в последние годы в средствах массовой информации появились заявления о «прорыве» в терапии, вплоть до возможного излечения широкого спектра болезней — от заболеваний сердца и сахарного диабета до нейровегетативных расстройств. Объем затрат на не всегда оправданные трансплантации стволовых клеток в последние годы в Европе и США превысил объемы других дорогостоящих медицинских технологий.

Бессмертные линии эмбриональных стволовых клеток впервые были изолированы из бластоциста обезьяны в 1998 г. Д. Томсоном и Д. Герхардом, а уже на следующий год журнал Science признал открытие эмбриональных стволовых клеток третьим по значимости событием в биологии после расшифровки двойной спирали ДНК и программы «Геном человека».

Интерес к клеточной терапии с помощью стволовых клеток в последние годы обусловлен еще и наличием ряда публикаций, в которых ее ассоциируют с «омоложением» организма. Этому способствовали также публикации, посвященные 150-летию целлюлярной теории, основателем которой был Р. Вирхов.

Термин «стволовая клетка» был введен в научный обиход русским гистологом А. Максимовым, первым высказавшем предположение об их существовании. На заседании Общества гематологов в Берлине 1 июня 1909 г. он ввел понятие «Stammzelle» (нем. — стволовая клетка), подразумевая под этим определением лимфоцит в широком значении этого слова как клетку, способную быть стволовой клеткой в современном понятии этого слова.

Во второй половине XX века J.E. Till и Е.А. McCulloch, а также D. Metccaf и М.А. Moor показали, что внутривенное введение мыши, подвергшейся облучению в летальной дозе, сингенных костномозговых клеток вызывает у нее образование колоний из клеток всех направлений гемопоэтической дифференцировки.

В 1970 г. A. J. Friedensten et al. впервые показали, что в костном мозге, помимо гемопоэтических, имеются стромальные стволовые клетки, которые при культивировании формируют колонии фибробластоподобных клеток. Пересадка таких колоний под капсулу почки мыши в диффузионной камере приводила к формированию костной или адипозной ткани.

Стволовые клетки — иерархия особых клеток живых организмов, каждая из которых может впоследствии изменяться (дифференцироваться) особым образом (специализироваться) и далее развиваться как обычная клетка. Стволовые клетки способны асимметрично делиться, образуя при этом клетку, подобную материнской (самовоспроизведение), и новую — которая может дифференцироваться. У человека стволовые клетки морфологически напоминает большой лимфоцит.

Американские эксперты Национального института старения определили ключевой процесс клеточного обновления эмбриональных стволовых клеток в гене Zscan4. Предполагалось, что стволовые клетки практически бессмертны, то есть они могут делиться бесконечно и вырабатывать дополнительные функциональные дочерние клетки.

По происхождению стволовые клетки разделяют на эмбриональные, фетальные, стволовые клетки пуповинной крови и стволовые клетки взрослого человека. Источником эмбриональных стволовых клеток является бластоциста, зародыш которой формируется к пятому дню оплодотворения. Эти стволовые клетки способны дифференцироваться во все типы клеток взрослого организма. Самое большое количество стволовых клеток находится в пуповинной (кордовой) крови. Мезенхимальные стволовые клетки происходят из костного мозга. Их получают с помощью пункции грудины или другой губчатой кости либо из крови. Наиболее перспективными для дифференцировки в любой вид ткани являются стволовые клетки, образующиеся на ранних этапах эмбриогенеза.

Количество стволовых клеток в течение жизни человека меняется: при рождении встречается одна стволовая клетка на 10 тыс. клеток, к 20-25 годам — на 100 тыс., к 30 — на 300 тыс., к 50 годам остается всего одна стволовая клетка на 500 тыс., а в возрасте 60-80 лет выявляют одну стволовую клетку на 5-8 млн всех клеток. Именно в этом возрасте, как правило, появляются симптомы основных хронических заболеваний человека (ассоциированные с атеросклерозом, артериальной гипертензией и др.).

В мировой практике для клинических целей в качестве субстратов, содержащих гемопоэтические стволовые клетки, используют костный мозг, периферическую кровь, плацентарную или пуповинную кровь. Главным требованием к любому субстрату является получение гемопоэтических стволовых клеток в количестве, обеспечивающем быстрое, полное и стойкое восстановление кроветворения и иммунитета. В последнее время наблюдается тенденция перехода от трансплантации костного мозга к трансплантации стволовых клеток периферической крови, полученных специальным методом. Трансплантация стволовых клеток периферической крови является высокотехнологичным и высокозатратным методом лечения.

В Украине первые работы, посвященные изучению стволовых клеток, были начаты академиком Р.Е. Кавецким и его ученицей З.А. Бутенко в 70-е годы прошлого века. Сегодня в Украине существует несколько центров трансплантации стволовых клеток, имеется семейный банк пуповинной крови, а украинские врачи первыми в мире использовали пуповинную кровь во время операции на сердце новорожденного. По оценке экспертов Института стволовых клеток человека (Россия), в настоящее время в Украине стволовые клетки забирают и передают на хранение только у 0,2% родившихся детей, в России этот показатель не превышает 0,3%, тогда как в США составляет 4-5%. Сегодня доказана возможность безопасного хранения стволовых клеток без потери их свойств на протяжении как минимум двух десятилетий. Однако существуют данные о возможности их хранения на протяжении десятков лет, в связи с чем банки пуповинной крови предлагают пожизненное хранение образцов. Применению стволовых клеток в клинической практике будет способствовать Всеукраинский реестр доноров гемопоэтических клеток, благодаря которому будет сокращен срок поиска совместимого донора при проведении трансплантации пациентам, не имеющим совместимого донора-родственника. Задачами Реестра являются сотрудничество с центрами трансплантологии и координация деятельности центров сбора гемопоэтических стволовых клеток и HLA-лабораторий.

Сегодня стволовые клетки апробированы при более 70 заболеваниях. В мировой литературе постоянно появляются новые данные о результатах терапии стволовыми клетками при тех или иных патологических состояниях.

Существует ряд публикаций, подтверждающих положительное влияние клеточной терапии при лечении различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, различных вариантов ишемической болезни сердца, сахарного диабета, острой почечной недостаточности и хронической болезни почек, рассеянного склероза, радиационных поражений, в травматологической и ортопедической практике и т. д. Однако, несмотря на имеющиеся данные об эффективности клеточной терапии при многих заболеваниях, обоснованные сомнения в ее эффективности и опасности остаются.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток представляет собой не что иное, как введение чужеродного белка, который может сопровождаться иммунными реакциями. Поэтому вызывают озабоченность сообщения о коеточной терапии заболеваний с возможным участием в патогенезе иммунных факторов — болезни Крона, неспецифического язвенного колита, дилатационной кардиомиопатии и др. Трудно представить механизм интеграции стволовых клеток в миокард, где многоядерные кардиомиоциты формируют сложную трехмерную структуру. Более реальным кажется, например, улучшение васкуляризации ишемического участка при инфаркте миокарда. Возможность замещения клеток при применении столовых клеток у пациентов с неврологическими заболеваниями также подвергается сомнению.

Механизм действия клеточной терапии при ряде заболеваний остается неясным. Эффект клеточной терапии объясняют паракринным или иммуномодулирующим влияниями и стимулирующим действием продуктов клеточного распада.

Сегодня механизм проникновения своловых клеток при клеточной терапии различных заболеваний до конца не изучен. Например, известно, что гепатоциты способны к митозу, а при циррозе наблюдается их гиперрегенерация, ведущая к формированию узлов-регенератов и нарушению, в первую очередь, микроархитектоники органа. В публикациях, посвященных клеточной терапии при циррозе печени, предполагается дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток в гепатоциты. Неубедительны попытки объяснения механизма, с помощью которого стволовые клетки могли бы внедряться в зрелую ткань (сердечную мышцу, нервную и хрящевую ткань, ткань печени) и проникать в патологическую ткань (пораженные участки), где в них имеется потребность. Тем более, что эмбриональные или созревающие структуры в тканях после имплантации стволовых клеток не находят.

Сегодня практически не изучен риск развития онкологических заболеваний у пациентов, перенесших терапию стволовыми клетками. Серьезной проблемой у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток являются осложнения в ранний период после трансплантации. Использование стволовых клеток не всегда обоснованно, например, в косметических средствах, поскольку в мазевой или кремовой основе они существовать не могут.

В Украине операции с использованием стволовых клеток не запрещены, но и не разрешены. Государственное финансирование этой области науки практически отсутствует, а учреждения и лица, занимающиеся сегодня лечением стволовыми клетками, как правило, являются частными структурами, заинтересованными в завышении положительного эффекта проводимой терапии и занижении данных об осложнениях. Сегодня эксперименты с эмбриональными стволовыми клетками запрещены в Германии, Франции, Ирландии, Испании и некоторых штатах США. Министерство здравоохранения Китайской Народной Республики не рекомендует практическое применение не только клеточной терапии, но и других методов с недоказанной клинической эффективностью. Министерство здравоохранения Болгарии не рекомендует применение клеточной терапии при неврологических заболеваниях.

Тем не менее, нельзя исключить, что через определенное время широкое использование стволовых клеток и клеточной терапии станет неотъемлемой и чрезвычайно важной составляющей лечения многих забо­леваний, по крайней мере, теоретические предпосылки для этого существуют. Однако это будет возможно после получения ответов на ряд важных вопросов. Как долго длится пролиферация стволовых клеток, когда она прекращается и чем это обусловлено? Как быстро развивается эффект? Каковы долгосрочные результаты клеточной терапии? Имеет ли место обратное развитие патологического процесса в ткани при использовании стволовых клеток? Мигрируют ли стволовые клетки в другие органы и ткани, что с ними происходит там? Возникает ли перерождение тканей? На эти вопросы предстоит ответить в ближайшее время генетикам, морфологам и клиницистам. Следует учитывать также и то, что при использовании стволовых клеток в практической медицине необходимо проводить тщательный контроль их источника на инфицированность вирусами герпеса, гепатитов, иммунодефицита человека и другими опасными инфекциями.

М.М. Зарецкий, Н.М. Черникова