Специалистам / Практика / Практика (статья)

Анемия в онкологической практике

АнемияСовременная онкологическая помощь перевела злокачественные опухоли из категории «приговора» в категорию потенциально излечимых заболеваний. Так, при лимфоме Ходжкина общая пятилетняя выживаемость при применении современных схем лечения составляет около 90%. Во многом современные успехи онкологии связаны с применением многокомпонентных схем цитостатической терапии, которая сопряжена с рядом побочных эффектов. На предупреждение осложнений цитостатической терапии и их лечение тратится больше времени персонала, чем на собственно противоопухолевую терапию. Зачастую успех «сопроводительной» терапии уменьшает органную токсичность и обеспечивает благоприятный успех лечения опухоли, существенно снижая смертность, связанную с терапией, а также увеличивая показатели общей выживаемости. Например, введение алгоритмов терапии инфекции онкологических пациентов, профилактика нейтропении позволили снизить смертность и проводить более агрессивные и эффективные схемы терапии. Большинство онкологов признают важность проблемы инфекции в своей клинической практике.

Однако удлинение жизни пациентов с опухолевыми заболеваниями и существенное количество полностью излечившихся от опухоли в последние десятилетия заставило говорить и о таком показателе, как качество жизни пациента, и об осложнениях болезни или противоопухолевой терапии, приводящих к его снижению.

Анемия является одним из самых распространенных осложнений у пациентов со злокачественными заболеваниями. Ее проявлениями являются многие жалобы пациентов, с которыми приходится сталкиваться онкологу в процессе лечения пациента: слабость, утомляемость, нарушение сна, депрессия, ортостатический коллапс, ментальные нарушения. Многие практикующие врачи не регистрируют такие жалобы и не считают целесообразным проводить их коррекцию.

Однако взгляд пациентов на степень важности тех или иных симптомов может существенно отличаться от точки зрения врача. Утомляемость - снижение толерантности к привычным для пациента физическим или умственным нагрузкам и, как следствие, снижение работоспособности, свойственна 75% пациентов со злокачественными заболеваниями. Более того, при доступности адекватного обезболивания утомляемость является наиболее частым симптомом в онкологии.
N.J. Vogelzang и соавт. (1997) провели опрос 419 пациенток с опухолевыми заболеваниями, случайно выбранных при телефонном опросе 100000 домохозяек. Более 3/4 пациенток указали утомляемость как значимую проблему во время лечения, 32% пациенток испытывали утомляемость ежедневно. Хотя онкологи считают значительно более важным побочным эффектом боль, чем утомляемость (61% против 37%), 61% пациентов назвали утомляемость основной проблемой в повседневной жизни, боль как основную проблему отметили лишь 19% пациентов. Большинство онкологов (80%) считает утомляемость симптомом, за которым надо наблюдать и не лечить. Однако для 74% пациентов усталость — это значимый симптом, требующий коррекции.

Анемия — это состояние, сопровождающееся снижением гемоглобина (Hb) и/или эритроцитов ниже физиологических норм.

По данным крупного мультицентрового регистрационного исследования ECAS, включавшего более 15000 пациентов с различными опухолями из 24 стран Европы, анемия была выявлена у 35% пациентов с впервые диагностированной опухолью и почти у половины пациентов, получавших противоопухолевую терапию. В исследовании, проведенном D. Cella и соавт., была выявлена корреляция между наличием анемии и снижением качества жизни пациентов с Hb выше и ниже уровня 120 г/л.

С точки зрения этиологии процессов, приводящих к нарушению эритроцитарного гемопоэза, анемии можно разделить на две основных группы:

1. Анемии, связанные со сниженной продукцией эритроцитов (микро-, нормо- и макроцитарные).
2. Анемии, вызванные повышенным разрушением эритроцитов (наследственные и приобретенные гемолитические анемии) или их потерей (геморрагические анемии).

Снижение выработки эритроцитов может быть связано с дефицитом кофакторов гемопоэза (железодефицитная, витамин В₁₂-дефицитная, фолиево-дефицитная анемия), заболеваниями костного мозга (апластическая анемии, миелодиспластический синдром), опухолевой инфильтрацией костного мозга, инфекциями (вирусные гепатиты, ЭБВ, ЦМВ и пр.), токсическим (в том числе лекарственным) воздействием.

Гемолитические анемии в практике онколога могут быть связаны с токсическим действием применяемых препаратов, заболеваниями печени, гиперспленизмом, выработкой аутоиммунных антител у политрансфузионных пациентов.

В онкологической практике анемии в большинстве случаев полиэтиологичны, что может затруднять диагностику и выбирать оптимальную тактику лечения. В связи с особыми механизмами анемии у пациентов со злокачественными заболеваниями существует понятие «анемия при злокачественных заболеваниях», которая многими исследователями по механизмам развития относится к анемиям при хронических заболеваниях наряду с анемиями при аутоиммунных заболеваниях, а также анемиями при иммунодефицитных состояниях.

Анемия при опухолевых заболеваниях может развиваться вследствие длительных микрокровотечений, инфильтрации костного мозга опухолью и вытеснением нормального гемопоэза. Химиотерапия вследствие цитостатического эффекта на ткани в активном митотическом состоянии угнетает деление клеток-предшественников эритопоэза. Однако анемия может возникать и у пациентов, не имеющих явных клинических причин.

В последнее время получены новые данные о механизмах развития анемии при опухолевых заболеваниях. В результате опухоль-индуцированного увеличения секреции TNF, IL-1, IL-6, γlF нарушается обмен железа, угнетается дифференцировка клеток-предшественников эритропоэза. Цитокины могут уменьшать время жизни эритроцитов вдвое по сравнению со 120 днями в норме. Кроме того, сами опухолевые клетки вырабатывают медиаторы воспаления и свободные радикалы, обладающие способностью повреждать клетки эритроидного ряда.

Гепсидин - полипептид, синтезируемый в печени, является отрицательным регулятором эритропоэза. Он снижает транспорт железа через энтероциты, его всасывание, а также снижает мобилизацию железа из депо. В норме при активации эритропоэза в организме уровень гепсидина снижается. Доказано, что интерлейкин-6 увеличивает секрецию гепсидина, что может создавать относительный (недоступность железа в депо) или абсолютный (вследствие снижения всасывания) дефицит железа в организме.

Еще один важный механизм анемии при опухолевых заболеваниях - нарушение чувствительности предшественников эритропоэза к эритропоэтину (ЭП) или снижение его выработки в почках. Эритропоэтин является основным стимулятором роста и дифференцировки эритропоэза. Причины нарушения системы ЭП до конца не известны. Предполагается роль нефротоксического эффекта цитостатиков, что особо выражено у препаратов платины, а также синтез антагонистов ЭП - TNF и γlF.

Однако гипоксия вследствие анемии приводит не только к снижению качества жизни онкологических пациентов, но и ухудшает эффективность противоопухолевой терапии. Низкий уровень Hb на практике нередко служит поводом для удлинения интервалов между курсами и снижения доз цитостатиков, что приводит к снижению эффективности терапии, нередко не позволяя провести запланированное количество курсов полихимиотерапии. Гипоксия опухоли приводит к нестабильности генома опухоли, селекции резистентных опухолевых клонов, а также к увеличению продукции ряда факторов, стимулирующих неоангиогенез. Ряд исследований показали клиническую роль анемии при злокачественных заболеваниях. Анемия является независимым фактором неблагоприятного прогноза при ряде опухолей: рака легких, рака яичников, рака почки, колоректального рака.

Анемия увеличивает вероятность рецидива гемобластозов, раннего рецидива рака яичников, рецидива шейки матки, приводит к низкой эффективности химиотерапии при колоректальном раке.

Клиническая оценка анемии пациента, получающего лечение по поводу злокачественного новообразования, должна включать в себя поиск всех возможных причин этого синдрома для выработки адекватной тактики. Как пример можно привести анемию вследствие поражения костного мозга опухолью. В такой ситуации проведение противоопухолевой терапии и восстановление нормального объема гемопоэза будет единственной патогенетической терапией анемии. Откладывание цитостатической терапии и ожидание улучшения показателей гемограммы на фоне так называемой «противоанемической» терапии (когда назначаются все возможные антианемичекие препараты), как правило, приводит лишь к усугублению цитопении. Кроме того, должна оцениваться тяжесть анемии и возможность ее компенсации у конкретного пациента. Сопутствующие заболевания, например ИБС, существенно повышают риск тяжелых осложнений и при более высоком уровне Hb. Хочется подчеркнуть необходимость выполнения полноценной гемограммы с определением количественного состава всех ростков гемопоэза и определения параметров эритроидного ряда (MCV, МСН, МСНС и пр.).

Для оценки степени тяжести анемии используется несколько классификаций, не имеющих существенных различий (табл.1).

Коррекция анемии может проводиться путем искусственного восполнения циркулирующих эритроцитов или влиянием на патогенетические механизмы ее возникновения.

К преимуществам переливания донорской эритроцитарной массы можно отнести быструю коррекцию анемии, относительную дешевизну. Эта процедура является привычной для врача и имеет большие традиции в системе здравоохранения. Однако у этой процедуры есть ряд недостатков. Несмотря на тщательную проверку, сохраняется риск инфицирования пациентов. Увеличение затрат на обследование крови доноров, необходимость госпитализации для проведения гемотрансфузии, использование дополнительных приспособлений (например, антилейкоцитарных фильтров) делает эту процедуру не столь дешевой, а недостаток доноров - не всегда доступной. Переливание продуктов крови может приводить к угнетению выработки эндогенного ЭП и перегрузке организма железом, а также трансфузионным реакциям и осложнениям. Кроме того, коррекция анемии путем гемотрансфузии не имеет длительного эффекта и требует повторных процедур. Для некоторых пациентов переливание крови от донора является неприемлемым по религиозным соображениям.

Согласно рекомендациям Национального Института рака США (NCI) показаниями к проведению гемотрансфузии являются:

1. Гемоглобин <90-70 г/л у пациентов со стабильной гемодинамикой без острого коронарного синдрома.
2. Острая кровопотеря с признаками недостаточной оксигенации органов.
3. Гемоглобин <100-80 г/л у пациентов с симптомами гипоксии (тахикардия, тахипноэ, постуральная гипотензия).
4. Гемоглобин <100 г/л у пациентов с острым коронарным синдромом или острым инфарктом миокарда.

Проведение патогенетической терапии анемии позволяет обеспечить постепенный прирост Hb и снизить количество необходимых гемотрансфузий. Помимо препаратов для восполнения дефицита железа, витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, в последние годы в онкологической практике активно используются рекомбинантные ЭП. Их введение способствует активации эритропоэза, увеличивает длительность жизни зрелых эритроцитов. Применение ЭП лишено большинства недостатков, свойственных гемотрансфузии. Однако первый опыт применения ЭП в клинике выявил несколько проблем. Во-первых, было показано некоторое увеличения риска тромбозов, хотя не было выявлено увеличения частоты фатальных тромбоэмболий. Во-вторых, было опубликовано несколько исследований, показавших негативное влияние ЭП на общую выживаемость и выживаемость без прогрессии. Однако существует ряд других исследований, не продемонстрировавших подобного негативного влияния терапии ЭП. Анализ «негативных» исследований показал ряд методологических проблем в их проведении. В настоящее время проводится ряд исследований, целью которых является ответ на эти вопросы. Обсуждается целевой уровень Hb при терапии ЭП. Учитывая отсутствие окончательных результатов исследований о безопасности ЭП, ЕМЕА и FDA рекомендуют использовать ЭП в онкологии в минимальных дозах и только в период проведения химиотерапии. Основной целью терапии ЭП является снижение потребности в заместительных гемотрансфузиях. Однако Американское общество клинических онкологов (ASCO) в своих рекомендациях отмечает, что, несмотря на ограничения FDA, строгого подтверждения вреда ЭП у пациентов с потенциально излечимыми опухолями нет, и эти препараты могут быть назначены исходя из сопоставления возможной пользы и риска (тромбоза).

Целевой уровень Hb при терапии ЭП и показания для начала их применения несколько отличаются в различных клинических рекомендациях (табл. 2).

В настоящее время до получения окончательных результатов начатых исследований по безопасности терапии ЭП применение препаратов рекомбинантных ЭП при всесторонней оценке потенциального риска может быть рассмотрено в следующих ситуациях:

1.  Снижение частоты гемотрансфузий.
2. Терапия интенсивными платиносодержащими режимами химиотерапии.
3. Низкий уровень эндогенного ЭП в сочетании с хронической симптоматической анемией, сопровождающей злокачественное новообразование.
4. Предупреждение индуцированной лечением (химиотерапией) анемии у больных, для которых проявления анемии могут иметь серьезное значение (например, острая коронарная недостаточность).
5. Подготовка забора крови для предполагаемой аутогемотрансфузии.
6. Коррекция анемии у больных, отвергающих гемотрансфузии по каким-либо соображениям.

Сегодня в арсенале практикующего врача имеется несколько рекомбинантных ЭП. Препараты этой группы давно стали рутинными в ряду с другими противоанемическими средствами в онкологии, нефрологии, общей терапии. Мировой объем продаж только эритропоэтина-альфа составляет примерно 7 млрд дол. США, в том числе в Европе - 600 млн. Большая доступность препаратов ЭП в мире обусловлена появлением на рынке аналогичных оригинальным ЭП аналогов. В связи с этим возникает вопрос об эффективности и качестве копий оригинальных ЭП, так как все данные по эффективности ЭП получены для оригинальных молекул. Биоаналог (биосимиляр) — это аналог биофармацевтического лекарственного средства с близкой, но неидентичной исходной молекулой. Биофармацевтические препараты производятся методом биосинтеза с использованием живых клеток. Ввиду невозможности точного воспроизводства биоаналоги не могут быть полной копией оригинального препарата в отличие от неорганических химических молекул «дженериков». Биоаналоги имеют трехмерную сложную пространственную высокомолекулярную белковую формулу, что затрудняет производство биоаналогов, полностью идентичных оригиналу. Однако технология их производства предусматривает многоуровневую систему исследований, которые подтверждают их безопасность и эффективность. Первый в мировой фармацевтической практике биоаналог зарегистрирован в 2006 г. компанией Sandoz. Сейчас в распоряжении онкологов и гематологов появился биоаналог эритропоэтина-альфа Бинокрит, получивший положительную оценку Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). При регистрации Бинокрита проводился полный цикл доклинических и клинических испытаний. Доказана его аналогичность оригинальному препарату Ергех/Егуро компании Johnson&Johnson, что позволяет экстраполировать на Бинокрит данные об эффективности и безопасности эритропоэтина-альфа, полученные в ранее проведенных исследованиях.

В заключение хочется процитировать давно известный медицинский афоризм: «Лечить надо не болезнь, а больного». К сожалению, в своей повседневной работе врачи иногда обращают больше внимания на достижение противоопухолевого эффекта проводимой терапии, на показатели выживаемости или достижение ответа. Однако для пациента время проведения противоопухолевого лечения - это время его жизни, где каждый день бесценен. И проведение противоопухолевой терапии с максимальным комфортом для пациента, а значит, с минимальным количеством побочных эффектов поможет сделать это время немного лучше.