Медицина / Диагностика / Диагностика (статья)

Основы УЗИ: Контрастные Вещества

УЗИУльтразвуковые контрастные вещества (УКВ) представляют собой жидкую суспензию, в состав которой входят микроскопические частицы, усиливающие контрастность ультразвукового изображения. В качестве контрастных частиц, диаметр которых варьируется от 1 до 5 мкм, может выступать газ, либо оболочка, заполненная газом. УКВ при введении в кровь позволяет усилить фрагментарные, неполные и разобщенные ультразвуковые волны, тем самым улучшить качество изображение.

Таким образом, ультразвуковые контрастные вещества повышают качество визуализирующих характеристик УЗИ, улучшают чувствительность к медленным потокам в мелких и/или глубоко расположенных сосудах, что позволяет диагностировать патологии на ранних стадиях, а также проводить дальнейшее наблюдение за динамикой заболевания. В качестве примера приведено фото 1, на котором показано ультразвуковое изображение миокарда после введения УКВ.

Фото 1. Верхушечная четырехкамерная позиция миокарда после введения УКВ Левовист (Levovist). А – Основное изображение (передача и прием на частоте 3 МГц). В – гармоническое изображение в B-режиме (частота передачи составляет 1,8 МГц, частота приема – 3,6 МГц)

Способность УКВ повышать контрастность изображения обусловлена разницей плотности между контрастным веществом и кровью. Таким образом ультразвуковые контрастные вещества позволяют создать более сильный отражающий фронт, чем обыкновенная кровь или ткань, что делает их применение востребованным в клинической практике.

В настоящее время есть целый ряд показаний по применению ультразвуковых контрастных веществ, основными из которых являются:

• Исследование сердца
• Определение объема тканевой перфузии (например, инфаркт миокарда)
• Определение сердечного выброса
• Диагностика поражения печени
• Диагностика рака предстательной железы
• Обнаружение новообразований в молочной железе
• Оценка опухолевого ангиогенеза, исследование опухолевого кровотока и сосудистого объема

Ультразвуковое контрастное исследование позволяет определить характеристику функциональных и структурных элементов васкуляризации опухоли на ранних стадиях

Контрастные вещества стабилизируют с помощью тонкой оболочки биологически совместимого материала (например, альбумин человека), таким образом предотвращая растворение газа в плазме. Размер частиц контрастного вещества позволяют им свободно проникать в легочные сосуды.

Ультразвуковые контрастные вещества позволяют значительно усилить отражение ультразвуковых волн и контрастность изображение при допплерографии или в B-режиме.

На сегодняшний день есть 5 видов УКВ:

• Свободные газовые пузырьки
• Инкапсулированные газовые пузырьки
• Коллоидные суспензии
• Эмульсии
• Водные растворы

Успешно применяют внутривенные УКВ, способные свободно проникать в легочные капилляры и достигать миокарда, которые состоят из свободных или стабилизируемых путем инкапсуляции газов. Наиболее популярными УКВ, которые свободно проходят через легочные сосуды, являются Левовист (Levovist, Schering AG, Германия, одобрен для использования в ЕС), Альбунекс (AIbunex) и Оптизон (Optison, Mallinckrodt, США). (Альбунекс и Оптизон одобрены FDA для кардиологического применения).
Также нужно отметить, что на стадии клинических исследований находятся и другие ультразвуковые контрасты.

Принцип действия ультразвуковых контрастных веществ

Основной принцип действия УКВ – рассеивание ультразвуковых волн, которое возникает при прохождении волны через среду, содержащую локализованные неоднородные элементы (частицы или пузырьки). Разница, возникающая при сопротивлении газа и окружающей жидкости, позволяет рассеивать ультразвуковые волны, что вызывает более мощное обратное рассеивание, чем ткани или кровь. Контрастное вещество реагирует на внешнее давление ультразвука, в результате чего образуется рассеиваемое поле и уменьшается область передачи. Особенно хорошо рассеивание наблюдается на резонансных частотах контрастного препарата: например, для заполненных воздухом газовых пузырьков в воде частота (МГц) составляет примерно 3/R (R – радиус пузырька, мкм). Таким образом, резонансная частота для пузырька, диаметр которого составляет 1 мкм, составляет 3 МГц – эта частота максимально приближена к частотному диапазону в аппаратах ультразвукового исследования.

Нелинейные феномены при использовании ультразвуковых контрастных веществ

Линейная или нелинейная пульсация относительно возникающего давления зависит от мощности ультразвуковой волны. То есть, при большой амплитуде (например, более 100 кПа), контрастное вещество демонстрируют нелинейную реакцию. К феноменам нелинейного взаимодействия относятся воспроизведение гармонических и субгармонических колебаний, а также могут возникать акустические феномены. Спектр рассеивания ультразвуковых волн имеет более высокие гармоники несущей или падающей частоты в дополнение к исходной падающей частота. Контрастное вещество, которое является в большей степени нелинейной системой, может даже образовывать субгармоническое обратное рассеивание на частотах, равных половине несущей частоты.

Разрушение УКВ под действием ультразвука происходит при большом давлении ультразвукового поля. Быстрый или постепенный разрыв частиц УКВ возникает при резком спадении пузырька или разрушении оболочки. Отметим, что разрыв контрастного вещества может вызывать образование стимулированной звуковой волны или привести к образованию широкого спектра колебаний, в результате чего может значительно увеличиться обратное рассеивание.

Таким образом, физические основы взаимодействия контрастных веществ со звуковой волной, основано на двух принципах:

1. Значительная разница сопротивления ультразвуковых волн между контрастным веществом и жидкостью, в которой оно находится (кровью)
2. Резонансное явление, обусловленное жесткостью, возникающей вследствие сжатия ограниченного объема УКВ, и инертностью, происходящей от окружающих образований, которые вызывают колебания контрастного вещества под действием ультразвуковой волны

То есть, при взаимодействии ультразвуковой волны с УКВ в жидкости, из-за возникающего изменения давления контрастное вещество сжимается и расширяется (расправляется), при этом на фоне несоответствия акустического сопротивления звуковые волны рассеиваются. При незначительном изменении объема применима линейная теория, при значительном – возникают нелинейные феномены.

Очень важно учитывать характеристики УКВ (информацию о рассеивателе), поскольку от них зависит степень рассеивания ультразвуковых волн. Параметры характеристики контрастного вещества и среды, в котором оно находится, определяют степень рассеивания ультразвуковых волн (данную информацию получают с помощью специальных методик измерения). УКВ характеризуются с помощью системы «пульс-эхо» (pulse-echo), а радиочастотные рассеянные волны исследуются с помощью цифрового оборудования. Исследование спектра рассеянных сигналов проводят с помощью методов частотного анализа. Методы количественной оценки обратного рассеивания используют для изучения линейного рассеивания и нелинейных характеристик контрастного вещества. С помощью рассеянного сигнала можно определить степень поглощения, а также скорость звука в суспензии ультразвукового контрастного вещества.

УКВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Специалисты провели большое количество исследований, которые продемонстрировали преимущество усиления обратного рассеивания с помощью использования ультразвуковых контрастных веществ. Применение УКВ позволяет повысить четкость изображения в B-режиме и увеличить амплитуду допплеровского сигнала, повысить эффективную отражающую способность крови, более качественно определять границы новообразований, размеры эндокарда (при диагностике нарушений подвижности стенок), а также исследовать кровоток в мелких и/или глубоко расположенным сосудам.

Способы и методы нелинейного изображения

УКВ в ультразвуковом поле демонстрируют сильные нелинейные явления. Изучение нелинейных характеристик проводят с помощью нелинейных визуализирующих методик, например, характеристики пузырьков контрастного вещества определяют с помощью получения гармонического, субгармонического и импульс инвертированного изображения в B-режиме. Их оптимизация требует относительно постоянное количество УКВ.

Изображение второй гармоники в B-режиме является методом исследования, при котором цифровые алгоритмы генерируют изображение на основе рассеянных сигналов (их частота гармонична с несущей частотой). Так как размеры пузырьков контрастного вещества обладают более выраженными нелинейными свойствами, чем окружающие ткани, гармонические сигналы возникают, как правило, в результате действия вещества, находящегося в крови. В результате изображение в B-режиме, образованные гармоническими эхо-сигналами, демонстрируют в основном внутрисосудистый объем и перфузию тканей.

Субгармоническая визуализация используется для получения изображений, образованных с помощью субгармонических рассеянных сигналов основной частоты в B-режиме. Поскольку в тканях образуется минимальное количество субгармонических сигналов, субгармоническое исследование позволяет лучше дифференцировать ткани с кровью.

Импульс инвертированное изображение является еще одним методом исследования, при котором используют нелинейные характеристики УКВ (в ткань передается последовательность двух взаимно инвертированных колебаний). Изображение основано на анализе суммы инвертированных колебаний. В линейной среде сумма двух ответов равна нулю, поскольку второй ответ – это инвертированная копия первого. В нелинейной среде сумма двух ответов не равна нулю, поскольку при нелинейном распространении происходит деформация волнового фронта. Эта сумма зависит от нелинейности среды и может включать все четные гармонические компоненты (не только второй сигнал) рассеянных волн. Таким образом можно получить хорошую разрешающую способность, чем при гармоническом исследовании и гармонической допплерографии (фото 2).

Фото 2. УЗИ печени: метастазы в печени. А – традиционное УЗИ. B – импульс инвертированное УЗИ с применением ультразвукового контрастного вещества. Метастазы обнаруживаются на обыкновенном УЗИ, однако УКВ позволяют значительно улучшить контрастность изображения

Энергетическое допплеровское картирование

Энергетическое допплеровское картирование (ЭДК, ангиорежим) – методика, позволяющая отображать усиленную амплитуду допплеровского сигнала. ЭДК в большей степени оценивает факт наличия потока, а не его направление, в отличие от традиционной допплерографии. Поскольку преобладающая часть допплеровских методик по своей сути являются многоимпульсными, они обладают чувствительностью к движениям тканей. Иногда движения тканей могут возникать под действием непосредственно допплеровских волн, которые могут быть аналогичными и даже затенять сигнал, исходящий от ультразвукового контрастного вещества. Как и при гармоническом исследовании в B-режиме, гармоническое энергетическое допплеровское картирование демонстрирует силу второй гармоники допплеровских сигналов, которые, как правило, отражаются от УКВ и позволяют дифференцировать ткани с потоком.

Другие методы УЗИ-диагностики с применением УКВ

К другим методикам ультразвукового исследования с применением ультразвуковых контрастных веществ относятся:

• Энергетическая импульсная инверсия (ЭИИ)
• Энергетическая модуляция (Philips Medical System, Bothell, WA)
• Режим выявления препарата (Acuson Corporation, Mountain View, CA)

Методика энергетической импульсной инверсии сочетает импульсные инвертированные гармоники с энергетической допплерографией, увеличивая таким образом чувствительность к УКВ. Таким образом ЭИИ создает дополнительные импульсы, что позволяет почти полностью дифференцировать тканевые сигналы с сигналами от УКВ: контрастное вещество отображается в цвете, ткани – черно-белые, с хорошим разрешением. С помощью ЭИИ можно обнаружить даже минимальные количества УКВ, одновременно получая двумерное изображения с хорошим разрешением в режиме реального времени (при этом врач может четко определять кровь с УКВ и окружающие ткани.

Методика энергетической модуляции основана на многоимпульсной технике и характеризуется изменением акустической амплитуды передаваемого импульса. Исследование предполагает использование двух несущих амплитуд – полную и половинную. Отклонение амплитуды при введении контрастного вещества вызывает изменения. Эхо-сигналы от половинного импульса встраиваются в общую амплитуду, затем вычитаются из полноамплитудного эха. Таким образом на несущей частоте удаляется большинство линейных ответов, при этом другие сигналы представляют собой в основном нелинейные сигналы от контрастного вещества. Энергетическая модуляция также проводится с низкочастотным широкополосным датчиком, который позволяет увеличить глубину проникновения ультразвука и более равномерно распределяет его на изображении. Применение широкополосного датчика позволяет получать ультрагармоничное изображение, таким образом удается лучше устранять тканевые артефакты и повысить соотношение контраст-ткань.

Режим выявления препарата (Cadence Contrast Agent Imaging; Acuson Corporation, Mountain View, CA) позволяет получить хорошее изображение УКВ путем повышения контрастности, наличия цветного гармонического изображения и низкого индекса механической оптимизации.

Методы кратковременной визуализации

Ультразвуковые волны могут разрушать микропузырьковые УКВ. Методы кратковременной визуализации (например, стимулированное изображение или мгновенное УЗИ) и визуализации по типу высвобождение-вспышка подразумевают кратковременное рассеивание волн от УКВ, что дает возможность получить оптимальное качество изображения.

Визуализация по типу высвобождение-вспышка является методом ультразвукового исследования с использованием контрастного вещества, который применяют с кратковременными УКВ. При этом одновременно используют множественную высокочастотную широкополосную импульсную детекцию и раздельное высвобождение. С помощью импульсов детекции исследуют область до начала и после окончания кратковременного усиленного рассеивания, вызванного вспышкой высвобождения. Наличие УКВ определяют с помощью корреляции или путем вычитания изображений до и после сигналов вспышки. Поскольку временной интервал между импульсами детекции минимальный (200-400 мкс, зависит от размера области и глубины исследуемых тканей), процесс вычитания изображений может проводиться в режиме реального времени и в меньшей степени зависит от нестабильности детекции.

УКВ при измерении кровотока

Ультразвуковые контрастные вещества применяют с целью измерения кровотока в сочетании с традиционными методами (допплерографией). Отметим, что контрастные вещества содержаться только в просвете сосудов и их скорость перемещения соответствует скорости кровотока; при этом УКВ могут быть стабильными в период, достаточный для проведения УЗИ-диагностики. Кроме повышения амплитуды допплеровского сигнала при измерении скорости кровотока УКВ могут быть полезны в сочетании с другими методами определения скорости потока и тканевой перфузии (например, анализом разведения индикатора). Также есть данные о методах измерения потока разрушения.

Принцип разведения индикаторного вещества с целью измерения скорости кровотока подразумевает использование кривых разведения индикатора из среды с УКВ. Методы измерения потока разрушения основаны на ультразвуковом управлении контрастным веществом (пузырьками УКВ), включая их смещение и разрушение под действием ультразвуковых волн. Данные методики временного анализа позволяют определить обратное рассеивание до и после воздействия на контрастное вещество в крови. Чтобы определить местный кровоток и перфузию нужно определить временную кривую.

Получение функционального изображения и оценки перфузии с помощью УКВ

Оценка прохождения болюса УКВ через исследуемую область позволяет определить функциональное состояние кровотока в конкретном участке ткани или органа. В клинической практике эти методики применяют при диагностике органного (кровоснабжение целого органа) и местного кровотока (например, кровоснабжение новообразования). При диагностике учитывают такие показатели, как время прохождения УКВ (с момента входа до момента выхода) или определяют время реперфузии (время от полного наполнения органа УКВ до полного распада контрастного вещества).

Учитывая вышесказанное, можно сделать вывод, что значительные успехи в области применения ультразвуковых контрастных веществ в значительной степени зависят от внедрения новых технологий и алгоритмов обработки сигналов, новых УКВ, которые сродны с исследуемыми тканями и их применение с целью прицельной визуализации, а также разрушаемых контрастных веществ (для введения лекарственных препаратов).

Также нужно отметить, что контрастное ультразвуковое исследование представляет собой более обширное направление диагностики, нежели дополнительное контрастирование изображения или диагностика микроваскулярной перфузии. Довольно часто ультразвуковые контрастные вещества, которыми в настоящее время располагают врачи, не позволяют достоверно дифференцировать здоровые и аномальные ткани. Возможно, разработка новых УКВ позволит получать больше информации о состоянии ткани и возможных патологических изменениях в них (например, за счет улучшения обнаружения и локализации разных патологических процессов или поверхностных клеточных маркеров). Использование УКВ распространяется не только на диагностику, но и на лечение, проведение биопсии и резекции. Специфичные контрастные вещества позволяют визуализировать определенные типы тканей, например, с помощью воспалительных маркеров, тромбоза или ангиогенеза, а также применять УКВ в генной терапии и в качестве средства доставки препарата.

Обратим внимание, что УКВ направленного действия обладают специальной оболочкой с лигандами (пептидами, антителами) или плазмидной ДНК, которая позволяет оказывать направленное влияние. Некоторые УКВ нельзя обнаружить до тех пор, пока контрастное вещество не вступит в связь с конкретными образованиями (например, тромбом, когда используют лиганды на основе антител к фибрину). Также с помощью некоторых УКВ можно «доставлять» лекарственное вещество непосредственно в область воспаления. Новые контрастные вещества направленного действия имеют значительные отличия от маркеров потока – они могут задерживаться внутри пораженной ткани. Такая специфичность дает возможность диагностировать ряд патологий и позволяет проводить направленное введение препаратов.

Несомненно, одной из основных перспектив использования УКВ является направленная транспортировка лекарственного вещества и его локальное высвобождение при воздействии ультразвуковых волн (УКВ достигает определенной области или ткани, где звуковые волны разрушают пузырьки, высвобождая лекарственное вещество; при этом происходит генерация кавитационных процессов, усиливающих транспортировку генетического материала внутри клетки через клеточную мембрану). Таким образом у специалистов появляется возможность использовать УКВ не только для доставки лекарственного вещества непосредственно в клетку, но и для передачи генов.