Медицина / Диагностика / Диагностика (статья)

Тромбоцитоз. Диагностика

ТромбоцитозТромбоцитозы являются частым проявлением как доброкачественных, так и злокачественных процессов в организме, а именно миелопролиферативных заболеваний. Выявление тромбоцитоза по результатам исследования пациента побуждает к дальнейшей специфической диагностике и периферической тактики с целью предупреждения развития возможных осложнений, которые могут влиять на длительность и качество жизни.

Тромбоцитозом считается уровень тромбоцитов выше 400•10⁹/л, хотя некоторые исследователи считают достаточным для констатации тромбоцитоза показатель выше 350•10⁹/л. В зарубежных источниках термин «тромбоцитоз» означает реактивное повышение уровня тромбоцитов, а для клонального повышения их уровня применяют другой термин – «тромбоцитопения», что, по мнению многих авторов, подчеркивает существенное отличие причин и проявлений повышения уровня тромбоцитов при этих обеих состояниях.

Создание тромбоцитов из мегакариоцитов в костном мозге происходит под контролем тромбопоэтина путем активации с-MPL-рецепторов на клетках-предшественниках при помощи механизма обратной связи.

Для реактивного тромбоцитоза характерно повышение уровня тромбоцитов вследствие неспецифической активации продукции тромбопоэтина (гормона, который регулирует деление, дозревание и выход в кровь тромбоцитов), что стимулирует создание значительного количества тромбоцитов без нарушения их функциональных свойств.

Клональный тромбоцитоз возникает при наличии дефекта самих гемопоэтических стволовых клеток, которые являются опухолевыми в случае хронических миелопролиферативных заболеваний, имеют повышенную чувствительность к тромбопоэтину и мало зависят от экзокринной стимуляции. Производство тромбоцитов в данном случае – не контролированный процесс, сами тромбоциты являются функционально дефектными, нарушается их взаимодействие с другими клетками и субстанциями, которые стимулируют образование тромбов.

Уточнение характера тромбоцитоза (реактивный, клональный) является очень важным, поскольку клональный тромбоцитоз чаще сопровождается развитием тромботических осложнений и требует более активного терапевтического вмешательства.

При многих хронических миелопролиферативных заболеваниях (эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, хроническая миелоидная лейкемия, идиопатический миелофиброз, миелодиспластический синдром) тромбоцитоз является частым осложнением, что существенно влияет на течение данного заболевания, приводит к тромботическим осложнениям, ухудшая качество жизни пациентов и сокращая его длительность.

При хронических миелопролиферативных заболеваниях, а также вследствие генетической мутации JAK-2 (Янус-киназы) нарушается цитокиновая регуляция с стимуляцией мегакариоцитарного ростка кровообразования тромбоцитозом, что сопровождается быстрым развитием фиброза, геморрагическими и тромботическими осложнениями. Активация цитокинов способствует повышенной резистентности опухолевых клеток в цитостатической терапии. Роль тромбоцитоза при конкретной патологии остается не до конца выясненной, поскольку в случае отдельных хронических миелопролиферативных заболеваний один и тот же уровень тромбоцитов может сопровождается разными клиническими проявлениями и иметь разную прогностическую ценность.

Частота выявления тромбоцитоза при хронических миелопролиферативных заболеваниях разная. В случае хронической миелоидной лейкемии тромбоцитоз обнаруживается в 25% случаев, идеопатического миелофиброза – в 17-20%, истинной полицитемии – в 11-25%, эссенциальной тромбоцитопении – в 3,6-37%.

При разных хронических миелопролиферативных заболеваниях тромбоцитоз имеет разное прогностическое и клиническое значение. Так, у 50% пациентов с эссенциальной тромбоцитопенией эпизод тромбоза возникает один раз в девять лет, а у 25% больных диагностируют тромбоцитиндуцированную ишемию сосудов головного мозга. Негативное прогностическое значение тромбоцитоз имеет при хронической миелоидной лейкемии. Однако уровень тромбоцитов не имеет прямой корреляционной связи с эпизодами тромбозов. Для их возникновения при хронических миелопролиферативных заболеваниях большое значение имеют качественные дефекты тромбоцитов, лейкоцитов и дисфункция тромбоцитов, поскольку механизм развития тромботических осложнений при них отличается от патогенеза тромбозов у пациентов без онкогематологических заболеваний. Факторами риска развития тромбозов у лиц с хроническим миелопролиферативным заболеванием является: курение, пожилой возраст, тромбозы в анамнезе, гиперхолистеролемия. Только у небольшого количества пациентов с «доброкачественным» тромбоцитозом выше 1000•109/л возникает тромбоз, а при уровне тромбоцитов 2000•109/л он обязательно появится, что потребует, кроме лечения основного заболевания, назначение ацетилсалициловой кислоты (в случае исключения эссенциальной тромбоцитопении).

При реактивных тромбоцитозах причиной повышения уровня тромбоцитов могут стать разные острые и хронические процессы (табл. 1).

При определенных условиях реактивный тромбоцитоз может возникать при отравлении этанолом, железодефицитной анемии и др. Тромбоцитоз возможен в период восстановления после приема значительной дозы алкоголя, хотя сам этанол оказывает токсическое действие на мегакариоцитопоэз и в случае постоянного приема алкоголя как правило обнаруживают тромбоцитопению. Значительный дефицит железа приводит к тромбоцитозу, хотя у детей и у части взрослых в такой ситуации может возникать и тромбоцитопения.

Реактивный и клональный тромбоцитозы на фоне хронического миелопролиферативного заболевания имеют определенные клинические отличия (табл. 2).

Комментируя вышеприведенные критерии, следует отметить, что в случае обнаружения у пациента тромбоцитоза врача больше всего должны настораживать тромбозы в анамнезе и выявления спленомегалии, что свидетельствует о клональном характере тромбоцитоза. Также отметим, что на фоне клонального тромбоцитоза часто наблюдается повышенное кровотечение, которое у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями связывают с функциональным нарушением агрегации и агглютинации тромбоцитов вследствие основного заболевания или под действием применения лекарственных средств. В случае реактивного тромбоцитоза повышенное кровотечение как правило не обнаруживают.

Провести дифференциальную диагностику клонального и реактивного тромбоцитоза в большинстве случаев тяжело без углубленного клинико-лабораторного обследования и динамического наблюдения за больным. Часто именно динамическое наблюдение позволяет констатировать наличие реактивного тромбоцитоза с нормализацией уровня тромбоцитов на фоне лечения причинного заболевания. Например, при неврологических заболеваниях и травмах тромбоцитоз возникает в первые дни заболевания и быстро исчезает благодаря эффективному лечению на протяжение 10-15 дней. При травмах тромбоцитоз возникает у 20,4% пациентов на 18-й день лечения, ассоциируется с нозокомиальной инфекцией и острой почечной недостаточностью, что связывают с повышением уровня катехоламинов.

Описаны единичные случаи реактивного тромбоцитоза на фоне медикаментозной терапии с применением разных препаратов, но несмотря на то, что такой тромбоцитоз и может достигать значительных цифр (400•10⁹/л), как правило он не сопровождается тромботическими осложнениями, возникает на 9-16-й день лечения и исчезает после отмены приема лекарств (в среднем на 20-30-й день).

В общепринятой международной тактике дифференциальной диагностики тромбоцитоза на сегодняшний день является поиск заболевания, который может стать причиной повышения уровня тромбоцитов, и его лечение, а при отсутствии такового – обязательное исследование костного мозга с дальнейшим определением цитогенетических маркеров хронического миелопролиферативного заболевания – JAR2V617, BCR-ABL.

Ниже приведен минимальный перечень исследований, которые целесообразно проводить во время обследования больного с тромбоцитозом, что позволит с большой вероятностью определить причину реактивного тромбоцитоза или обоснованно заподозрить клональный тромбоцитоз:

- сбор анамнеза с определением эпизодов тромбозов или нарушений микроциркуляции в прошлом;
- общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов и лейкоцитарной формулой;
- биохимическое исследование маркеров воспаления (С-реактивный белок, тимоловая проба, серомукоид, фибриноген и др.);
- ультразвуковое исследование органов брюшной полости с обязательной оценкой размеров селезенки;
- рентгенографическое исследование органов грудной клетки с целью выявления воспалительных изменений, опухолевого поражения и др.;
- исследование пищеварительного тракта (фиброгастродуоденоскопия, фиброколоноскопия) для исключения опухолевого поражения;
- при подозрении на ревматические заболевания – ревматоидный фактор, LE-клетки и др.;
- при подозрении наличия инфекционных заболеваний – исследование и оценка специфических маркеров.

Наличие тромбоцитоза у пациента при отсутствии причины заболевания, динамики тромбоцитоза на фоне эффективной терапии вероятного заболевания, которое вызвало это состояние, определение спленомегалии, кровотечения и/или тромбоза требуют консультации гематолога.

В соответствии с полученными результатами данных формируют и терапевтическую тактику: при незначительном тромбоцитозе (до 600•10⁹/л), отсутствия факторов риска тромбоза больному назначают лечение основной патологии с динамическим наблюдением за уровнем тромбоцитов один раз в 7-10 дней.

При наличии факторов риска и невозможности исключения клонального характера тромбоцитоза назначают антитромбоцитарные средства – ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин или клобидогрель, выбор которых на сегодняшний день носит скорее эмпирический характер. Ограниченное назначение ацетилсалициловой кислоты определяет ее ульцерогенный эффект, который может возникать в случае использования репарата в минимальных дозах, что следует учитывать в случае язвенного поражения пищеварительного тракта в анамнезе, исходя из того, что прием этого препарата на фоне клонального тромбоцитоза может спровоцировать повышенное кровотечение.

При наличии эпизодов тромбоза или ишемии на фоне тромбоцитоза, повышение уровня тромбоцитов до 2000•10⁹/л и выше необходимо проводить агрессивную антитромбоцитарную терапию с применением антикоагулянтов прямого действия (гепарин, низкомолекулярные гепарины) и постоянным ежедневным контролем уровня тромбоцитов. В тяжелых случаях прибегают к тромбоцитоферезу и цитостатической терапии.

Пациент с тромбоцитозом требует активной диагностически-лечебного вмешательства, неотложной верификации причины тромбоцитоза, принятия решения относительно необходимости проведения специфического гематологического исследования и назначения антитромбоцитарных препаратов.