Специалистам / Протоколы лечения / Протоколы лечения (статья)

COVID-19: Ведение и лечение больных. Рекомендации SIMIT (март 2020)

КоронавирусSIMIT  (Итальянское Общество Инфекционных и Тропических болезней) в марте 2020 года представило руководство по лечению и поддерживающей терапии пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, необходимость разработки которого было обусловлено эпидемией COVID-19 (коронавируса) в Италии, начавшейся феврале 2020 года. Разработка протокола лечения основана на данных литературы, опыта клиницистов, а также имеющихся данных исследований.

На сегодняшний день нет медицинского препарата для лечения коронавируса. В настоящее время проводятся испытания некоторых противовирусных препаратов, которые уже показали свою эффективность лечения коронавирусной инфекции как in vitro, так и на исследованиях на животных, а также в беспристрастных исследованиях. Также оказался полезным опыт применения вирусных агентов в отношении инфекции, которая относится к семейству β-коронавирусов (в частности вирусов-возбудителей SARS [Тяжелый острый респираторный синдром] и MERS [Ближневосточный респираторный синдром]).

Тяжелая чрезвычайная ситуация, вызванная эпидемией COVID-19, позволила клиницистам использовать противовирусные препараты, несмотря на отсутствия необходимой доказательной базы.

Смертность и сопутствующая патология при коронавирусной инфекции

Центр по контролю и профилактике заболеваний Китая (China CDC), в дополнение к другим более незначительным сообщениям из города Ухань в Китае, опубликовал наиболее обширную статистику по COVID-19, обновленную 11 февраля 2020 года. Документ указывает на 44 672 выявленных случаев инфицирования коронавирусной инфекцией в Ухане. Большинство инфицированных были в возрасте от 30 до 79 лет (87%), в крайних возрастных группах отмечался минимальный показатель инфицирования: у детей от 1 до 9 лет – менее 1 %; у лиц старше 80 лет – 3%). При этом общий показатель летальности составил 2,3% (из 44 672 зарегистрировано 1023 смертельных случаев).

Смертность при коронавирусной инфекции COVID-19

Имеющиеся данные позволяют к определяющим факторам риска смертности при коронавирусной инфекции отнести возраст и наличие сопутствующих патологий.

Возраст

• У инфицированных лиц, возрастом 70-79 лет, показатель летальности составляет 8%
• У инфицированных лиц, возрастом старше 80 лет, показатель летальности достигает 14,8%

Сопутствующие патологии

• Патологии сердечно-сосудистой системы: показатель летальности – до 10,5%
• Сахарный диабет: показатель летальности – 7,3%
• Хронические респираторные патологии: показатель летальности – 6,3%
• Гипертоническая болезнь: показатель летальности – 6%
• Онкологические заболевания: показатель летальности – 5,6%
• Тяжелое течение коронавирусной инфекции – показатель летальности у больных, которые обратились за медицинской помощью в критическом состоянии, составляет 49%

Отметим, что анализ данных исследований клинико-эпидемиологических характеристик у 41 пациента, инфицированных коронавирусом, продемонстрировал прогностическую значимость наличия сопутствующих патологий. Так, из общего количества исследуемых (n = 41), сахарный диабет был у 8 больных (20%), гипертоническая болезнь – у 6 (15%), заболевания сердечно сосудистой системы – у 6 пациентов (15%). 13 больных (32%) прошли интенсивную терапию (искусственная вентиляция легких), обусловленную дыхательной недостаточностью и гипоксемией, но на данный момент вопрос смертности от коронавируса полностью не изучен.

Опыт эпидемии атипичной пневмонии (SARS) в 2003 году оказался очень полезным в борьбе с пандемией коронавирусной инфекции COVID-19.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ COVID-19

Имеющиеся данные дают основания полагать, что стероидная терапия не дает преимуществ с точки зрения клинического исхода при лечении коронавирусной инфекции, и может оказать обратный эффект – замедление выведения вируса. При этом, у больных с острым респираторным дистресс-синдромом, не инфицированных коронавирусом, отмечается положительное влияние при введении низких доз Дексаметазона в течение ограниченного периода (10 дней) и позволяет снизить смертность. Учитывая косвенность имеющихся доказательств, клиницисты считают необходимым целесообразность изучения вопроса использования Дексаметазона при остром респираторном дистресс-синдроме по показаниям интенсивности.

Доказано, что неинвазивная вентиляция легких при лечении пневмонии, обусловленной коронавирусной инфекцией, обуславливает ухудшение течения патологии. Поэтому Всемирная организация здравоохранения рекомендует, по мере возможности, избегать неинвазивную вентиляцию легких, а использовать раннюю эндотрахеальную интубацию (см статью «COVID-19: Восстановление проходимости дыхательных путей. Эндотрахеальная Интубация»). В случае необходимости проведения неинвазивной вентиляции легких, процедура должна выполняться в отделении интенсивной терапии.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Данные исследований in vitro показывают, что раннее начало противовирусной терапии при коронавирусной инфекции (Лопинавир + Ритонавир или с Ремдесивир) способствует снижению риска развития осложнений (особенно развития острой дыхательной недостаточности).

Противовирусная терапия у лиц, инфицированных COVID-19, показана:

• Легкая симптоматическая картина коронавирусной инфекции при наличии сопутствующей патологии или если пациент старше 70 лет
• Среднее или тяжелое течение коронавирусной инфекции

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хлорохин (Chloroquinum)

Исследования продемонстрировали активность in vitro на модели хлорохинфосфата у животных в качестве противовирусного средства при лечении птичьего гриппа и атипичной пневмонии. Фактически Хлорохин способен оказывать противовирусное действие путем повышения эндосомального pH, что влияет на процесс слияния вируса и клетки-хозяина. Также этот препарат ингибирует гликозирование рецепторов клеток SARS COV 10 и оказывает иммуномодулирующее действие, что способствует повышению противовирусной активности in vivo. Хлорохин 500 мг при пероральном приеме хорошо проникает в ткани.

Группа экспертов из Китая в феврале 2020 года сделала заключение о применении Хлорохина при лечении острой коронавирусной инфекции, в котором указала, что препарат способствует улучшению клинического течения, снижению сроков госпитализации и повышает вероятность оптимистического прогноза лечения.

Рекомендованная доза Хлорохина при лечении коронавирусной инфекции – по 500 мг 2 раза в день на протяжении 10 дней.

Если Хлорохин не доступен, в качестве альтернативы рекомендуется применять Гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine; Плаквенил) – по 200 мг 2 раза в день на протяжении 10 дней.

Лопинавир + Ритонавир (Lopinavir + Ritonavir)

Лопинавир – антиретровирусный препарат II поколения, ингибирующий вирусную протеазу ВИЧ. В комбинации с Ритонавиров, который является противовирусным препаратом и назначается в низких дозировках с целью потенцирования эффекта Лопинавира, у ВИЧ-инфицированных больных, при СПИДе, отмечается улучшение состояния, а также снижается показатель смертности.

На основании опыта лечения SARS COV, при котором использовали Лопинавир + Ритонавир в комбинации с Рибавирином (Ribavirin), специалисты полагают, что эта комбинация является перспективным средством для терапии коронавирусной инфекции (однако, клинические данные об использовании этих препаратов ограничены, несмотря на постоянное их увеличение в последние месяцы).

Утверждение о клинической эффективности Лопинавир + Ритонавира основано на поступающих данных. Аналогично, случайно собранная информация показывает, что применение Лопинавир + Ритонавира позволяет снизить вирусную нагрузку COVID-19 в довольно короткие сроки.

В данный момент ученые проводят рандомизированное контролируемое клиническое исследование MIRACLE, в котором проверяется терапевтический эффект комбинации Лопинавир + Ритонавир + Интерферон-β-1b (Interferon-β-1b) у больных с MERS-CoV (Ближневосточный респираторный синдром).

Ремдесивир (Remdesivir)

Ремдесивир – нуклеотидный аналог, способный внедряться в вирусную РНК-цепь при ее образовании, что приводит к элиминации вируса. Данный механизм действия позволяет предполагать эффективность препарата в отношении респираторной коронавирусной инфекции.

Ремдесивир продемонстрировал активность при доклинических исследованиях инфекций SARS-CoV и MERS-CoV, оказывая действие на вирусную полимеразу коронавируса. В исследованиях на животных, инфицированных коронавирусом MERS, Ремдесивир показал большую эффективность, чем Лопинавир + Ритонавир + Интерферон-β-1b.

Одна из последних экспериментальных моделей инфекции MERS, поставленной на мышах, показала, что профилактическое применение комбинации Лопинавир + Ритонавир + Интерферон-β-1b позволяет снизить вирусную нагрузку, однако оказывает незначительное влияние на параметры патологии. Кроме этого, применение этих препаратов на фоне улучшения функции легких не позволило снизить репликацию вируса и не предотвращает развитие тяжелой острой легочной патологии. Это же исследование показало, что профилактическое и терапевтическое применение Ремдесивира эффективно для снижения вирусной нагрузки и улучшения показателей легочной функции.

Еще одно исследование инфекции MERS-Cov на макаках продемонстрировало профилактическую и терапевтическую эффективность Ремдесивира. Модель in vitro на истинных клетках, инфицированных штаммом nCoV-2019 BetaCoV / Wuhan / WIV / 04/2019, показала, что Ремдесивир способен блокировать инфекцию при низких концентрациях.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ COVID-19

Целевая или эмпирическая антибиотикотерапия и/или дополнительные противовирусные препараты (например, Осельтамивир) больным, инфицированным коронавирусной инфекцией COVID-19, назначается по показаниям, в соответствии с рекомендациями и протоколами лечения.

Разработкой рекомендаций занималась рабочая группа «Терапия COVID19 Ломбардия»:

1. Paolo Bonfanti Malattie Infettive (Lecco)
2. Raffaele BrunoMalattie Infettive (Pavia)
3. Silvio CaligarisMalattie Tropicali (Brescia)
4. Salvatore CasariMalattie Infettive (Mantova)
5. Antonella CastagnaMalattie Infettive (Milano)
6. Fabio FranzettiMalattie Infettive (Busto)
7. Arsizio Massimo GalliMalattie Infettive (Milano)
8. Andrea GoriMalattie Infettive (Milano)
9. Paolo GrossiMalattie Infettive (Varese)
10. Adriano LazzarinMalattie Infettive (Milano)
11. Guglielmo Marco MigliorinoMalattie Infettive (Monza)
12. Angelo PanMalattie Infettive (Cremona)
13. Massimo PuotiMalattie Infettive (Milano)
14. Luigi PusterlaMalattie Infettive (Como)
15. Angelo RegazzettiMalattie Infettive (Lodi)
16. Giuliano RizzardiniMalattie Infettive (Milano)
17. Paolo ViganòMalattie Infettive (Legnano)

Источники:

1. (Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. Vital surveillances: the epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID- 19)—China, 2020. China CDC Weekly. Accessed February 20, 2020. http://wee kly.chinacdc.cn /en/article/id/ e53946e2-c6c4-41e9-9a9b- fea8db1a8f51)

2. (WuZ, McGoogan JM.Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China -Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. Published online February 24, 2020).

3. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al; Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506.

4. Battegay M, Kuehl R, Tschudin-Sutter S, Hirsch HH, Widmer AF, Neher RA. 2019-Novel coronavirus (2019-nCoV): estimating the case fatality rate: a word of caution. Swiss Med Wkly. 2020;150:w20203.

5. McCloskey B, Heymann DL. SARS to novel coronavirus: old lessons and new lessons. Epidemiol Infect. 2020;148:e22.

6. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim Guidance. 28 January 2020. WHO/nCoV/Clinical/2020.3).

7. Villar J, Ferrando C, Martínez D, Ambrós A, Muñoz T, Soler JA,et al.; Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020 Feb 7.

8. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when Novel coronavirus (2019-nCoV) infection is suspected: Interim Guidance. 28 January 2020. WHO/nCoV/Clinical/2020.3).

9. Savarino A., Di Trani L., Donatelli I., Cauda R. CassoneA. New insights into the antiviral effects of chloroquine.Lancet Infect. Dis. 2006; 6:67–69.

10. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, KsiazekTG, et al. Virol. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread J. 2005; 2, 69.

11. Yan Y, Zou Z, Sun Y, Li X, Xu KF, Wei Y, Jin N, Jiang C. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model.Cell Res. 2013 Feb;23(2):300-2.

12. Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia.Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Feb 20;43(0):E019

13. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, Wong MM, Chan KH, Chan KS, etal.HKU/UCH SARS Study Group. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6.

14. Han W, Quan B, Guo Y, Zhang J, Lu Y, Feng G, et al.. The course of clinical diagnosis and treatment of a case infected with coronavirus disease 2019. J Med Virol. 2020 Feb 19.

15. Lim J, Jeon S, Shin HY, Kim MJ, Seong YM, Lee WJ, et al.. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci. 2020 Feb 17;35(6):e79

16. Arabi YM, Asiri AY, Assiri AM, Aziz Jokhdar HA, Alothman A, Balkhy HH, et al.; and the Saudi Critica Care Trials group Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial.Trials. 2020 Jan 3;21(1):8.

17. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, Smith EC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. mBio 2018;9:e00221-18

18. Sheahan TP,Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ,et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERSCoV. Nat Commun 2020;11:222.

19. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, Jordan R, Okumura A, Thomas T, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Feb 13. pii: 201922083.

20. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Feb 4